Αφηρημένο

Ιστορικό

Στην MACRO μελέτη, οι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC) τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία πρώτης γραμμής με 6 κύκλους της καπεσιταβίνης και οξαλιπλατίνη (XELOX) συν bevacizumab ακολουθείται είτε από bevacizumab μονοθεραπεία ή XELOX με bevacizumab μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Μια πρόσθετη αναδρομική ανάλυση διεξήχθη για να καθορίσει την προγνωστική αξία των όγκων κατάσταση KRAS σε ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS), η συνολική επιβίωση (OS) και τα ποσοστά ανταπόκρισης.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

KRAS δεδομένων (όγκων KRAS κατάσταση και τον τύπο της μετάλλαξης) συλλέχθηκαν μέσω ενός ερωτηματολογίου από τα συμμετέχοντα κέντρα που εκτελούνται αναλύσεις KRAS. Αυτά τα δεδομένα στη συνέχεια διασταυρώνονται σε με δεδομένα αποτελεσματικότητας για τις σχετικές ασθενείς στην MACRO βάση δεδομένων της μελέτης. κατάσταση KRAS αναλύθηκε σε 394 από τους 480 ασθενείς (82,1%) στην MACRO μελέτη. Άγριου τύπου (WT) όγκοι KRAS βρέθηκαν σε 219 ασθενείς (56%) και μεταλλαγμένων (MT) KRAS σε 175 ασθενείς (44%). Η διάμεση PFS ήταν 10,9 μήνες για τους ασθενείς με WT KRAS και 9,4 μήνες για τους ασθενείς με MT KRAS όγκους (p = 0.0038? HR: 1,40? 95% CI: 1,12 – 1,77). Η διαφορά στη συνολική επιβίωση ήταν επίσης σημαντικά: 26,7 μήνες έναντι 18,0 μηνών για WT έναντι ΜΤ KRAS, αντίστοιχα (p = 0,0002? HR: 1,55? 95% CI: 1,23 – 1,96). Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι το γονίδιο KRAS ήταν μια ανεξάρτητη μεταβλητή τόσο για PFS και OS. Αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε 126 ασθενείς (57,5%) με όγκους WT KRAS και 76 ασθενείς (43,4%) με MT KRAS όγκους (p = 0.0054? Ή: 1,77? 95% CI: 1,18 – 2,64)

Συμπεράσματα. /Σημασία

Αυτή η ανάλυση των μακροοικονομικών μελέτη προτείνει ένα προγνωστικό ρόλο των όγκων κατάσταση KRAS σε ασθενείς με mCRC που έλαβαν θεραπεία με XELOX συν bevacizumab. Τόσο για την PFS και OS, κατάσταση KRAS ήταν ένα ανεξάρτητο παράγοντα στην μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση

Παράθεση:. Díaz-Rubio E, Gómez-España Α, Β Massutí, Sastre J, Reboredo Μ, Manzano JL, et al . (2012) Ο ρόλος της Kras κατάσταση σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου Λήψη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής συν Bevacizumab: Μια ομάδα TTD Μελέτη Συνεταιρισμός. PLoS ONE 7 (10): e47345. doi: 10.1371 /journal.pone.0047345

Επιμέλεια: Xiaolin Zi, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια Irvine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 18 Απρ του 2012? Αποδεκτές: 11 Σεπτέμβρη, 2012? Δημοσιεύθηκε: 12 Οκτωβρίου 2012 |

Copyright: © Díaz-Rubio et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τη Roche (www.roche.es) Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Eduardo Díaz-Rubio: Σύμβουλος ή συμβουλευτικό ρόλο: η Roche και Έρευνας Χρηματοδότηση: Roche Enrique Aranda: Σύμβουλος ή συμβουλευτικό ρόλο: η Roche και η Merck Serono Javier Sastre: Σύμβουλος ή συμβουλευτικό ρόλο: Roche Andrés Cervantes. Σύμβουλος ή συμβουλευτικό ρόλο: η Roche και η Merck Serono? Αμοιβές: η Roche και η Merck Serono? χρηματοδότηση της έρευνας: Roche Fernando Rivera: Σύμβουλος ή συμβουλευτικό ρόλο: η Roche και Έρευνας Χρηματοδότηση: Roche. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Προς το παρόν, η τυπική θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC) περιλαμβάνει συνδυασμό χημειοθεραπείας σε συνδυασμό είτε με ένα αντι-υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα παράγοντα (EGFR) όπως cetuximab [1], [2] ή panitumumab [3], ή ένα αντιαγγειογόνο παράγοντα, όπως bevacizumab [4] – [6]. Ένα κρίσιμο ζήτημα είναι η επιλογή των ασθενών που θα ωφεληθούν από τη θεραπεία με αυτούς τους βιολογικούς παράγοντες. Στην περίπτωση των αντι-EGFR θεραπείες, η παρουσία μιας μετάλλαξης KRAS είναι ένας αρνητικός προγνωστικός παράγοντας για την ανταπόκριση στη θεραπεία [7] – [9] και τον προσδιορισμό της κατάστασης KRAS τώρα απαιτείται από αμερικανικές και ευρωπαϊκές αρχές, πριν να χορηγηθούν οι παράγοντες αυτοί [10] – [13]

Η προγνωστική αξία του όγκου κατάσταση KRAS έχει εκτεταμένα αξιολογηθεί σε ασθενείς με προχωρημένο και εντοπισμένη CRC, αν και τα αποτελέσματα ήταν αντικρουόμενα.. Μερικές μελέτες έχουν δείξει μια προγνωστική ισχύ [14] – [19], ενώ άλλα έχουν αποτύχει να δείξουν κάποια σημαντική προγνωστική ισχύ [20] – [24].

Πρόσφατες μελέτες σχήματα χημειοθεραπείας, με ή χωρίς cetuximab, για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με mCRC έχουν πυροδοτήσει νέο ενδιαφέρον για το θέμα αυτό [7], [25] – [27].

Η αλληλεπίδραση του EGFR και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) είναι πολύ γνωστή [28], [29], αν και ο πιθανός ρόλος της κατάστασης μετάλλαξης του KRAS σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με bevacizumab παραμένει μεγάλο ενδιαφέρον. Οι αναδρομικές αναλύσεις έχουν δείξει ότι η bevacizumab σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη /5-φθοριοουρακίλη (5-FU) /λευκοβορίνης χημειοθεραπεία παρέχει ένα σημαντικό κλινικό όφελος για ασθενείς με μεταλλαγμένο (ΜΤ) και άγριου τύπου (WT) όγκους KRAS [30], [31] . Οι συγγραφείς επίσης να σημειωθεί ότι το όφελος της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με WT σε σύγκριση με όγκους MT KRAS. Άλλες μελέτες έχουν δείξει καμία προγνωστική επίδραση του όγκου κατάσταση KRAS στην επιβίωση σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία συνδυασμού με bevacizumab [32] – [35]

Αναλάβαμε μια ανάλυση των δεδομένων από το MACRO μελέτη για να αξιολογήσει την προγνωστική αξία της. όγκου κατάσταση KRAS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με καπεσιταβίνη συν οξαλιπλατίνη (XELOX) και bevacizumab. Οι συσχετίσεις μεταξύ της κατάστασης KRAS και ποσοστό ανταπόκρισης, επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) αναλύθηκαν.

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Το Institutional Review Board και Ηθική Επιτροπή του Νοσοκομείου Κλινικο San Carlos, Μαδρίτη ως Αναφορά Επιτροπή Δεοντολογίας, καθώς και την ισπανική Οργανισμού Φαρμάκων, ενέκρινε το πρωτόκολλο της μελέτης (μελέτη TTD-05-02? EudraCT: 2005-003325-67? αναγνωριστικό clinicaltrials.gov NCT00335595). διαδικασιών της μελέτης πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και τις μετέπειτα τροποποιήσεις της και Καλής Κλινικής Πρακτικής κατευθύνσεις. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς πριν από την εγγραφή.

Ασθενείς και Μελέτη

Ο σχεδιασμός του MACRO μελέτη έχει αναφερθεί στο παρελθόν [36]. Εν συντομία, οι ασθενείς aged≥18 χρόνια, με ιστολογικά επιβεβαιωμένο mCRC, το καθεστώς της Ανατολικής Cooperative Oncology Group (ΕCOG PS) ≤2, μετρήσιμη ασθένεια, καμία προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη νόσο, επαρκή ηπατική και νεφρική λειτουργία, και δεν αντενδείξεις για bevacizumab θεραπεία ήταν . περιλαμβάνονται

το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν MACRO PFS? δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν OS, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), την τοξικότητα και πολλά μεταγραφική έρευνα εκτιμήσεις. Μεταξύ Ιουλίου 2006 και Σεπτεμβρίου του 2008, 480 ασθενείς είχαν εγγραφεί στη μελέτη? 239 τυχαιοποιήθηκαν σε XELOX συντήρησης καθώς και bevacizumab μετά την επαγωγή XELOX με bevacizumab και 241 τυχαιοποιήθηκαν σε bevacizumab μονοθεραπεία μετά την επαγωγή XELOX με bevacizumab. Επαγωγή XELOX αποτελούνταν από 6 κύκλους bevacizumab (7,5 mg /kg ενδοφλεβίως [iv] δ1), καπεσιταβίνη (1000 mg /m

2 προφορικά την προσφορά d1-14) και οξαλιπλατίνη (130 mg /m

2 iv δ1) κάθε 3 εβδομάδες ακολουθούμενη από XELOX με bevacizumab ή bevacizumab και μόνο μέχρι την εξέλιξη.

KRAS μετάλλαξη Ανάλυση

η αξιολόγηση της κατάστασης KRAS έγινε εκ των υστέρων. Όπως ανάλυση KRAS είναι η συνήθης πρακτική στην Ισπανία, την ανάλυση του δείγματος έγινε είτε στο κέντρο θεραπείας ή κεντρικά χρησιμοποιώντας τις υπάρχουσες πλατφόρμες. Συμμετέχοντα κέντρα έστειλε ευρήματα KRAS στο κέντρο συλλογής δεδομένων. Τα δεδομένα ελήφθησαν σχετικά με την κατάσταση KRAS (WT ή MT), το είδος της μετάλλαξης που βρέθηκαν (12 Ala, 12 Arg, 12 Asp, 12 Cys, 12 Ser, Val 12 ή 13 Asp) και η μεθοδολογία που χρησιμοποιείται (μέθοδος DxS, StripAssay και αλληλουχίας ). Αυτά τα ευρήματα συσχετίστηκαν με τα υπάρχοντα δεδομένα του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης ποσοστό ανταπόκρισης, PFS, OS, η χειρουργική επέμβαση διάσωσης και δεύτερης γραμμής θεραπεία.

Στατιστική Ανάλυση

Ο πρωταρχικός στόχος της παρούσας βοηθητικών ανάλυση των μακροοικονομικών μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η χρησιμότητα του όγκου κατάσταση KRAS ως προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με mCRC που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία και bevacizumab. Το MACRO μελέτη έδειξε ότι η bevacizumab μονοθεραπεία δεν ήταν στατιστικά σημαντικά κατώτερη XELOX με bevacizumab ως θεραπεία συντήρησης [36]? Ως εκ τούτου όγκων KRAS δεδομένων μετάλλαξη από ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείας ενώθηκαν για τους σκοπούς της παρούσας ανάλυσης. PFS και καμπύλες OS υπολογίστηκαν σύμφωνα με KRAS κατάσταση μετάλλαξης του όγκου χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier. Η προγνωστική αξία του βιολογικού δείκτη προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία log-rank. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα χτίστηκαν με τις ακόλουθες μεταβλητές: ECOG PS 0-1 έναντι 2? ηλικίας & lt? 70 έναντι ≥70 ετών? αριθμό των τοποθεσιών μεταστατικών 1 έναντι ≥2? γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) υψηλά επίπεδα έναντι εντός του φυσιολογικού εύρους? αλκαλική φωσφατάση υψηλά επίπεδα έναντι εντός του φυσιολογικού εύρους? αρσενικό σε σχέση με το γυναικείο φύλο? KRAS ΜΤ έναντι καθεστώς WT? θεραπεία συντήρησης (XELOX-BEV vs BEV), πριν από επικουρική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία και η χειρουργική αφαίρεση των μεταστάσεων πριν από την έναρξη της μελέτης.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Ασθενών

Η με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ) του MACRO μελέτη περιελάμβανε 480 ασθενείς, 394 (82,1%) από τους οποίους είχαν πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση KRAS και συμπεριλήφθηκαν σε αυτό το βιοδεικτών υπο-μελέτη (Σχήμα 1).

η

τα χαρακτηριστικά των ασθενών ανάλογα με την κατάσταση του KRAS παρουσιάζονται στον πίνακα 1. παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων στην προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία, η προηγούμενη ακτινοθεραπεία και χειρουργική αφαίρεση των μεταστάσεων πριν από την έναρξη της μελέτης.

η

Ανάλυση KRAS

τα ερωτηματολόγια συμπληρώθηκαν από 171 (43,4%) των ισπανικών κέντρα αναφοράς και 185 (47,0%) των άλλων κέντρων που συμμετέχουν στη μελέτη. Η πιο συνηθισμένη τεχνική για τον προσδιορισμό KRAS ήταν DxS (76,4% των περιπτώσεων), που ακολουθείται από αλληλούχηση (13,3%), StripAssay (10,0%) και Pyrosequencing (0,3%). Συνολικά, 219 από τους 394 ασθενείς (55,6%) είχαν WT KRAS όγκους, ενώ 175 ασθενείς (44,4%) είχαν κάποιο είδος της μετάλλαξης. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν G12D (33,3%), G12V (26,9%), G13D (21,8%), G12C (8,3%), G12S (1,9%), G12A (3,9%) και G12R (2,6%). Η πληροφορία αυτή δεν ήταν διαθέσιμη σε 19 (10,9%) περιπτώσεις.

προγνωστική αξία της KRAS

Το επιβεβαίωσε ORR ήταν 57,5% σε ασθενείς με WT KRAS όγκους σε σύγκριση με 43,4% σε ασθενείς με MT KRAS όγκων (p = 0.0054? Ή: 1.77, 95% CI 1,18 – 2,64). Η διάμεση PFS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με WT έναντι ΜΤ KRAS όγκους, 10,9 μήνες έναντι 9,4 μηνών (p = 0.0038? HR: 1,40? 95% CI: 1,12 – 1,77) (Εικόνα 2Α). Μια στατιστικά σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε στο λειτουργικό σύστημα (Εικόνα 2Β): οι ασθενείς με όγκους WT KRAS είχαν διάμεση OS 26,7 μήνες έναντι 18,0 μηνών για ασθενείς με MT KRAS όγκους (p = 0,0002? HR: 1,55? 95% CI: 1,23 – 1,96 ).

η

Όταν οι ασθενείς αναλύθηκαν για PFS, σύμφωνα με την αγωγή που έλαβε, ένα παρόμοιο μοτίβο παρατηρήθηκε στις ομάδες KRAS MT και WT. Στην ομάδα XELOX συν συντήρηση bevacizumab, διάμεση PFS ήταν 12,6 μήνες έναντι 10,0 μηνών σε ασθενείς με WT και MT KRAS όγκους, αντίστοιχα (p = 0,0560? HR: 1,39? 95% CI: 0,99 – 1,95). Στην ομάδα bevacizumab μονοθεραπεία, διάμεση PFS ήταν 10,8 έναντι 8,7 μήνες σε ασθενείς με WT και MT KRAS όγκους, αντίστοιχα (p = 0,0492? HR: 1,38? 95% CI, 1,00 έως 1,89).

συνολικά 47 ασθενείς (11,9%) υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση διάσωσης των μεταστάσεων, 28 από τους οποίους είχαν WT KRAS όγκους και 19 είχαν MT KRAS όγκους (p = 0,5574). Εκτομή ήταν πλήρης (R0) σε 20 ασθενείς (71,4%) με WT KRAS και 12 (63,2%) με MT KRAS όγκους (p = 0,0769). Διάμεση PFS σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση διάσωσης των μεταστάσεων ήταν 16,2 μήνες έναντι 12,7 μηνών σε WT και MT KRAS ασθενείς, αντίστοιχα (HR: 1,91? 95% CI: 0,86 – 4,22? P = 0,1048). Διάμεση OS δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα KRAS WT και ήταν 23,3 μήνες στην ομάδα MT KRAS.

Η επιρροή της δεύτερης και περαιτέρω γραμμές της θεραπείας, ιδιαίτερα η χορήγηση ενός παράγοντα αντι-EGFR μετά τη διακοπή της η θεραπεία της μελέτης, εξετάστηκε. Πάνω από όλα τα μετέπειτα σειρές θεραπείας, 54 (24,7%) από τους 219 ασθενείς με όγκους WT KRAS είχε καμία μεταγενέστερη θεραπεία, 109 ασθενείς (49,8%) έλαβαν αντι-EGFR θεραπεία, και 56 ασθενείς (25,6%) δεν έλαβαν αντι-ΕΟΡΚ θεραπεία . Μεταξύ των 175 ασθενών με όγκους MT KRAS, 37 (21,1%) δεν έλαβε καμία περαιτέρω επεξεργασία, 23 (13,1%). έλαβαν αντι-ΕΟΡΚ θεραπεία, 55 (31,4%) έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία και 60 (34,3%) έλαβαν χημειοθεραπεία με bevacizumab.

επακόλουθη θεραπεία ακριβώς μετά τη διακοπή της μελέτης περιγράφεται με περισσότερες λεπτομέρειες στον Πίνακα 2.

Η διάμεση OS ήταν 28,0 μήνες σε ασθενείς με όγκους WT KRAS που έλαβαν αντι-EGFR θεραπείας μετά τη μελέτη έναντι 20,2 μηνών σε άτομα με ΜΤ KRAS όγκους (HR: 1,68? 95% CI: 1.25 – 2.26? p = 0,0006). OS ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με WT KRAS όγκους οι οποίοι δεν έχουν λάβει αντι-EGFR θεραπείας από ό, τι σε ασθενείς με όγκους MT KRAS (26,9 μήνες έναντι 20,2 μηνών? HR: 1,48? 95% CI: 01.02 έως 02.16? P = 0,0379). Δεν υπήρχε διαφορά στο λειτουργικό σύστημα μεταξύ των ασθενών με όγκους WT KRAS οι οποίοι δεν έχουν λάβει αντι-EGFR θεραπεία και εκείνοι που έκαναν (28,0 έναντι 26,9 μήνες? HR: 1,13, 95% CI: 0,77 – 1,67? p = 0.5373) (Σχήμα 3) .

Συντομογραφίες: EGFR, του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα? HR, αναλογία κινδύνου? MT, μεταλλαγμένα? WT, άγριου τύπου.

Η

Λόγοι για την απόσυρση από τη μελέτη ήταν παρόμοια σε ασθενείς με WT και MT KRAS. Οι συνηθέστεροι λόγοι για την απόσυρση ήταν: εξέλιξη της νόσου (WT KRAS n = 104 [48,4%]? MT KRAS n = 102 [58,6%]), η τοξικότητα, ανεπιθύμητα συμβάντα ή παρεμπίπτουσας ασθένειας (WT KRAS n = 52 [24,2%]? MT KRAS n = 39 [22,4%]), η χειρουργική επέμβαση (WT KRAS n = 36 [16,7%]? MT KRAS n = 17 [9,8%]) και του θανάτου (WT KRAS n = 6 [2,8%]? MT KRAS n = 5 [2,9%]). Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων στο θέμα αυτό (p = 0,1815).

μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση

Τα αποτελέσματα της μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση για την PFS παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. για την μονοπαραγοντική ανάλυση, μεταβλητές ανεξάρτητα σχετίζονται με PFS ήταν: ηλικία (HR: 1,32? 95% CI: 1,02 – 1,70? p = 0,032)? επίπεδο LDH (HR: 2,02? 95% CI: 1,57 – 2,60? p & lt? 0,0001), το επίπεδο αλκαλική φωσφατάση (HR: 1,30? 95% CI: 1,03 – 1,64? p = 0,0264), την κατάσταση KRAS (HR: 1,40? 95% CI: 1,12 – 1,77? p = 0,0040) και η χειρουργική αφαίρεση των μεταστάσεων πριν από την έναρξη της μελέτης (HR: 1,61? 95% CI: 1,01 – 2,57? p = 0.0457). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, σημαντικοί προγνωστικοί της PFS ήταν: ηλικία (HR: 1,34? 95% CI: 1,01 – 1,76? P = 0.0422), ο αριθμός των οργάνων που εμπλέκονται (HR: 1,39? 95% CI: 1,07 – 1,81? P = 0,0142), το επίπεδο LDH (HR: 2,24? 95% CI: 1,68 – 3,01? p & lt? 0,0001), την κατάσταση KRAS (HR: 1,47? 95% CI: 1,14 – 1,91? p = 0,0031) και η χειρουργική αφαίρεση των μεταστάσεων πριν από την την έναρξη της μελέτης (HR: 1,75? 95% CI: 1,04 – 2,94? p = 0,0367)

η

προγνωστικοί παράγοντες της OS στην μονοπαραγοντική ανάλυση ήταν: ο αριθμός των οργάνων που εμπλέκονται (HR:. 1,45? 95% CI : 1,14 – 1,83? p = 0,0023), το επίπεδο LDH (HR: 2,13? 95% CI: 1,65 – 2,75? p & lt? 0,0001), το επίπεδο αλκαλική φωσφατάση (HR: 1,47? 95% CI: 1,16 – 1,86? p = 0,0012) και την κατάσταση KRAS (HR: 1,55? 95% CI: 1,23 – 1,96? p = 0,0002). Σημαντικούς παράγοντες στην πολυμεταβλητή ανάλυση ήταν ο αριθμός των οργάνων που εμπλέκονται (HR: 1,58, 95% CI: 1.22 – 2.6? P = 0,0006)? LDH (HR: 2,27? 95% CI: 1,71 – 3,01? P & lt? 0,0001) και την κατάσταση KRAS (HR: 1,60? 95% CI: 01.24 – 02.08? P = 0,0004) (Πίνακας 4)

Η

Συζήτηση

Η παρούσα ανάλυση των μακροοικονομικών μελέτη δείχνει ότι η κατάσταση του όγκου KRAS είναι ένας προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με mCRC που έλαβαν μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη συν οξαλιπλατίνη. Οι ασθενείς με όγκους WT KRAS είχαν σημαντικά μεγαλύτερο κλινικό όφελος από εκείνες με όγκους MT KRAS από την άποψη της ORR (57,5% έναντι 43,4%), PFS (10,9 έναντι 9,4 μηνών) και OS (26,7 έναντι 18,0 μήνες). Η ίδια τάση παρατηρήθηκε, όταν τα δύο σκέλη της θεραπείας ενώθηκαν και όταν αναλύονται χωριστά. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε τον ανεξάρτητο ρόλο της κατάστασης KRAS τόσο για PFS και OS. Αυτό δείχνει ότι στην MACRO μελέτη, KRAS ήταν ένας προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με mCRC που έλαβαν μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Η προγνωστική αξία του KRAS είχε αρχικά προταθεί από τη μελέτη Rascal μου, η οποία περιελάμβανε 2721 ασθενείς [16 ]. Η πολυπαραγοντική ανάλυση διαπιστώθηκε ότι η επίδραση του KRAS ήταν ανεξάρτητη από άλλους μεταβλητούς παράγοντες όπως το φύλο, η περιοχή του όγκου ή το στάδιο Dukes. Η μελέτη προτείνει ότι Rascal KRAS ήταν σημαντική όχι μόνο για την καρκινογένεση του CRC, αλλά και για την πρόγνωση σε ασθενείς με όλα τα στάδια της νόσου. Άλλες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει την προγνωστική αξία της κατάστασης KRAS [14], [15], [17] – [19], [25], [26]

Αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει το ρόλο της κατάστασης KRAS σε. ασθενείς με mCRC που έλαβαν θεραπεία πρώτης γραμμής με bevacizumab (Πίνακας 5) [30] – [35]. Στη μελέτη των Ince et al, καμία στατιστικά σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε για το OS σε ασθενείς με bevacizumab έλαβαν KRAS WT και ΜΤ (27,7 έναντι 19,9 μήνες για την WT και MT KRAS, αντίστοιχα? HR: 0,64? 95% CI 0,35 – 1,15) [ ,,,0],30]. Σε μετέπειτα ανάλυση από Hurwitz et al., Τα ποσοστά ανταπόκρισης (60% έναντι 43%) και PFS (13,5 έναντι 9,3 μήνες) ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη για τους ασθενείς bevacizumab αγωγή με WT έναντι ΜΤ KRAS όγκους, αν και η διαφορά στην PFS δεν ήταν στατιστικά σημαντική (HR 0,66? p = 0,09) [31]. Άλλες μελέτες έχουν επίσης αναφερθεί ότι η κατάσταση μετάλλαξης του KRAS δεν αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για την έκβαση των ασθενών [32] – [35]. Αυτή η μεταβλητότητα στα αποτελέσματα θα μπορούσε να είναι αποτέλεσμα πολλών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των ασθενών που περιλαμβάνονται στις διάφορες μελέτες, τα ποσοστά των ασθενών ελέγχονται για την κατάσταση μετάλλαξη KRAS και την τεχνολογία που χρησιμοποιείται, το καθεστώς χημειοθεραπεία υπό διερεύνηση, και την επακόλουθη δεύτερης και τρίτης θεραπείες γραμμή.

η

η μελέτη μας δεν αποσκοπούν να καθοριστεί εάν η κατάσταση του KRAS ήταν προβλεπτική στους ασθενείς που έλαβαν bevacizumab, όπως όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με bevacizumab. Τα αποτελέσματα από τις μελέτες με Hurwitz et al. [31] και Ince et al. [30] φαίνεται να δείχνουν ότι η κατάσταση του KRAS δεν είναι έξυπνη και ότι όλοι οι ασθενείς μπορούν να επωφεληθούν από μπεβασιζουμάμπη θεραπεία. Η μελέτη μας δεν περιλαμβάνουν ένα βραχίονα ελέγχου bevacizumab-free και ως εκ τούτου δεν μπορεί να δηλώσει με βεβαιότητα ότι οι ασθενείς με όγκους MT KRAS επωφεληθούν από μπεβασιζουμάμπη θεραπεία? Ωστόσο, bevacizumab δεν φαίνεται να έχει αρνητικές επιπτώσεις στην επιβίωση, όπως έχει παρατηρηθεί σε ορισμένες μελέτες των αντι-EGFR παράγοντες [3], [35]. Το όφελος από τη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη φαίνεται να είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με όγκους WT KRAS.

Η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, η ανάλυση μετάλλαξη KRAS ήταν αναδρομική, η οποία είναι κοινή σε τυχαιοποιημένες μελέτες που εξετάζουν τον ρόλο των βιοδεικτών [7], [8], [31]. Δεύτερον, αναλύσεις μετάλλαξη KRAS πραγματοποιήθηκαν είτε στο κέντρο θεραπείας ή σε ένα ισπανικό κέντρο αναφοράς, με αποτέλεσμα οι διαφορετικές τεχνολογίες που χρησιμοποιούνται, ενδεχομένως εισάγοντας μια προκατάληψη. Ωστόσο, το ποσοστό και ο τύπος των μεταλλάξεων που βρέθηκαν σε MACRO ήταν σύμφωνο με αναφορές από άλλες μελέτες [7], [8], καθώς και το σχέδιο Determina KRAS, η οποία ανέλυσε δείγματα από 12 262 ασθενείς σε πέντε ισπανικά κέντρα αναφοράς [37] . Επιπλέον, τα δεδομένα KRAS δεν ήταν διαθέσιμα για το 18% του πληθυσμού, ενδεχομένως εισάγοντας μεροληψία της επιλογής. Μια άλλη πιθανή μεροληψία στη μελέτη μας είναι η ανισορροπία που παρατηρείται σε ορισμένες παραμέτρους μεταξύ ασθενών με WT και ΜΤ KRAS όγκους (προηγούμενη επικουρική θεραπεία και χειρουργική επέμβαση για μεταστατική νόσο πριν από την έναρξη της μελέτης). Είτε αυτό είναι ένα τυχαίο εύρημα ή επειδή οι ασθενείς με όγκους MT KRAS έχουν διαφορετική φυσική ιστορία με πιο επιθετική νόσο, απομένει να επιλυθεί. Κανένα από αυτά τα κλινικά χαρακτηριστικά είχαν σημαντική αξία στη μονοπαραγοντική και αναλύσεις πολλαπλών μεταβλητών.

Είναι πιθανό ότι η διαφορά που παρατηρείται στο OS μπορεί να είναι αποτέλεσμα των ασθενών με WT KRAS όγκους που λαμβάνουν αντι-ΕΟΡΚ θεραπεία μετά την αγωγή του η μελέτη. Στη μελέτη μας, το 49,8% των ασθενών με όγκους WT KRAS έλαβε ένα παράγοντα αντι-EGFR μετά μπεβασιζουμάμπη θεραπεία. Η διαφορά ήταν εμφανής στις καμπύλες επιβίωσης για τους ασθενείς με WT KRAS όγκους που έλαβαν αντι-EGFR, τα άτομα με WT KRAS όγκους οι οποίοι δεν έλαβαν αντι-EGFR παράγοντα και σε ασθενείς με όγκους MT KRAS. Ασθενείς με WT KRAS όγκους οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με αντι-EGFR είχαν σημαντικά μεγαλύτερο OS από τους ασθενείς με ΜΤ KRAS όγκους (28,0 έναντι 20,2 μήνες? HR: 1,68? P = 0,0006), αλλά δεν υπήρχε καμία σημαντική διαφορά σε ασθενείς με όγκους WT KRAS που υποβλήθηκαν σε αγωγή με αντι-EGFR έναντι αυτών που δεν ήταν (28,0 έναντι 26,9 μήνες? HR: 1,13? p = 0,5373). Αργότερα γραμμές της θεραπείας θα μπορούσαν να επηρεάσουν OS, αλλά τα ποσοστά ανταπόκρισης και PFS, που δεν επηρεάζονται από τη θεραπεία δεύτερης και τρίτης γραμμής, ήταν επίσης καλύτερα σε ασθενείς με όγκους WT KRAS και μπορεί να είναι πιο κατάλληλο δείκτη για την επιτυχία της θεραπείας από το λειτουργικό σύστημα .

Εν κατακλείδι, αυτή η ανάλυση των μακροοικονομικών μελέτη τονίζει την προγνωστική ρόλο του όγκου κατάστασης μετάλλαξης του KRAS σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με bevacizumab, η οποία είναι σύμφωνη με ορισμένες αναφορές της βιβλιογραφίας, αλλά όχι τους άλλους. Οι λόγοι για τη διαφορά μεταξύ των μελετών δεν είναι ακόμη εμφανής, και επαρκώς τροφοδοτημένο, προοπτικές μελέτες θα πρέπει να απαντήσει σε αυτήν την ερώτηση. Η σημασία του KRAS τύπο μετάλλαξης, όπως προτείνεται από τις μελέτες Rascal (Αντρέγιεφ et al 2001? Αντρέγιεφ et al 1998) και η συσχέτιση της κατάστασης KRAS με μικροδορυφόρων αστάθεια που προτείνεται από τη μελέτη PETACC-3 [24] και άλλων βιολογικών δεικτών, όπως BRAF, PTEN και PIK3CA [38], μένει να διερευνηθεί.

Ευχαριστίες

Οι γιατροί αναφέρονται παρακάτω νοιαζόταν για τους ασθενείς σε αυτή τη μελέτη. Οι συγγραφείς τους ευχαριστήσω για τη συνεργασία και την υποστήριξή τους: Ε Aranda, A. Gómez (H. Reina Sofía)? Β Massutí, Α Yuste (Η Γενική Universitario de Alicante)? Ε Díaz Rubio, J. Sastre (H. Universitario Clínico San Carlos)? Μ Valladares (C. Η Universitario Λα Κορούνια)? Α Abad (. ICO H. Γερμανοί Trias i Pujol)? ΣΤ Rivera (H. Marques de Valdecilla)? Mª J. Safont (Η Γενική Universitario de Valencia)? Μ Gallen (H. del Mar)? E. González (H. Virgen de las Nieves)? Μ Benavides (H. Universitario Carlos Haya)? Ε Marcuello, Μ Tobeña (Η Σάντα Creu i Sant Pau)? Α Θερβάντες (H. Clínico de Valencia)? P. Martínez de Prado (H. de Basurto)? C. Fernández-Martos (Instituto Valenciano de Oncología)? Α Arrivi (F. Η Υιός Llatzer)? A. López-Ladrón (H. Nuestra κυρία de Valme)? Α Lacasta (H. de Ντονόστια)? Μ Llanos (H. Universitario de Canarias)? J. Remon (H. de Mataró), Α Anton (H. Miguel Σερβέτ)? J. Mª. Vicent, Α Galán (H. de Sagunto)? R. Dueñas (H. Ciudad de Jaén)? J. Mª. Tabernero (H. Universitari Vall d’Hebron)? Η Manzano (H. Υιός Dureta)? Mª. J. Gómez (Η Puerta del Mar)? J. Alfaro (Γ Sanitari de Terrasa)? ΣΤ Losa (Η General de L’Hospitalet)? Π Escudero (H. C. Universitario Lozano Blesa)? Τ García (H. Μοράλες Meseguer)? J. L. García López, Mª L. García de Paredes (H. Ramón y Cajal)? A. Velasco (H. Universitario de la Princesa)? Δ Almenar (Η Δρ Peset)? R. Vera (H. de Navarra)? J. L. García Puche (H. Clínico Σαν Cecilio)? Α Carrato, Α Rodriguez Lescure (Η Γενική Universitario de Elche)? Ε Jiménez (H. Jerez de la Frontera)? V. Alberola (H. Arnau de Vilanova)? J. García-Foncillas (Γ Universitaria de Navarra)? Μ Constenla (Complejo HOSPITALARIO Pontevedra)? A. Ruiz (H. de Φουενλαμπράδα)? Π Bueso (H. de Barbastro)? Ε Cabrera, L. del Río, J. Ponce, Α Oltra (H. Virgen de los Lirios)? Τ Checa (Ι de Oncología Corachán)? Α Etxeberría (Instituto Oncológico)? Γ Alonso (Η General de Albacete) TTD Κέντρο Δεδομένων: I. Ruiz de Mena και S. Rodríguez? Στατιστικά και διαχείρισης δεδομένων: Ο κεντρικός: N. Martin και J.J. García? Παρακολούθηση: δυναμικές λύσεις: Α. Sotés και R. Κολοράντο