Αφηρημένο

Ιστορικό

Είτε ένας συνδυασμός της χημειοθεραπείας και της erlotinib είναι ευεργετική για προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) παραμένει αμφιλεγόμενη. Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να συνοψίσει το παρόν διαθέσιμα στοιχεία και να συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χημειοθεραπείας συν erlotinib έναντι χημειοθεραπείας μόνο για τη θεραπεία προχωρημένο ΜΜΚΠ.

Μέθοδοι

EMBASE, PubMed, και η Cochrane Κεντρικό Μητρώο ελεγχόμενες μελέτες έχουν ψάξει για σχετικές μελέτες. πρωτόκολλο μας είχε καταχωρηθεί το PROSPERO (CRD42014015015).

συμπεριλήφθηκαν

Αποτελέσματα

Εννέα τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές με συνολικά 3599 ασθενείς. Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο, χημειοθεραπεία συν erlotinib ήταν ανώτερη σε PFS (HR = 0,76 [95% CI 0,62, 0,92], P = 0,006), και δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε στο OS (HR = 0,94 [95% CI 0,86, 1,03 ], P = 0,16). Παρένθετα erlotinib συν χημειοθεραπεία κατέδειξε βελτιώσεις στην PFS (HR = 0,67 [95% CI 0,50, 0,91], P = 0,009) και OS (HR = 0,82 [95% CI 0,69, 0,98], P = 0,03). Συνεχής erlotinib συν χημειοθεραπεία απέτυχε να αποδείξει βελτιώσεις στην PFS (HR = 0,91 [95% CI 0,80, 1,04], P = 0,16) και OS (HR = 0,98 [95% CI 0,89, 1,09], P = 0,75). Η ένωση της χημειοθεραπείας συν erlotinib με βελτίωση στο PFS ήταν σημαντική σε ποτέ το κάπνισμα ασθενείς (HR = 0,46 [95% CI 0,37, 0,56], P & lt? 0,00001), αλλά όχι στο κάπνισμα ασθενείς (HR = 0,70 [95% CI 0,49, 1,00] , Ρ = 0,05). Μεταξύ των ασθενών με EGFR όγκους μεταλλαγμένου, χημειοθεραπεία συν ερλοτινίμπη κατέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην PFS (HR = 0,31 [95% CI 0,17, 0,58], P = 0.0002) και OS (HR = 0,52 [95% CI 0,30, 0,88], P = 0,01 ). Μεταξύ των ασθενών με EGFR όγκους άγριου τύπου, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε σε σχέση με το PFS (HR = 0,87 [95% CI 0,70, 1,08], P = 0,21) και OS (HR = 0,78 [95% CI 0,59, 1,01] , P = 0,06).

Συμπέρασμα

Συνδυασμός χημειοθεραπείας και erlotinib είναι μια βιώσιμη θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με NSCLC, ιδιαίτερα για τους ασθενείς που δεν είχαν καπνίσει ποτέ και σε ασθενείς με EGFR μετάλλαξη-θετική νόσο. Επιπλέον, παρένθετα διοίκηση είναι μια αποτελεσματική συνδυαστική στρατηγική

Παράθεση:. Xu JL, Jin Β, Ren ZH, Lou YQ, Zhou ZR, Yang QZ, et al. (2015) Χημειοθεραπεία συν Η erlotinib έναντι χημειοθεραπείας μόνο για την αντιμετώπιση προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (7): e0131278. doi: 10.1371 /journal.pone.0131278

Επιμέλεια: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 14 Γενάρη του 2015? Δεκτές: 1 του Ιούνη του 2015? Δημοσιεύθηκε: 6 Ιουλίου, 2015

Copyright: © 2015 Xu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή υποστηρίχθηκε από Κύρια έργα του Τμήματος Βιοϊατρικής, Επιστήμης και Τεχνολογίας της Επιτροπής του Δήμου Σαγκάης (Έργο No11411951200). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πιο κοινή αιτία θανάτων από καρκίνο σχετίζονται παγκοσμίως [1], και περίπου 85 έως 90% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα είναι μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Πάνω από το 70% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο, πράγμα που σημαίνει ότι η χειρουργική επέμβαση δεν αποτελεί επιλογή για τους περισσότερους από αυτούς τους ασθενείς [1, 2]. Επιπλέον, η χημειοθεραπεία μόνη της αδυνατεί να παρέχουν στους ασθενείς με σημαντικές επιπτώσεις στη συνολική επιβίωση [3, 4]. Η αντοχή στα φάρμακα είναι ένας από τους βασικούς λόγους για τους οποίους οι ασθενείς αδυνατούν να ωφεληθούν από τη χημειοθεραπεία ως όγκοι οι περισσότεροι ασθενείς ‘γρήγορα αναπτύσσουν επίκτητη ανθεκτικότητα σε χημειοθεραπευτικά φάρμακα [5, 6].

erlotinib είναι ένας υποδοχέας παράγοντα αναστολέα τυροσινικής κινάσης του επιδερμικού αυξητικού του στόματος (EGFR-ΤΚΙ), και έχει θεωρηθεί ως το πρότυπο θεραπείας για τους ασθενείς με όγκους μεταλλαγμένου EGFR. Απεδείχθη ότι EGFR-TKIs θα μπορούσε να παρατείνει τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με EGFR μη επιλεγμένο με NSCLC [7]. Κατά την τελευταία δεκαετία, διάφορες μελέτες αξιολογούνται EGFR-TKIs σε συνδυασμό με την κλασική χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC [8-17]. Συνεχής erlotinib σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση απέτυχαν να επιδείξουν πλεονέκτημα επιβίωσης πάνω από καρβοπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση και μόνο σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο προχωρημένο NSCLC [16]. Η μελέτη GFPC 10.02 έδειξε επίσης ότι παρένθετα erlotinib σε συνδυασμό με docetaxel δεν ήταν περισσότερο αποτελεσματική από ό, τι η docetaxel μόνη της ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για προχωρημένο NSCLC με άγριου τύπου ή άγνωστης κατάστασης EGFR [10]. Ορισμένοι ειδικοί πιστεύουν ότι EGFR-TKIs προκαλέσει G1 διακοπή του κυτταρικού κύκλου, οι οποίες μπορούν να αναστείλουν τις κυτταρικές κύκλου εξαρτώμενο από κυτταροτοξικά αποτελέσματα της χημειοθεραπείας [18]. Ωστόσο, μια πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ έδειξε την ανώτερη αποτελεσματικότητα του συνδυασμού πεμετρεξίδη και erlotinib πάνω από την πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία [13]. FASTACT-2 [11], μια μελέτη φάσης ΙΙΙ, έδειξαν επίσης σημαντική βελτίωση στην αποτελεσματικότητα με παρένθετα χημειοθεραπευτικού σχήματος και μιας EGFR-ΤΚΙ για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Αν ο συνδυασμός της χημειοθεραπείας και της erlotinib είναι ευεργετική για προχωρημένο NSCLC παραμένει αμφιλεγόμενη. Είναι επίσης ασαφές ποια πληθυσμού των ασθενών μπορεί να κερδίσει το μεγαλύτερο όφελος από αυτήν την συνδυαστική προσέγγιση. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της erlotinib σε συνδυασμό με την κλασική χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας μόνο για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο NSCLC και να διερευνήσει κατά πόσον τα αποτελέσματα ποικίλλουν από διαφορετικές υποομάδες ασθενών.

Υλικά και μέθοδοι

Οι μέθοδοι βασίζονται σε περιγράφηκε προηγουμένως πρωτόκολλο μας [19]. Πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση με την καθοδήγηση των στοιχείων Preferred Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) Δήλωση [20].

στρατηγική αναζήτησης

Δύο συγγραφείς (Ren ZH, Xu JL) ανεξάρτητα διεξαχθεί μια ολοκληρωμένη συστηματική αναζήτηση για δημοσιευμένα άρθρα από την έναρξη έως 22η Οκτωβρίου, 2014 χρησιμοποιώντας τις βάσεις δεδομένων PubMed, EMBASE και Cochrane. Επιπλέον, ψάξαμε την ιστοσελίδα ClinicalTrials.gov για πληροφορίες σχετικά καταχωρηθεί τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές (RCTs). Η αναζήτηση περιορίστηκε σε άρθρα που δημοσιεύονται στα αγγλικά. Εμείς επιλυθούν τυχόν διαφωνίες μέσω της συζήτησης με ένα τρίτο πρόσωπο (Han BH). Τα παρακάτω στοιχεία αναζήτησης χρησιμοποιήθηκαν: ( «τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες ως θέμα» [Mesh] Ή Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή [Τύπος Δημοσίευση]) ή τυχαία *) ΚΑΙ ( «πνεύμονα Νεοπλάσματα» [Mesh] Ή NSCLC Ή μη-μικροκυτταρικού καρκίνου Ή νεοπλάσματα του πνεύμονα * Ή όγκου πνεύμονα * Ή καρκίνωμα του πνεύμονα * Ή καρκίνο του πνεύμονα *) κΑΙ ( «Tarceva» Ή erlotinib [Τίτλος /Περίληψη] Ή «erlotinib» [Συμπληρωματική Concept]). Οι αναφορές από τους περιλαμβάνονται μελέτες και τις προηγούμενες μετα-αναλύσεις ήταν επίσης το χέρι εξέτασε

τα κριτήρια επιλεξιμότητας

η συμπερίληψη κριτήρια ήταν τα εξής: 1. τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές? 2. Μελέτες που συγκρίνουν erlotinib συν τυπική χημειοθεραπεία με τυπική χημειοθεραπεία μόνο? 3. τουλάχιστον ένα από τα. . δύο τελικά σημεία (PFS, OS) αναφέρθηκε Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν ως εξής: 1. μελέτες Ενιαία βραχίονα? 2. μελέτες παρατήρησης κοόρτης? 3. η erlotinib χορηγήθηκε μετά από χημειοθεραπεία ολοκληρώθηκε ή χημειοθεραπεία δόθηκε μετά erlotinib διεκόπη 4. Συντήρηση. μελέτες θεραπείας. Όταν εντοπίστηκαν διπλές εκδόσεις, συμπεριλήφθηκαν οι πιο πλήρεις εκθέσεις.

ποιότητα

αξιολόγηση

Δύο συγγραφείς (Zhou ZR, Xu JL) ανεξάρτητα αξιολόγησε την ποιότητα των δοκιμών με βάση τα κριτήρια που περιγράφονται στο Εγχειρίδιο Cochrane για συστηματικές ανασκοπήσεις των Παρεμβάσεων, η οποία εκτιμάται σειρά γενιά, απόκρυψη της κατανομής, προκατάληψη απόδοση, προκατάληψη ανίχνευσης, προκατάληψη τριβή, μεροληπτική αναφορά, και άλλες προκαταλήψεις. Οι διαφωνίες μεταξύ αναθεωρητές επιλύθηκαν από τη συζήτηση με ένα τρίτο πρόσωπο (Jin Β).

Δεδομένα συλλογή

Δύο συγγραφείς (Yang QZ, Xu JL) ανεξάρτητα εξαγόμενα δεδομένα σχετικά με τον πρώτο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης , η σύγκριση της θεραπείας, χορήγηση φαρμάκων, τα σχήματα κάθε βραχίονα, ο αριθμός των ασθενών που εντάχθηκαν, η ηλικία, οι αναλογίες κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS), διάμεση PFS και διάμεση OS, και οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ). Αν HRs δεν ήταν άμεσα αναφερθεί, ήρθαμε σε επαφή με τους συντάκτες των κύριων μελετών για πρόσθετα δεδομένα. Αν ήμασταν σε θέση να επικοινωνήσει με τους συγγραφείς, εξάγαμε τα δεδομένα από τις καμπύλες επιβίωσης [21].

Η στατιστική ανάλυση και δημοσίευση προκατάληψη

Δύο συγγραφείς (Lou YQ, Xu JL) πραγματοποίησε τις στατιστικές αναλύσεις. Ένα σταθερό αποτελέσματος μετα-ανάλυση χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων HR για PFS και OS, ή για ανεπιθύμητες ενέργειες, μαζί με το 95% ΠΙ. Εκτιμήσαμε την παρουσία της στατιστικής ετερογένειας μεταξύ των μελετών, χρησιμοποιώντας το στατιστικό Q, και το μέγεθος της ετερογένειας αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το

2

στατιστική. Αν ανιχνεύθηκε στατιστική ετερογένεια, στην οποία P & lt?

I

2

ήταν περισσότερο από 50%, χρησιμοποιήθηκε 0.10 ή ένα τυχαίο αποτελέσματος μετα-ανάλυση. Ήταν διερευνηθεί με ανάλυση υποομάδας ως εξής: το κάπνισμα ή όχι, την εθνικότητα, παρένθετα θεραπεία (που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με παρένθετα ερλοτινίμπη) ή συνεχούς θεραπείας (που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με συνεχή erlotinib), EGFR-μεταλλαγμένο ή EGFR άγριου τύπου. Τα αποτελέσματα μετα-ανάλυση ήταν εμφανίζεται ως δασικών εκτάσεων. Όλοι οι υπολογισμοί έγιναν με τη χρήση του Διαχειριστή αναθεώρηση 5.3. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε από την κατασκευή των οικοπέδων χοάνη.

Αποτελέσματα

Επιλέξιμες μελέτες

Ένα σύνολο από 1597 άρθρα εντοπίστηκαν από την αρχική στρατηγική αναζήτησης. Μετά τον αποκλεισμό άσχετο μελέτες, άρθρα ανασκόπησης, τυχαιοποιημένες μελέτες χωρίς επαρκή στοιχεία, μετα-αναλύσεις, μελέτες παρατήρησης, μόνο δοκιμές βραχίονα και αναφορές περιστατικών, εννέα μελέτες είχαν τελικά συμπεριληφθεί γι ‘αυτό το μετα-ανάλυση (S1 αρχείου εμφανίζει μια λίστα με πλήρες κείμενο εξαιρούνται άρθρα) . Τα βήματα επιλογής συνοψίζονται στο διάγραμμα ροής που φαίνεται στο Σχ 1. Αυτές οι δοκιμές συμμετείχαν συνολικά 3.599 ασθενείς. Μεταξύ αυτών [8-16], τέσσερις δοκιμές ήταν διπλά τυφλή δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο [11, 14-16]. Πέντε δοκιμές που χρησιμοποιούνται παρένθετα erlotinib συν χημειοθεραπεία ως μέθοδο χορήγησης φαρμάκων, ενώ άλλες τέσσερις δοκιμές χρησιμοποιείται η συνεχής erlotinib συν χημειοθεραπεία. Τρεις μελέτες που εγγράφονται ένα πληθυσμό Ασίας-κυρίαρχο [11, 13, 14] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525730411002105 – bib22, ενώ άλλες έξι δοκιμές ενέταξαν μια Καυκάσιος-κυρίαρχο πληθυσμού [8-10, 12, 15, 16]. Μια μελέτη ασθενών μόνο εγγεγραμμένοι που δεν κάπνισαν ποτέ [13]. Πέντε μελέτες συνέκριναν γεμσιταβίνη χημειοθεραπεία με βάση την συν erlotinib έναντι μόνη γεμσιταβίνη χημειοθεραπεία με βάση [8, 11, 12, 14, 15], δύο μελέτες συνέκριναν την πεμετρεξίδη και erlotinib είτε με πεμετρεξίδη ή ερλοτινίμπη και μόνο [9, 13], μία δοκιμή σε σύγκριση erlotinib συν docetaxel έναντι erlotinib ή docetaxel μόνη της [10], και ένα αξιολογούνται erlotinib συν πακλιταξέλη χημειοθεραπεία βασισμένη σε σχέση με την πακλιταξέλη μόνη της χημειοθεραπείας με βάση [16]. Μία δοκιμή δεν έδειξαν HR για PFS ή OS [22], αλλά αργότερα έδειξε σε ένα άλλο άρθρο [12]. Σε τρεις μελέτες, η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR επιβεβαιώθηκε σε 601 ασθενείς [11, 13, 16]. Μία από αυτές τις τρεις μελέτες ανέφεραν στοιχεία για την ανάλυση της υποομάδας σύμφωνα με την κατάσταση μετάλλαξης [11], το ένα τους αναφέρθηκαν σε ένα άλλο άρθρο [23], και το ένα δεν παρέχουν αρκετά στοιχεία [13]. Τα χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Η

Συντομογραφίες: E: erlotinib, Carb: καρβοπλατίνη, CISP: σισπλατίνη, Pac: πακλιταξέλη, Gem: γεμσιταβίνη, Pem: πεμετρεξίδη, NA: Μη διαθέσιμο

η

Κίνδυνος προκατάληψη και μεροληψία δημοσίευσης

αξιολόγηση

Παρά το γεγονός ότι και οι εννέα είναι επιλέξιμες μελέτες ανέφεραν ότι οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε διαφορετικά σκέλη θεραπείας, τρεις από αυτούς δεν παρείχε λεπτομέρειες σχετικά με την παραγωγή με τυχαία σειρά [ ,,,0],12, 15, 16]. Μόνο μία μελέτη έδειξε απόκρυψη διαδικασίες [11]. Πέντε δοκιμές ήταν ανοικτή, δεν καλύψουν ούτε οι συμμετέχοντες ή το προσωπικό [8-10, 12, 13]. Πέντε μελέτες είχαν ανεξάρτητες πρόσωπα που διενήργησαν την αξιολόγηση αποτελέσματος [10, 11, 14-16], και μία δίκη δεν δείχνουν λεπτομέρειες σχετικά με την τύφλωση της αξιολόγησης αποτελέσματος [12]. Έξι επιλέξιμες δοκιμές που διεξήχθησαν ανάλυση αποτελεσματικότητας σε μια βάση την πρόθεση για θεραπεία [8, 11, 13-16]? μια δίκη έχασε δύο περιπτώσεις και στα δύο σκέλη [10]? και μία δίκη έχασε τρεις ασθενείς που ήταν ακόμα στη θεραπεία [9]. Πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματα ήταν μάλλον απίθανο να έχουν επηρεαστεί σε αυτές τις περιπτώσεις. Έξι μελέτες δεν αναφέρουν επιλεκτικά στοιχεία [8-13], ενώ τα πρωτόκολλα των τριών δοκιμών δεν ήταν διαθέσιμα [14-16]. Ως εκ τούτου, δεν θα μπορούσαμε να κρίνουμε κατά πόσον αυτές οι τρεις μελέτες ανέφεραν επιλεκτικά τα δεδομένα. Καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε για οποιαδήποτε από τις μετρημένες εκβάσεις από οικόπεδα χοάνη.

Η εξέλιξη επιβίωση χωρίς

Αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε μεγαλύτερη PFS σε ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό της erlotinib και χημειοθεραπεία (HR = 0.76 [95% CI 0.62, 0.92], Ρ = 0,006) (Σχήμα 2). Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών ήταν σημαντική [χ2 = 14,28, df = 4 (P = 0,006)?

I

2

= 72%] (Σχήμα 2). Η συγκεντρωτική HR μετα-ανάλυση για παρένθετα erlotinib συν χημειοθεραπεία παρουσίασαν βελτίωση στο PFS (HR = 0,67 [95% CI 0,50, 0,91], P = 0,009) (Σχήμα 3). Εν τω μεταξύ, η συνεχής erlotinib συν χημειοθεραπεία δεν έδειξε κάποια βελτίωση στο PFS (HR = 0,91 [95% CI 0,80, 1,04], P = 0,16) (Σχήμα 3). ανάλυση υποομάδας κατέδειξε βελτιώσεις στη PFS σε ποτέ το κάπνισμα ασθενείς (HR = 0,46 [95% CI 0,37, 0,56], P & lt? 0,00001) και σε ασθενείς με όγκους μεταλλαγμένου EGFR (HR = 0,31 [95% CI 0,17, 0,58], P = 0.0002) (Σχήμα 3). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά φάνηκε σε PFS μεταξύ της χημειοθεραπείας συν erlotinib ομάδας και της ομάδας χημειοθεραπεία σε ασθενείς με όγκους EGFR φυσικού τύπου (HR = 0,87 [95% CI 0.70, 1.08], P = 0,21) (Σχήμα 3). Επιπλέον, οι καπνιστές (τρέχουσα ή προηγούμενες) δεν αποκτήσει ένα στατιστικά σημαντικό όφελος από την erlotinib συν χημειοθεραπεία (HR = 0,70 [95% CI 0,49, 1,00], P = 0,05) (Σχήμα 3).

Η

Η συνολική επιβίωση

HR για ήταν διαθέσιμα από τις 8 μελέτες [8, 9, 11-16] δεδομένων OS. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση φαίνεται στο OS (HR = 0,94 [95% CI 0,86, 1,03], P = 0,16) (Σχήμα 4), και δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια [χ2 = 10,36, df = 7 (P = 0,17)?

I

2

= 32%]. Παρένθετα erlotinib συν χημειοθεραπεία έδειξε μια μικρή αλλά στατιστικά σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα (HR = 0,82 [95% CI 0,69, 0,98], P = 0,03) (Σχήμα 5). Συνεχής erlotinib συν χημειοθεραπεία δεν έδειξε κάποια βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα (HR = 0,98 [95% CI 0,89, 1,09], P = 0,75) (Σχήμα 5). Η ανάλυση των υποομάδων ανάλογα με την κατάσταση καπνίσματος έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα σε ποτέ το κάπνισμα ασθενείς (HR = 0,64 [95% CI 0,46, 0,89], P = 0,009) (Εικόνα 5). Επιπλέον, μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS παρατηρήθηκε σε ασθενείς με όγκους μεταλλαγμένου EGFR (HR = 0.52 [95% CI 0.30, 0.88], Ρ = 0,01) (Σχήμα 5). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο OS παρατηρήθηκε σε ασθενείς με όγκους EGFR άγριου τύπου (HR = 0,78 [95% CI 0,59, 1,01], P = 0,06) (Σχήμα 5).

Η

Δυσμενείς εκδηλώσεις &

Τα στοιχεία για το βαθμό 3 ή 4 ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διαθέσιμα σε πέντε μελέτες [9-11, 15, 16]. Υπήρχαν περισσότερα περιστατικά βαθμού 3 ή 4 αναιμία (OR = 1,48 [95% CI 1,12, 1,97], P = 0,006), εξάνθημα (OR = 12,34 [95% CI 5,65, 26,95], η P & lt? 0,00001), και διάρροια ( OR = 4,25 [95% CI 2,16, 8,38], P & lt? 0,0001) για τη θεραπεία συνδυασμού erlotinib και χημειοθεραπεία. Ωστόσο, δεν υπήρξε καμία διαφορά στην συχνότητα εμφάνισης βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία (OR = 1,02 [95% CI 0,83, 1,24]], P = 0,86), λευκοπενία (OR = 1,31 [95% CI 0,80, 2,14], P = 0,29 ), ή θρομβοκυτταροπενία (OR = 1,26 [95% CI 0,91, 1,74], P = 0,17). Τα οικόπεδα Δάσος φαίνεται στο S1 Εικ. Τα πλήρη αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα S1.

Συζήτηση

Κατά τα τελευταία 20 χρόνια, η χημειοθεραπεία ήταν η τυπική θεραπεία για NSCLC. Ωστόσο, το όφελος επιβίωσης της χημειοθεραπείας δεν είναι σημαντική. Πολλές μελέτες έχουν προσπαθήσει να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας με την προσθήκη είτε ένα άλλο χημειοθεραπευτικό παράγοντα ή έναν παράγοντα στόχο στη θεραπευτική αγωγή. Αυτή η μετα-ανάλυση των διαθέσιμων δεδομένων έδειξε ότι ο συνδυασμός της χημειοθεραπείας και της erlotinib έδειξε βελτίωση στο PFS για προχωρημένο NSCLC. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ότι ο συνδυασμός χημειοθεραπείας και erlotinib βελτιωμένη OS σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο. Αυτό είναι σύμφωνο με προηγούμενες δύο συστηματικές ανασκοπήσεις, η οποία κατέδειξε επίσης ότι η προσθήκη του EGFR TKIs στη χημειοθεραπεία παρουσίασαν βελτίωση στην PFS, αλλά όχι στο OS [24, 25]. Ωστόσο, δεν αναλύουν την αποτελεσματικότητα των διαφόρων προγραμμάτων της erlotinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Στην ανάλυση υποομάδων, παρένθετα erlotinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία κατέδειξε βελτιώσεις τόσο PFS και OS σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο. Προηγουμένως, μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ σύγκριση παρένθετα erlotinib συν χημειοθεραπεία με την erlotinib μόνη παρουσίασαν επίσης σημαντική βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα [26]. Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη, παρένθετα erlotinib συν πεμετρεξίδη έδειξε 1,6 φορές μεγαλύτερο PFS σε σύγκριση με την πεμετρεξίδη ως μονοθεραπεία [17]. Αυτό παρεμβαλλόμενες θεραπεία αποφευχθεί το G1 σύλληψης από erlotinib, βελτιστοποιώντας έτσι τη δραστικότητα της χημειοθεραπείας φάσης εξαρτώμενη κυτταρικού κύκλου. Με άλλα λόγια, αυτά τα δεδομένα αποδεικνύουν ότι παρεμβαλλόμενες θεραπεία είναι η πιο αποτελεσματική συνδυαστική στρατηγική. Αυτή η συνδυαστική στρατηγική μπορεί να ωφελήσει τους ασθενείς που έχουν μικρό όφελος από τη μονοθεραπεία με EGFR-TKIs [27]. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, η συνεχής erlotinib συν χημειοθεραπεία έναντι χημειοθεραπείας μόνο απέτυχε να δείξει βελτιώσεις στην PFS και OS. Μια προηγούμενη συστηματική ανασκόπηση έδειξε ότι η προσθήκη του EGFR TKIs με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής δεν βελτίωσε σημαντικά τη συνολική επιβίωση ή time-to-εξέλιξη της νόσου [28]. Οι δοκιμές που περιλαμβάνονται στο εν λόγω συστηματική ανασκόπηση όλων των χρησιμοποιηθεί συνεχής στρατηγική θεραπείας, η οποία θα μπορούσε να εξηγήσει εν μέρει την έλλειψη οφέλους. Αυτό είναι επίσης συνεπές με τη θεωρία ότι EGFR-TKIs αιτία G1 διακοπή του κυτταρικού κύκλου, η οποία αναστέλλει τις κυτταρικού κύκλου που εξαρτάται από κυτταροτοξικά αποτελέσματα της χημειοθεραπείας. Σε αυτή τη μελέτη, οι μελέτες που περιλαμβάνονται στην συνεχή θεραπεία υποομάδα όλα τα κυρίαρχα εγγεγραμμένοι Καυκάσιους ασθενείς, που θα μπορούσε να είναι ένας άλλος λόγος για την αποτυχία να δείξει την αποτελεσματικότητα επειδή οι προηγούμενες μελέτες είχαν δείξει ότι οι ασιατικής καταγωγής ήταν ένα σημαντικό ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την επιβίωση σε EGFR-TKIs θεραπεία [7 ]. Σύγκριση με τις ασιατικές ασθενείς, Καυκάσιοι ασθενείς έδειξαν μικρότερη αποτελεσματικότητα από του στόματος EGFR-TKIs [29]. Ομοίως, αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι η μετάλλαξη του EGFR ήταν ένα σημαντικό προγνωστικό βιοδείκτη για αυτή την θεραπευτική στρατηγική. Μεταξύ των ασθενών με EGFR όγκους μεταλλαγμένου, χημειοθεραπεία συν ερλοτινίμπη κατέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στην PFS (HR = 0,31 [95% CI 0,17, 0,58]) και OS (HR = 0,52 [95% CI 0,30, 0,88]). Τα στοιχεία αυτά επιβεβαιώνουν τα αποτελέσματα της προηγούμενης φάσης ΙΙ ενός βραχίονα κλινική δοκιμή που έδειξε ότι ένα διακοπτόμενο χρονοδιάγραμμα της erlotinib και γεμσιταβίνη χημειοθεραπεία με βάση την βελτιωμένη επιβίωση για ασθενείς με γονιδίου EGFR ενεργοποίηση μεταλλάξεων [30]. Επί του παρόντος, πολλές EGFR-TKIs όπως erlotinib και gefitinib έχουν προταθεί ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο EGFR με θετικό στη μετάλλαξη NSCLC [31]. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην PFS βρέθηκε μεταξύ της χημειοθεραπείας συν erlotinib ομάδα και η ομάδα της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με EGFR όγκους άγριου τύπου. Ομοίως, μια προηγούμενη μελέτη μονού σκέλους δεν κατάφερε να αποδείξει ένα add-on επίδραση της διαλείπουσας erlotinib με την πεμετρεξίδη ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για ασθενείς με μη-πλακώδες NSCLC χωρίς μεταλλάξεις του EGFR [32]. Η ένωση της χημειοθεραπείας συν erlotinib με βελτίωση στο PFS ήταν σημαντική σε μη-καπνιστές, αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε καπνιστές. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η ιστορία του να μην καπνίζουν ήταν επίσης ένα σημαντικό ανεξάρτητο προγνωστικό για την επιβίωση στη θεραπεία EGFR-TKIs [7].

Η μετα-ανάλυση έδειξε ένα μεγαλύτερο PFS σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν erlotinib συν χημειοθεραπεία, που δείχνει ένα υψηλό επίπεδο ετερογένειας [χ

2

= 42.23, df = 8 (P = 0,006)?

I

2

= 81%] (Σχήμα 2). Να διερευνήσει περαιτέρω αυτήν την ετερογένεια, πραγματοποιήσαμε ανάλυση υποομάδας σύμφωνα με την εθνικότητα. Για PFS στην ασιατική κυρίαρχη πληθυσμούς, HR = 0,55 [95% CI 0,47, 0,64] και η ετερογένεια εξαφανίστηκε [χ

2

= 0.83, df = 3 (P = 0,66)?

I

2

= 0%] (Σχήμα 3). Για PFS σε Καυκάσιος-κυρίαρχο του πληθυσμού, HR = 0,93 [95% CI 0,84, 1,03] και η ετερογένεια μειώθηκε [χ

2

= 6, df = 5 (P = 0,31)?

I

2

= 17%] (Σχήμα 3). Ως εκ τούτου, η εθνότητα θα μπορούσε να είναι ο κύριος λόγος για την υψηλή ετερογένεια. Στην ανάλυση υποομάδων των ενδιάμεσων συνδυασμό χημειοθεραπείας και erlotinib σε σχέση με τη χημειοθεραπεία μόνο, υπήρχε επίσης ένα υψηλό επίπεδο ετερογένειας [χ

2

= 14,28, df = 4 (P = 0,006)?

I

2

= 72%]. Όταν αποκλείσαμε δύο μελέτες, που συμμετείχαν κατά κύριο λόγο πληθυσμούς του Καυκάσου, η ετερογένεια εξαφανίστηκε [χ

2

= 0.83, df = 2 (P = 0,66)?

I

2

= 0%]. Ως εκ τούτου, πιστεύουμε ότι η εθνικότητα είναι επίσης η προέλευση αυτής της ετερογένειας.

Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση έχει κάποιους περιορισμούς. Πρώτον, τα δεδομένα δεν θα μπορούσαν να ληφθούν από τα δύο περιλαμβάνονται μελέτες, παρά την επαφή μας με τους κύριους ερευνητές [17, 33]. Δεύτερον, κάποιες δοκιμές όπως ΑΦΙΕΡΩΜΑ [16] εντάχθηκαν 934 Καυκάσιους ασθενείς και 154 άλλοι, ενώ FASTACT [14] εντάχθηκαν 145 Ασιάτες ασθενείς και 6 Καυκάσιων ασθενών. Λόγω των περιορισμένων δεδομένων, ήμασταν σε θέση να εκτελέσει μια συγκεντρωτική ανάλυση σύμφωνα με την εθνικότητα. Να διερευνήσει ένα υψηλό επίπεδο ετερογένειας στο σύνολο PFS, πραγματοποιήσαμε ανάλυση υποομάδας σύμφωνα με την κυρίαρχη εθνότητα. Τι είναι περισσότερο, με δεδομένη την πιθανή προκατάληψη, λόγω της επικάλυψης της μη καπνιστές και οι μεταλλάξεις του EGFR, τα στοιχεία για μη καπνιστές είναι πιθανόν να επηρεάστηκαν από το υψηλότερο ποσοστό των μεταλλάξεων του EGFR, δεδομένου ότι μόνο 601 ασθενείς είχαν κατάσταση EGFR αξιολογούνται. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι ο συνδυασμός της χημειοθεραπείας και της erlotinib είναι μια βιώσιμη θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR. Ωστόσο, για ασθενείς με EGFR με θετικό στη μετάλλαξη NSCLC, το ισχύον πρότυπο περίθαλψης είναι ΤΚΙ EGFR και μόνο. OPTIMAL μελέτη έδειξε ότι σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία, ερλοτινίμπη αποδειχθεί ένα σημαντικό όφελος σε ασθενείς με προχωρημένη EGFR με θετικό στη μετάλλαξη NSCLC, και η διάμεση PFS ήταν 13,1 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν ερλοτινίμπη έναντι 4,6 μήνες για τους ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία [31]. Σε FASTACT-2, οι ασθενείς με μετάλλαξη του EGFR που προέρχεται όφελος από τη θεραπεία συνδυασμού, και η διάμεση PFS ήταν 16,8 μήνες [11]. Εμείς δεν εξέτασε αν μια θεραπεία συνδυασμού ήταν καλύτερη από ό, τι erlotinib και μόνο για ασθενείς με EGFR με θετικό στη μετάλλαξη NSCLC. Μια μελέτη head-to-head είναι απαραίτητη για να απαντήσει σε αυτήν την ερώτηση. Σε αυτή την συστηματική ανασκόπηση, αναλύσαμε την αποτελεσματικότητα των διαφόρων προγραμμάτων της erlotinib σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, και οδήγησε στο συμπέρασμα ότι η παρένθετα χρονοδιάγραμμα έδειξε μια βελτίωση στην PFS και OS, ενώ το συνεχές πρόγραμμα δεν το έκανε.

Συμπερασματικά, ο συνδυασμός της χημειοθεραπείας και της erlotinib είναι μια βιώσιμη θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με NSCLC, και παρεμβαλλόμενες διοίκηση είναι μια αποτελεσματική συνδυαστική στρατηγική. Αυτή η στρατηγική της θεραπείας θα μπορούσε να ωφελήσει τους ασθενείς που δεν είχαν καπνίσει ποτέ και σε ασθενείς με EGFR μετάλλαξη-θετική νόσο. Καθώς αυτή η στρατηγική θεραπείας ήταν πιο τοξικό, δικαιολογεί περαιτέρω έρευνα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 PRISMA Checklist. PRISMA Λίστα ελέγχου για αυτήν την αναθεώρηση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0131278.s001

(DOC)

S1 Εικ. Δάσος Οικόπεδο μετα-ανάλυση για Βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες

doi:. 10.1371 /journal.pone.0131278.s002

(ΔΕΘ)

S1 πίνακα. Σύγκριση του βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ erlotinib συν χημειοθεραπεία και η χημειοθεραπεία μόνο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0131278.s003

(DOC)

S1 αρχείου. Μια λίστα πλήρους κειμένου αποκλείεται articles.doc

doi:. 10.1371 /journal.pone.0131278.s004

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Ιούνιο Xia και της τους συναδέλφους για την υποστήριξη και την καθοδήγησή τους σε όλο το πρόγραμμα.