Αφηρημένο

Στόχος

δύο δυνατότητες στην ιντερλευκίνη-10 (IL10) γονίδιο και περιβαλλοντικοί παράγοντες πιστεύεται ότι επηρεάζουν τη φλεγμονή και το γαστρικό καρκινογένεση. Ως εκ τούτου, ερευνήσαμε τις συσχετίσεις μεταξύ

IL10

πολυμορφισμούς,

ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (H. pylori)

λοίμωξη, και το κάπνισμα σε noncardia γαστρική καρκινογένεση σε Κορεάτες

Μέθοδοι.

γονότυπος τρεις πολυμορφισμούς προαγωγός (-1082A & gt? G, -819T & gt? C και -592 A & gt? C) του

IL10

σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων των 495 noncardia ασθενείς με καρκίνο του στομάχου και 495 sex- και ίδιας ηλικίας υγιή δείγματα αναφοράς. Πολλαπλά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για να ανιχνεύσουν τα αποτελέσματα των

IL10

πολυμορφισμούς,

H. pylori

λοίμωξη, και το κάπνισμα με τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου, η οποία στρωματοποιημένη από τον ιστολογικό τύπο του καρκίνου του στομάχου.

Αποτελέσματα

Το

IL10

-819C και αλληλόμορφα -592C βρέθηκαν να έχουν πλήρη ανισορροπία σύνδεσης, και οι τρεις

IL10

πολυμορφισμοί σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εντερικής τύπου noncardia γαστρικό καρκίνο. Οι ενώσεις αυτές παρατηρήθηκαν μόνο σε

H. pylori-

θετική θέματα και νυν καπνιστές. Μια στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ του

IL10

-592 γονότυπο και

H. pylori

μόλυνση στον κίνδυνο της εντερικής τύπου γαστρικού καρκίνου παρατηρήθηκε (

P

για την αλληλεπίδραση = 0,047). Επιπλέον,

H. pylori

-θετικό καπνιστές που ήταν φορείς του, είτε το

IL10

-1082G (OR [95% CI] = 17.76 [6,17 – 51,06]) ή το

-592C

(Ή [ ,,,0],95% CI] = 8,37 [2,79 – 25,16]) αλληλόμορφο είχαν αυξημένο κίνδυνο εντερικής τύπου γαστρικού καρκίνου σε σύγκριση με το

H. pylori-

αρνητικές μη καπνιστές ομόζυγο για

IL10

-1082A και -592A, αντίστοιχα. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του

IL10

-1082 πολυμορφισμό και τα συνδυασμένα αποτελέσματα των

H. pylori

μόλυνση και το κάπνισμα έτεινε προς τη σημασία (

P

για την αλληλεπίδραση = 0,080).

Συμπεράσματα

Η φλεγμονή που σχετίζονται με γενετικές παραλλαγές μπορεί να αλληλεπιδρά με το

H. pylori

μόλυνση και το κάπνισμα να αυξήσει τον κίνδυνο noncardia γαστρικού καρκίνου, ιδίως του εντερικού τύπου. Τα ευρήματα αυτά μπορεί να είναι χρήσιμη για τον εντοπισμό ατόμων σε αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη καρκίνου του στομάχου noncardia

Παράθεση:. Kim J, Cho YA, Choi IJ, Lee Υ-S, Kim S-Υ, Shin A, et al. (2012) Επιδράσεις των

Η ιντερλευκίνη-10

πολυμορφισμοί,

Helicobacter pylori

μόλυνση, και το κάπνισμα με τον κίνδυνο Noncardia γαστρικού καρκίνου. PLoS ONE 7 (1): e29643. doi: 10.1371 /journal.pone.0029643

Επιμέλεια: Masaru Katoh, Εθνικό Κέντρο Καρκίνου, Ιαπωνία

Ελήφθη: 13 του Ιουνίου του 2011? Αποδεκτές: 2 του Δεκέμβρη 2011? Δημοσιεύθηκε: 3 Γενάρη 2012

Copyright: © 2012 Kim et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Κέντρο Καρκίνου, Κορέα (αριθμός Grant: 1010190). Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

γαστρικός καρκίνος είναι η δεύτερη πιο κοινή αιτία της θνησιμότητας από καρκίνο παγκοσμίως και ο επιπολασμός του καρκίνου του στομάχου είναι υψηλότερη στους Ασιάτες από ό, τι στους δυτικούς πληθυσμούς [1]. Πολυάριθμες μελέτες έχουν υποστηρίξει την ιδέα ότι η γαστρική φλεγμονή είναι ένα κρίσιμο συστατικό της ανάπτυξης όγκου [2], [3].

Η. pylori

είναι ένας ισχυρός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του στομάχου, πιθανόν να οφείλεται στην εκτεταμένη φλεγμονή στο βλεννογόνο του στομάχου που προκαλείται από [4] Αυτή βακτήρια. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι μόνο ένα μικρό μέρος του

H. pylori-

λοίμωξη αναπτύξουν τελικά γαστρικό καρκίνο, το μονοπάτι από το

H. pylori

λοίμωξης στην καρκινογένεση μπορεί να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των

H. στέλεχος του πυλωρού

μεταβλητότητα, τον τρόπο ζωής (π.χ. κάπνισμα, χαμηλή λαχανικών /κατανάλωση φρούτων, η υψηλή πρόσληψη αλατιού), και οικοδεσπότης της γενετικής [5], [6].

Στη χρόνια γαστρική φλεγμονή, ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα και μονοπύρηνα κύτταρα παράγουν διαφορετικούς τύπους κυτοκινών που είναι ζωτικής σημασίας για τη ρύθμιση της φλεγμονής [7], [8]. Οι Altered επίπεδα κυτοκίνης έχουν παρατηρηθεί κατά την έναρξη του όγκου και την προώθηση στο στομάχι [9], [10]. Η ιντερλευκίνη-10 (IL10) είναι ένα πολυλειτουργικό αντι-φλεγμονώδης κυτοκίνη που ρυθμίζει προς τα κάτω με μεσολάβηση κυττάρων ανοσολογικές αντιδράσεις και κυτταροτοξικών φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Τρεις παραλλαγές πολυμορφικό υποκινητή, που βρίσκεται στις θέσεις -1082 (Α & gt? G), -819 (T & gt? C) και -592 (A & gt? C), έχουν εντοπιστεί στο

IL10

γονίδιο. Έχει αναφερθεί ότι αυτές οι παραλλαγές του

IL10

σχετίζονται με αυξημένη παραγωγή IL10 [11] – [13] και αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου [14], [15]. Επιπλέον, περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως το κάπνισμα, μπορούν να μεταβάλλουν την έκφραση κυτταροκίνης κατά τρόπο ευνοϊκότερο για την ανάπτυξη των γαστρικών φλεγμονής και καρκινογένεσης [16]. Ως εκ τούτου, πολυμορφισμοί που σχετίζονται με φλεγμονή μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες στην ανάπτυξη του καρκίνου του στομάχου.

Αν και πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει τους ρόλους του

IL10

πολυμορφισμούς υποκινητή και τον κίνδυνο γαστρικού καρκίνου, τα ευρήματα παραμένουν ασαφή, πιθανώς λόγω διαφορών στο σχεδιασμό της μελέτης ή /και εθνοτικές διαφορές στους πληθυσμούς που μελετήθηκαν [14], [15], [17] – [19]. Επιπλέον, γαστρικούς καρκίνους που διαφέρουν σε ανατομική θέση ή /και ιστολογικού τύπου έχουν διαφορετικά χαρακτηριστικά κλινικοπαθολογοανατομικές [3], [6].

Η. pylori

μόλυνση και τη χρόνια φλεγμονή έχουν περισσότερο στενά με noncardia γαστρικό καρκίνο από ότι με καρδιακή γαστρικό καρκίνο και μπορεί να επάγει την ιστολογική εξέλιξη σε καρκίνο του στομάχου [3]. Επιπλέον, ο αντίκτυπος των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων μπορούν να διαφέρουν από τον ιστολογικό τύπο του γαστρικού καρκίνου [6]. Ως εκ τούτου, η παρούσα μελέτη είχε σκοπό να διερευνήσει τις επιπτώσεις της

IL10

γενετικές παραλλαγές,

H. pylori

μόλυνση, το κάπνισμα, και τις αλληλεπιδράσεις τους με τον κίνδυνο της noncardia γαστρική καρκινογένεση. Εξετάσαμε, επίσης, τις διαφορικές επιδράσεις αυτών των παραγόντων, σύμφωνα με τον ιστολογικό τύπο του καρκίνου του στομάχου.

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Αυτή η μελέτη ήταν ένα νοσοκομείο που βασίζεται σε νομολογία μελέτη ελέγχου. Ένα σύνολο 797 ασθενών με καρκίνο του στομάχου noncardia είχαν προσληφθεί από το Εθνικό Αντικαρκινικό Νοσοκομείο Center στη Goyang μεταξύ 2003 και 2007. Μόνο ιστολογικά επιβεβαιωμένη ασθενείς αδενοκαρκίνωμα συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη, και άλλοι τύποι νεοπλασμάτων που βρέθηκαν στο στομάχι (π.χ., λεμφώματα MALT , αποκλείστηκαν άλλοι τύποι πρωτογενών γαστρικού λεμφώματος, γαστρεντερική στρωματική όγκους, καρκινοειδών όγκων, ή αδενώματα). Εννιακοσίων τριάντα υγιείς μάρτυρες οι οποίοι υποβλήθηκαν σε γαστροσκόπηση στο ίδιο ίδρυμα για γαστρικό προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου στο Πρόγραμμα Προσυμπτωματικού Ελέγχου του National Cancer στην Κορέα και ήταν χωρίς σημαντική γαστρεντερικά συμπτώματα είχαν προσληφθεί το 2007. Όλες οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν Κορέας καταγωγή. Για αμφότερες τις περιπτώσεις γαστρικό καρκίνο και τους ελέγχους, αποκλείσαμε άτομα που είχαν ιστορικό άλλα κακοήθη νεοπλάσματα, είχε ιστορικό προηγούμενης

H. pylori

θεραπείας, δεν είχε λάβει

H. pylori

αξιολόγησης, ή έλειπαν σε πληροφορίες σχετικά με το γενετικό υπόβαθρο τους.

Θήκες και οι έλεγχοι ήταν συχνότητας συνδυάζεται με την ηλικία (εντός 5 ετών) και το φύλο. Συνολικά, 495 περιπτώσεις και 495 μάρτυρες χρησιμοποιήθηκαν για τις τελικές αναλύσεις. ασθενείς Noncardia γαστρικό καρκίνο ταξινομήθηκαν σε δύο υποομάδες (εντερική-τύπου και διάχυτη τύπου) με βάση την ιστοπαθολογία σύμφωνα με την ταξινόμηση Lauren [20]. Οι κλινικές πληροφορίες και τα γενετικά υλικά ελήφθησαν υπό την έγκριση του Διοικητικού Συμβουλίου Institutional Review του Εθνικού Κέντρου Καρκίνου στην Κορέα, και γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε θέμα.

Συλλογή δεδομένων

Το ερωτηματολόγιο δειγμάτων δεδομένων και το αίμα ελήφθησαν κατά την αρχική πρόσληψη αμφότερες τις περιπτώσεις και τους ελέγχους. Όλοι οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να συμπληρώσουν ένα αυτοδιοικούμενο ερωτηματολόγιο σχετικά με τα κοινωνικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά τους (π.χ., την ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του στομάχου, το εισόδημα και εκπαίδευση), συνήθειες καπνίσματος, την κατανάλωση αλκοόλ, και προσωπικό ιατρικό ιστορικό.

Η. pylori

καθεστώς μόλυνσης προσδιορίστηκε με ταχεία δοκιμή ουρεάσης και ιστολογική εκτίμηση. Η δοκιμή ταχείας ουρεάσης διεξήχθη σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή (Pronto Dry. Ιατρικών Οργάνων Corporation, Solothurn, Ελβετία). Για την ιστολογική αξιολόγηση του

H. pylori,

δείγματα βιοψίας ελήφθησαν από τρεις διαφορετικές περιοχές, το γαστρικό άντρο, ο corpus μικρότερο καμπυλότητα, και η corpus μεγαλύτερη καμπυλότητα, για να αυξηθεί η ευαισθησία της διαδικασίας. Δύο κομμάτια της βιοψίας δείγματα ελήφθησαν από κάθε περιοχή, και χρώση Wright-Giemsa διεξήχθη σε δείγματα βιοψίας για να καθορίσει εάν

H. pylori

ήταν παρούσα.

γονοτύπησης της

IL10

υποκινητή (-1082 /-819 /-592) διεξήχθη και ερμηνεύεται από έναν ερευνητή γνώριζαν την κατάσταση υπόθεση /έλεγχος. Εν συντομία, γενωμικό DNA παρασκευάστηκε από δείγματα περιφερικού αίματος με ένα σύστημα αυτόματης εξαγωγής DNA (BioRobot M48 Workstation, Qiagen, Inc., Valencia, CA) ακολουθώντας τις οδηγίες του κατασκευαστή, και η καθαρότητα και η συγκέντρωση του απομονωμένου DNA προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας PicoGreen (Molecular Probes , Inc., Eugene, OR). Ένα σύνολο 10 ng ανά δείγμα χρησιμοποιήθηκε για ανάλυση γονότυπου. Γονοτυποποίηση για τις τρεις SNPs διεξήχθη με την Gold δοκιμασία Iplex (Sequenom, San Diego, CA), το οποίο βασίζεται σε φασματομετρία MALDI-TOF, σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή, και τα προκύπτοντα δεδομένα γενότυπο συλλέχθηκαν με Typer v4.0 (Sequenom) . Για την εξασφάλιση ποιοτικού ελέγχου, υποσύνολα των δειγμάτων διεξήχθησαν ως διπλότυπα και 5% των φρεατίων σε μια πλάκα 384 φρεατίων χρησιμοποιήθηκαν ως αρνητικοί έλεγχοι για την παρακολούθηση της μόλυνσης. Για όλα τα αποτελέσματα, συστάδες γονότυπο εξετάστηκαν με το χέρι για την καταλληλότητά τους.

Στατιστική Ανάλυση

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, περιβαλλοντικούς παράγοντες, και τις συχνότητες του γονιδίου του

IL10

σε ασθενείς και μάρτυρες ήταν σε σύγκριση με τη χρήση χ

2 στατιστικών στοιχείων. Η ισορροπία Hardy-Weinberg συχνοτήτων γονοτύπου στους ελέγχους ελέγχθηκε με το τεστ 2 χ

. Η συσχέτιση μεταξύ

IL10

γενετικές παραλλαγές (-1082 /-819 /-592) και ο κίνδυνος καρκίνου του στομάχου εκτιμήθηκε από πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο,

H. pylori

μόλυνση, το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, το εισόδημα, την εκπαίδευση και εκφράστηκε ως λόγοι πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). αναλύσεις απλότυπος διεξήχθησαν επίσης.

IL10

απλοτύπων κατασκευάστηκαν με βάση τις συχνότητες των τριών SNPs (-1082 /-819 /-592) σε αυτόν τον πληθυσμό της μελέτης. Αυτοί οι πολυμορφισμοί βρέθηκαν να είναι σε ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης, και τρία από τα οκτώ πιθανών απλοτύπων (GCC, ACC, ΑΤΑ) διαχωρίζονται στην κορεατική πληθυσμού. Ορίσαμε την πιο κοινή ομόζυγο γονότυπο /απλότυπος στα θέματα ελέγχου, όπως το γονότυπο αναφοράς /απλότυπος. Τα αποτελέσματα του

H. pylori

μόλυνση και το κάπνισμα, για τη σύνδεση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου εξετάστηκαν σε μια ανάλυση υποομάδων ανά

H. pylori

καθεστώς μόλυνσης (

Η. pylori

-θετικό /

Η. pylori

-αρνητικοί) ή το κάπνισμα (μη καπνιστής /παρελθόν καπνιστής /νυν καπνιστή). Επιπλέον, για να διερευνήσει τις συνδυασμένες επιπτώσεις των

H. pylori

μόλυνση και το κάπνισμα, για τη σύνδεση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου, τα άτομα ομαδοποιήθηκαν σύμφωνα με διχοτομήθηκε

H τους. πυλωρού

λοίμωξη (

Η. pylori

-θετικό /

Η. pylori

-αρνητικοί) και το κάπνισμα (καπνιστές (όλα τα άτομα που είχαν καπνίσει ποτέ ταξινομήθηκαν ως καπνιστές) /μη-καπνιστές ) κατάσταση. Τα δεδομένα ταξινομήθηκαν από τον ιστολογικό τύπο του καρκίνου του στομάχου (εντερικού τύπου /διάχυτου τύπου) .Η σημασία των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου εκτιμήθηκε με τη δοκιμασία λόγο πιθανότητας, η οποία συνέκρινε το μοντέλο με τον όρο αλληλεπίδραση με το ένα που περιείχε μόνο τα κύρια αποτελέσματα. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη SAS 9.1 λογισμικό (SAS Institute Inc. Cary, NC). Δύο όψεων

P

-τιμές μικρότερες του 0,05 θεωρήθηκαν ως στατιστικά σημαντικές.

Αποτελέσματα

Τα δημογραφικά στοιχεία των υποκειμένων της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και τους ελέγχους στην κατανομή της ηλικίας, του φύλου, και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του στομάχου βρέθηκαν. Ωστόσο, οι περιπτώσεις ήταν πιο πιθανό να έχουν

H. πυλωρού

λοίμωξη (

P

& lt? 0,001), πιθανότερο να καπνίζουν (

P

& lt? 0.001), και λιγότερο πιθανό να πίνουν αλκοολούχα ποτά (

P

= 0,027) από ό, τι οι έλεγχοι. Επιπλέον, οι υποθέσεις είχαν επίσης χαμηλότερο μέσο εισόδημα (

P

= 0,017) και λιγότερο εκπαίδευσης (

P

& lt? 0.001) από τους ελέγχους. Όσον αφορά τη γενετική συχνότητες, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων στις συχνότητες του

IL10

-1082 /-819 /-592 πολυμορφισμοί ήταν παρόντες.

IL10-

819 και

IL10

-592 βρέθηκαν να είναι σε πλήρη ανισορροπία σύνδεσης.

Η

Για να προσδιορίσετε αν η γενετική προδιάθεση να noncardia καρκίνο του στομάχου ήταν παρούσα, η συσχέτιση μεταξύ της

IL10

παραλλαγές και τον κίνδυνο noncardia γαστρικού καρκίνου στρωματοποιημένη από ιστολογικό τύπο ερευνήθηκε (Πίνακας 2). Τα αποτελέσματα της πολυμεταβλητής μοντέλου παλινδρόμησης έδειξε ότι

IL10-

1082G (OR [95% CI] = 1,69 [1,06 – 2,69]) και -592C (OR [95% CI] = 1.55 [1.10 – 2.18] ) οι μεταφορείς είχαν υψηλότερο κίνδυνο εντερικού τύπου καρκίνο του στομάχου από τα άτομα ομόζυγα για το

IL10-

1082A αλληλόμορφο και -592A αλληλόμορφο, αντίστοιχα. Επιπλέον, οι φορείς της απλότυπος ΣΣΚ είχαν αυξημένο κίνδυνο εντερικής τύπου γαστρικού καρκίνου σε σύγκριση με φορείς απλότυπος ΑΤΑ (OR [95% CI] = 1,64 [1,06 – 2,54]). Εξετάσαμε επίσης τη συσχέτιση μεταξύ των

IL10

γενετικές παραλλαγές και τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου μετά από στρωματοποίηση noncardia γαστρικό καρκίνο από το στάδιο (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ωστόσο, δεν βρήκαμε καμία διαφορά στον κίνδυνο του γαστρικού καρκίνου μεταξύ των σταδίων της νόσου.

Η

Στη συνέχεια, μελετήσαμε τις επιδράσεις των

H. pylori

καθεστώς μόλυνσης, για τη σύνδεση μεταξύ του

IL10

γενετικές παραλλαγές και τον κίνδυνο noncardia γαστρικού καρκίνου (Πίνακας 3).

Η. pylori-

συμμετέχοντες έχουν μολυνθεί είχαν αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου σε σύγκριση με το

H. pylori-

αρνητική συμμετέχοντες (ή [95% CI] = 4,30 [03.02 – 06.11]). Η συσχέτιση μεταξύ

H. pylori

μόλυνση και ο κίνδυνος καρκίνου του στομάχου ήταν ισχυρότερη μεταξύ των μεταφορέων γενετική παραλλαγή, ιδιαίτερα μεταξύ των εντερικών τύπου ασθενείς με γαστρικό καρκίνο. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του

IL10

-592 γενετική παραλλαγή και

H. pylori

μόλυνση στον κίνδυνο της εντερικής τύπου καρκίνο του στομάχου ήταν στατιστικά σημαντική (

P

για την αλληλεπίδραση = 0,047).

Η

Εμείς εξέτασε επίσης τις επιπτώσεις του καπνίσματος για τη σύνδεση μεταξύ

IL10

γενετικές παραλλαγές και τον κίνδυνο noncardia γαστρικού καρκίνου (Πίνακας 4). Η συσχέτιση μεταξύ της τρέχουσας καπνίσματος και αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου ήταν ισχυρότερη μεταξύ των

IL10

φορείς -1082G και

IL10

φορείς -592C. Οι καπνιστές που μετέφερε το

IL10

-1082G (OR [95% CI] = 8,72 [3,64 – 20,91]) και -592C (OR [95% CI] = 5,40 [2,69 – 10,84]) αλληλόμορφα είχε μια αυξημένο κίνδυνο εντερικής τύπου γαστρικού καρκίνου σε σύγκριση με τους μη καπνιστές ομόζυγο για

IL10

-1082A και -592A, αντίστοιχα. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ

παρατηρήθηκαν γενετικές παραλλαγές και τσιγάρο IL10

καπνίσματος στον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου.

Η

Για την αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των περιβαλλοντικών παραγόντων και της γενετικής προδιάθεσης, η συνδυασμένη επιδράσεις των

H. pylori

μόλυνση και το κάπνισμα, για τη σύνδεση μεταξύ του

IL10

παραλλαγές και τον κίνδυνο noncardia γαστρικό καρκίνο διερευνήθηκαν (Σχήμα 1). Το κάπνισμα φάνηκε να έχει καμία επίδραση στην απουσία του

H. pylori

μόλυνση, αλλά όταν τα δεδομένα ταξινομήθηκαν από γενετικές παραλλαγές και ιστολογικό τύπο,

H. pylori

-θετικό καπνιστές που πραγματοποιούνται είτε το

IL10

-1082G (OR [95% CI] = 17.76 [6,17 – 51,06]) ή -592C (OR [95% CI] = 8,37 [2,79 25.16]) αλληλόμορφο είχαν αυξημένο κίνδυνο εντερικής τύπου γαστρικού καρκίνου σε σύγκριση με το

H. pylori-

αρνητικές μη καπνιστές ομόζυγο για

IL10

αλληλόμορφο -1082A ή -592A αλληλόμορφο, αντίστοιχα. Η συσχέτιση μεταξύ του εντέρου τύπου καρκίνο του στομάχου και τα συνδυασμένα αποτελέσματα των

H. pylori

μόλυνση και το κάπνισμα ήταν ισχυρότερη μεταξύ των φορέων των

IL10

γενετικές παραλλαγές. Η δοκιμή για την αλληλεπίδραση μεταξύ του

IL10

-1082 πολυμορφισμών και τα συνδυασμένα αποτελέσματα των

H. pylori

μόλυνση και το κάπνισμα κινήθηκαν προς την σημασία (

P

για την αλληλεπίδραση = 0,080).

H. pylori

(Hp) μόλυνση και το κάπνισμα (S) επιλέχθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για το περιβάλλον, και

ερευνήθηκαν IL10

γενετικές παραλλαγές υποκινητή (-1082 /-819 /-592). Δεδομένου ότι

IL10

-819 και -592 βρέθηκαν να είναι σε πλήρη ανισορροπία σύνδεσης, παρουσιάσαμε τα δεδομένα για

IL10

-1082 (Α) και -592 (Β). Noncardia γαστρικό καρκίνο διαστρωματώθηκε από ιστολογικό τύπο. Πολλαπλές λογιστικής παλινδρόμησης προσαρμόστηκε για την ηλικία, το φύλο, η κατανάλωση αλκοόλ, η εκπαίδευση και το εισόδημα. Η σημασία των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου εκτιμήθηκε με ένα τεστ λόγο πιθανότητας, η οποία σε σύγκριση με ένα μοντέλο που περιελάμβανε τον όρο αλληλεπίδραση με ένα που περιείχε μόνο τις κύριες επιπτώσεις.

Η

Συζήτηση

μια σειρά από μελέτες έχουν αναφερθεί σύνδεσης μεταξύ

IL10

πολυμορφισμών υποκινητή (-1082G /-819C /-592C) και ο κίνδυνος του καρκίνου του στομάχου, αλλά τα ευρήματα αυτά ήταν ασυνεπής [14], [ ,,,0],15], [17] – [19]. Σε συμφωνία με τα ευρήματά μας, πρόσφατες μετα-αναλύσεις πρότεινε ότι ασιατικές φορείς των πολυμορφισμών υποκινητή του

IL10

μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου [21], [22]. Ωστόσο, ορισμένες μελέτες, κυρίως μελέτες που διεξήχθησαν σε δυτικούς πληθυσμούς, έχουν αναφέρει μια διαφορετική ένωση [14], [23]. Οι διαφορές στον αριθμό των ασθενών που συμμετείχαν, το σχεδιασμό της μελέτης, την ηλικία του ασθενούς κατά τη διάγνωση, και οι μέθοδοι καθορισμού γονοτύπου μπορεί να συνεισφέρουν στις διαφορές στα αποτελέσματα των μελετών αυτών [9]. Επιπλέον, φυλετικές διαφορές στην κατανομή του

IL10

γονότυπους μπορεί επίσης να επηρεάσει τα πορίσματα των μελετών. Σε σύγκριση με άλλους πληθυσμούς, η συχνότητα του

IL10

πολυμορφισμοί είναι σημαντικά χαμηλότερο σε Ασιάτες [24]. Αυτή η διαφορά μπορεί να είναι κλινικά σημαντική για την ευαισθησία σε καρκίνο του στομάχου και μπορεί, εν μέρει, να εξηγήσει τα διαφορετικά περιστατικά καρκίνου του στομάχου σε Καυκάσιους και Ασιάτες [24].

IL10

γενετικές παραλλαγές έχουν προταθεί να συνδέονται με την υψηλότερη παραγωγή IL10 [11] – [13]. Τα επίπεδα IL10 αυξημένα σε γαστρικό βλεννογόνο μολυνθεί με

H. pylori

και είναι υψηλότερη σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή χρόνια φλεγμονή [25]. Επιπλέον, τα επίπεδα έκφρασης και του ορού IL10 mRNA αυξημένα σε γαστρικό καρκινογένεση, ιδίως στο προχωρημένο στάδιο [10], [12], [26], [27]. Ο ρόλος που παίζει IL10 στην καρκινογένεση μπορεί να οφείλεται στην ικανότητά της να δρα όχι μόνο ως ένα αντι-φλεγμονώδη κυτοκίνη, αλλά και ως ένα ανοσοκατασταλτικό [28].

Η. pylori-

που προκαλείται από την παραγωγή IL10, ενώ έχει ευεργετικά αποτελέσματα όσον αφορά τον περιορισμό της βλάβης των ιστών που προκαλείται από φλεγμονή, μπορεί επίσης να καταστήσει βλεννογόνου κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να επαρκώς την άμυνα κατά των κακοηθών κυττάρων [25]. Ως εκ τούτου, τα υψηλότερα επίπεδα της IL10 βρίσκονται στο

γενετικές παραλλαγές IL10

φορείς μπορεί εν μέρει να εξηγήσει το εξασθενημένο ανοσοποιητικό αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της χρόνιας λοίμωξης. Παρομοίως, η τοπική παραγωγή κυτοκίνης σε ανοσοκατασταλτική χρόνια γαστρίτιδα μπορεί να προδιαθέτει τα άτομα για την ανάπτυξη των γαστρικών καρκινογένεσης [25]. Ωστόσο, οι ρόλοι των

IL10

και πολυμορφισμοί του στην παθογένεια του καρκίνου του στομάχου απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση.

Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν επίσης να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στη γαστρική καρκινογένεση [29]. Στην παρούσα μελέτη, οι επιπτώσεις του καπνίσματος φαίνεται να περιορίζεται σε

H. pylori

-μολυσμένα συμμετέχοντες, και μία συνεργική δράση μεταξύ των

H. Παρατηρήθηκε πυλωρού

μόλυνση και το κάπνισμα σε σχέση με την αύξηση του κινδύνου noncardia γαστρικού καρκίνου. Το αποτέλεσμα αυτό είναι σε συμφωνία με τα ευρήματα αρκετών προηγούμενων μελετών [30], [31]. Η υπερβολική φλεγμονή σε απόκριση προς

H. pylori

μόλυνση σχετίζεται με αυξημένη ευπάθεια σε γαστρική καρκινογένεση [5]. Η συνεργική δράση του καπνίσματος στον κίνδυνο ανάπτυξης

H. pylori

-associated καρκίνος μπορεί να προκύψει από διάφορους μηχανισμούς που ενισχύουν την επιβλαβή κατάσταση που προκαλείται από τη μόλυνση. Οι καπνιστές έχουν αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούντων φλεγμονωδών μεσολαβητών, η οποία μπορεί να επιδεινώσει τις αρνητικές συνέπειες της

H. pylori

-associated γαστρική φλεγμονή [8], [16], [32]. Είναι επίσης εύλογο ότι η γαστρικού βλεννογόνου ζημιών που προκαλούνται από

H. pylori

-infection επιδεινώνεται από καρκινογόνες ουσίες του καπνού [33]. Το αρσενικό επικράτηση του καρκίνου του στομάχου, η οποία σχετίζεται με μία καθυστέρηση 10 έως 15 ετών για την ανάπτυξη του εντερικού τύπου γαστρικού καρκίνου σε γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, μπορεί να αποδοθεί στην προστατευτικό ρόλο των οιστρογόνων έναντι του γαστρικού καρκινογένεση [34]. Ωστόσο, υπό το φως των ευρημάτων μας, τα υψηλότερα ποσοστά

H. pylori

μόλυνση και το κάπνισμα σε Κορέας άνδρες ενηλίκων σε σύγκριση με τις γυναίκες μπορεί επίσης να εξηγήσει εν μέρει την ανδρική κυριαρχία του γαστρικού καρκίνου στην κορεατική πληθυσμού [35].

Η γενετική ευαισθησία μπορεί να τροποποιήσει την τάση για γαστρική καρκινογένεση μέσω αλλοίωση του φλεγμονώδη κατάσταση και μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με άλλους παράγοντες κινδύνου. Στην παρούσα μελέτη, ο αυξημένος κίνδυνος noncardia γαστρικού καρκίνου στο

IL10

φορείς παραλλαγή ήταν πιο σημαντική στο

H. pylori

-θετικό άτομα που κάπνιζαν, και τα αποτελέσματα αυτά είναι παρόμοια με τα ευρήματα μιας μελέτης ασθενών-μαρτύρων στην Ταϊβάν κινεζικού πληθυσμού [18]. Μια άλλη μελέτη ασθενών-μαρτύρων που διεξάγονται στην Κορέα ανέφερε ότι ένα γονότυπο που παράγει υψηλή παραγωγή IL10 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου μόνο μέσα σε μια μικρή ομάδα πρόσληψη σόγιας, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της σόγιας μπορεί να αντισταθμίσει τις προ-καρκινογόνα αποτελέσματα των IL10 γενετικές παραλλαγές [36]. Στο σύνολό τους, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι

H. pylori-

θετική καπνιστές με γενετική προδιάθεση για καρκίνο του στομάχου μπορεί να είναι μια σημαντική ομάδα με στόχο την πρόληψη και την έγκαιρη διάγνωση.

γαστρικός καρκίνος μπορεί να έχουν διαφορετικά χαρακτηριστικά κλινικοπαθολογοανατομικές με βάση την ανατομική περιοχή και ιστολογικού τύπου [6] , [37], [38]. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε μόνο noncardia ασθενείς με γαστρικό καρκίνο, γιατί

H. pylori

είναι ένας ισχυρός παράγοντας κινδύνου για noncardia, αλλά όχι καρδιακή, γαστρικό καρκίνο [39], [40]. Βρήκαμε ότι

IL10

φορείς παραλλαγή με υψηλά επίπεδα φλεγμονής (

Η. Pylori

μόλυνση και το κάπνισμα), είχαν αυξημένο κίνδυνο εντερικής τύπου καρκίνο του στομάχου. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ένα διαφορικό συσχέτιση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και των ιστολογικών τύπων καρκίνου του στομάχου, αλλά η έλλειψη των συγκλινουσών ενδείξεων έχει εμποδίσει την ικανότητα να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα [9], [23]. Περιβάλλον και τον τρόπο ζωής είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την ανάπτυξη του καρκίνου εντερικού τύπου περισσότερο από το διάχυτο τύπου [41]. Είναι γενικά αποδεκτό ότι καλά διαφοροποιημένο, εντερική τύπου γαστρικό καρκίνο αναπτύσσεται κυρίως σε ηλικιωμένους ασθενείς, μέσω μιας διαδικασίας πολλών σταδίων που περιλαμβάνουν χρόνια φλεγμονή, ατροφία και εντερική μετάπλαση [42]. Αυτή η έννοια υποστηρίζεται από συμπληρωματικά στοιχεία μας που έδειξαν ότι οι επιδράσεις των περιβαλλοντικών παραγόντων (

Η. Pylori

μόλυνση και το κάπνισμα) και γενετικές παραλλαγές σχετικά με τον κίνδυνο των προηγμένων ατροφία και εντερική μετάπλαση ήταν παρόμοιες με εκείνες για εντερική τύπου γαστρικό καρκίνο (Πίνακας S1). Ως εκ τούτου, οι βελτιώσεις στη διατροφή και μειώνεται στο κάπνισμα τσιγάρων και

H. pylori

λοιμώξεις μπορεί να έχουν συμβάλει στη μείωση της εντερικής /noncardia τύπου καρκίνο του στομάχου κατά τα τελευταία χρόνια [38], [41].

Αυτή η μελέτη περιέχει αρκετούς περιορισμούς που πρέπει να εξεταστούν. Πρώτον, η επικράτηση του

H. pylori

μόλυνση θα μπορούσε να υποτιμηθεί, γιατί ιστολογικές αλλαγές στο στομάχι που προκαλείται από

H. pylori

μπορεί να οδηγήσει στην αυθόρμητη εκκαθάριση των βακτηρίων [43]. Επιπλέον, δεν θα μπορούσαμε να εξετάσουμε

H. στέλεχος pylori

μεταβλητότητα, η οποία είναι σημαντική, επειδή τα στελέχη διαφέρουν σε καρκινογόνο δυναμικό τους [44]. Ωστόσο, αυτοί οι περιορισμοί είναι πιθανό να μην σημαντικές επειδή προηγούμενα δεδομένα έχουν δείξει ότι η ευαισθησία και ειδικότητα για την

H. pylori

μέθοδος ανίχνευσης που χρησιμοποιείται στην παρούσα μελέτη ήταν τόσο περισσότερο από το 95% σε ασθενείς με καρκίνο του γαστρικού [45] και, σε αντίθεση με αυτό που βρίσκεται στη Δυτική πληθυσμούς, CagA οροθετικότητα έχει αναφερθεί ότι είναι περισσότερο από 95% σε μολυσμένα Κορεάτες [46]. Δεύτερον, αυτή η μελέτη είναι μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων. Έτσι, η επιλογή και ανάκληση προκαταλήψεις μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα. Τρίτον, το μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρό, ειδικά για την εξέταση των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος σε στρωματοποιημένο αναλύσεις [47]. Ως εκ τούτου, τα κοντά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονιδίων και περιβαλλοντικών παραγόντων ή ακόμα και τα μηδενικά αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω της περιορισμένης ισχύος μας. Τέλος, αρκετές υπολειμματική συγχυτικούς παράγοντες μπορεί να είναι σημαντικό να εξεταστούν. Άλλα γονίδια και περιβαλλοντικούς παράγοντες (π.χ., διατροφικές συνήθειες) μπορεί να ενεργεί είτε μόνος του ή σε συνεννόηση με εκείνες που μελετήθηκαν εδώ στην παθογένεση του καρκίνου του στομάχου. Ως εκ τούτου, οι μελέτες χρησιμοποιώντας ένα μεγαλύτερο αριθμό θεμάτων, από διαφορετικούς πληθυσμούς που απαιτούνται για τη διαλεύκανση πρόσθετες αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος στην γαστρική ευαισθησία του καρκίνου [18].

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας διαπίστωσε ότι

IL10

σχετικές ευαισθησίες υποδοχής μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην γαστρική καρκινογένεση σε τοποθεσίες noncardia μέσω μιας αλληλεπίδρασης με το

H. pylori

μόλυνση και κάπνισμα τσιγάρων. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την ιδέα ότι η γαστρική καρκινογένεση επάγεται σε πολλαπλά στάδια που περιλαμβάνουν και τις δύο γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Τα ευρήματα αυτά μπορεί να είναι χρήσιμη για τον εντοπισμό ατόμων σε αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη noncardia καρκίνο του στομάχου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

συνδυασμένες επιδράσεις των

H. pylori

μόλυνση και το κάπνισμα στην Σύνδεσης μεταξύ

IL10

γενετικές παραλλαγές και τον κίνδυνο προχωρημένου ατροφία και εντερική μετάπλαση στο άντρο και το Σώμα του στομάχου. Αξιολογήσαμε τις συσχετίσεις μεταξύ είτε εντερική μεταπλασία ή ατροφία [προχωρημένο στάδιο (βαθμός 2 + βαθμός 3) έναντι πρώιμο στάδιο (βαθμός 0 + βαθμίδα 1)] και

IL10

SNPs, και το συνδυασμένο αποτέλεσμα των

H. pylori

μόλυνση και το κάπνισμα σε αυτές τις ενώσεις. Οι αριθμοί που παρουσιάζονται στην πρώτη γραμμή για κάθε ομάδα αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των ελέγχων /περιπτώσεων, ενώ οι αριθμοί στη δεύτερη γραμμή είναι οι προσαρμοσμένοι λόγοι πιθανοτήτων με τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% σε παρενθέσεις. Έγιναν προσαρμογές για την ηλικία, το φύλο, η κατανάλωση αλκοόλ, η εκπαίδευση και το εισόδημα.

IL10

-819 και

IL10

-592 ήταν σε πλήρη ανισορροπία σύνδεσης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0029643.s001

(DOC)