Αφηρημένο

Ιστορικό

Ραδιενεργό ιώδιο χορηγείται συνήθως μετά από θυρεοειδεκτομή για διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς σε εκτομή του θυρεοειδούς απομεινάρι. Η βέλτιστη χορηγούμενη δραστηριότητα του ραδιενεργού ιωδίου είναι άγνωστη.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

θέματα Ενηλίκων (

n

= 160) διαγνωστεί με θηλώδες ή θυλακιώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 1100 MBq (30 mCi) ή 3700 MBq (100 mCi) δραστικότητας του ραδιενεργού ιωδίου (

131I) μετά από θυρεοειδεκτομή. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν προετοιμασμένοι για κατάλυση χρησιμοποιώντας την απόσυρση των θυρεοειδικών ορμονών. Κατάλυση θεωρήθηκε επιτυχής, όταν η συγκέντρωση θυρεοσφαιρίνης ορού ήταν μικρότερη του 1 ng /mL και όχι η πρόσληψη ήταν παρούσα σε

131I σάρωσης. Ablation ήταν επιτυχής μετά από μία χορήγηση του ραδιενεργού ιωδίου σε 42 (52%? 95% CI, 41% έως 63%) από τα 81 αξιολογήσιμους συμμετέχοντες στη μελέτη που έλαβαν 1100 MBq, και σε 43 (56%, 45% έως 67%) του 77 άτομα που έλαβαν 3700 MBq δραστικότητα (

P =

.61). Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των ομάδων του αριθμού των επαναλαμβανόμενων θεραπειών ραδιενεργού ιωδίου που απαιτούνται για την ολοκλήρωση εκτομή (

P = 0,27

). Η υψηλότερη δραστηριότητα συνδέθηκε με περισσότερα ναυτία και διαταραχές της γεύσης, και μια μεγαλύτερη διαμονή σε ακτινο μονάδα απομόνωσης. Κανένας από τους συμμετέχοντες πέθαναν από καρκίνο του θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια διάμεση παρακολούθηση 51 μηνών? τριών ατόμων στην ομάδα του 3700 MBq και κανένας στην ομάδα 1100 MBq διαγνώστηκαν με απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Σε μια μετα-ανάλυση τεσσάρων τυχαιοποιημένων μελετών που συνέκριναν τα 1100 και 3700 δραστηριότητες MBq, η δραστηριότητα 1100 MBq έτειναν να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο ανεπιτυχείς κατάλυσης (σχετικός κίνδυνος 1.148, 95% CI 0,974 έως 1,353,

P

= 0.10).

Συμπεράσματα /Σημασία

Τα αποτελέσματα δεν παρέχουν πειστικές αποδείξεις ότι 3700 MBq δραστικότητα είναι πιο αποτελεσματικό για κατάλυση του θυρεοειδούς απομεινάρι από 1100 MBq δραστικότητα. Η δραστηριότητα 3700 MBq συνδέεται με περισσότερες αρνητικές επιπτώσεις

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

ClinicalTrials.gov NCT00115895

Παράθεση:. Mäenpää HO, Heikkonen J, Vaalavirta L, Tenhunen Μ, Joensuu η (2008) Χαμηλή έναντι υψηλής ραδιενεργού ιωδίου Δραστηριότητα για την εκτομή του θυρεοειδούς μετά θυρεοειδεκτομή για τον Καρκίνο: μια τυχαιοποιημένη μελέτη. PLoS ONE 3 (4): e1885. doi: 10.1371 /journal.pone.0001885

Επιμέλεια: Benjamin Djulbegovic, Πανεπιστήμιο της Νότιας Φλόριντα, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 22 Ιούνη 2007? Αποδεκτές: 4η Φεβρουαρίου, 2008? Δημοσιεύθηκε: 2, Απριλίου 2008

Copyright: © 2008 Mäenpää et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη υποστηρίχθηκε από το πανεπιστήμιο του Ελσίνκι Κεντρικό Νοσοκομείο Κονδυλίων Έρευνας. Η οργάνωση χρηματοδότηση δεν είχε κανένα ρόλο στη διεξαγωγή της μελέτης ή κατά την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ραδιενεργό ιώδιο κατάλυσης συνιστάται για τους περισσότερους ασθενείς διαγνώστηκαν με θηλώδες ή θυλακιώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς μετά θυρεοειδεκτομή [1]. Τα πιθανά πλεονεκτήματα περιλαμβάνουν την εξάλειψη των απόκρυφων εστιών καρκίνωμα, και βελτιωμένη ευαισθησία της μετεγχειρητικής

131I σάρωση και μετρήσεις θυρεοσφαιρίνης ορού για την ανίχνευση της υποτροπιάζουσας νόσου [2]. Ablation είναι γενικά καλά ανεκτή, αλλά μπορεί να σχετίζεται με παροδική αυχεναλγία και οίδημα, σιαλαδενίτιδα, λήθαργος, διαταραχή της γονάδων λειτουργιών, και σπάνια σχετιζόμενη με ακτινοβολία δεύτερου καρκίνου [2], [3]. αποτελεσματικότητά του στην πρόληψη της υποτροπής του καρκίνου δεν έχει σχέση με τη χειρουργική επέμβαση και μόνο σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη, αλλά ορισμένες μη ελεγχόμενες μελέτες δείχνουν ότι η κατάλυση μπορεί να μειώσει σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου [4].

Η χορηγούμενη δραστηριότητα του ιωδίου που απαιτούνται για την εκτομή του θυρεοειδούς είναι αμφιλεγόμενη. Οι χορηγούμενες δραστηριότητες ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των κέντρων από τόσο μικρή όσο 925 MBq (25 mCi) σε τόσο υψηλό όπως 7400 MBq (200 mCi), ανεξάρτητα από το αν έχει επιλεγεί εμπειρικά ή βασίζονται σε τεχνικές δοσιμετρία καθοδηγούμενη [2], [5]. Αναδρομικές μελέτες [4] και τυχαιοποιημένες μελέτες [6] – [10] δείχνουν ότι η χαμηλή δραστηριότητα εντός του εύρους των 1100 MBq (30 mCi) έως 1850 MBq (50 mCi) μπορεί να είναι τόσο αποτελεσματική όσο υψηλότερη δραστηριότητες, αλλά οι λίγες τυχαιοποιημένες μελέτες εκτελείται έχουν επικριθεί για μικρούς αριθμούς ασθενών τους και την ανεπαρκή μεθοδολογία [5], και οι μη ελεγχόμενες μελέτες κοόρτης μπορεί να περιέχει εγγενείς προκαταλήψεις. Οι σχετικές οφέλη και τους κινδύνους των κατώτερων και ανώτερων χορηγείται δραστηριότητες έτσι παραμένουν άγνωστα

Είμαστε αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των δύο αφαιρετική δραστηριοτήτων που χρησιμοποιούνται συνήθως ραδιενεργού ιωδίου (1100 MBq, 30 mCi? Και 3700 MBq, 100 mCi). Χορηγείται μετά θυρεοειδεκτομή για διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς. Κάναμε μια προσπάθεια να συγκεντρώσουν την πλειοψηφία των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ολική ή σχεδόν ολική θυρεοειδεκτομή σε ένα ενιαίο κέντρο. Δεδομένου ότι η αποτελεσματικότητα του

131I εξαρτάται από την ποσότητα του θυρεοειδικού ιστού που άφησε πίσω σε χειρουργική επέμβαση, θα περιοριστεί η μελέτη μέσα σε ένα πληθυσμό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με θυρεοειδεκτομή. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη για θυρεοειδή κατάλυσης που αντιμετωπίζει, επίσης, αρνητικές επιπτώσεις της ραδιενεργού ιωδίου και η διάρκεια της απομόνωσης που απαιτείται μετά τη χορήγηση.

Μέθοδοι

Το πρωτόκολλο για αυτή τη δοκιμή και την υποστήριξη κατάλογος CONSORT είναι διαθέσιμα ως υποστηρικτικές πληροφορίες? βλέπε πρωτόκολλο S1 και πίνακας ελέγχου S1.

πληθυσμός Μελέτη

Εκατόν εξήντα ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς έχουν εγγραφεί σε αυτή την προοπτική, τυχαιοποιημένη, φάσης ΙΙΙ, ανοικτή, single-κέντρο μελέτη μεταξύ Ιανουαρίου 2000 και Οκτωβρίου 2004. οι ασθενείς έπρεπε να έχουν υποβληθεί είτε ολική ή σχεδόν ολική θυρεοειδεκτομή, είτε έχουν θηλώδες ή θυλακιώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς διαγιγνώσκεται σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) τα κριτήρια [11], και αναμένεται να ανεχθεί ραδιενεργό ιώδιο διαχείριση. Οι ασθενείς που παρουσιάζονται με μακροσκοπική ανεγχείρητο τοποπεριοχική νόσο ή με απομακρυσμένες μεταστάσεις αποκλείστηκαν, καθώς και οι έγκυες γυναίκες. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη είναι συνεχόμενες με την εξαίρεση των ασθενών που δεν ήταν επιλέξιμες, εκείνοι που επέλεξαν να μην συμμετάσχουν, και σε μερικούς ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν συμπεριληφθεί λόγω της οργανωτικούς λόγους (Σχήμα 1). Σταδιοποίηση δούλεμα έγινε έκαναν τέσσερις έως πέντε εβδομάδες μετά από θυρεοειδεκτομή και περιελάμβανε κλινική εξέταση, ο αριθμός των κυττάρων του αίματος, βιοχημεία του αίματος, θυρεοσφαιρίνης και τριιωδοθυρονίνη μετρήσεις στον ορό, και συνήθως ακτινογραφία θώρακος. Μετεγχειρητική υπερηχογράφημα λαιμό ή αξονική τομογραφία δεν είχαν εντολή από το πρωτόκολλο.

Η

Όλοι οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν τυχαία για να λάβουν είτε 1110 ή 3700 MBq δραστικότητα της

131I έξι παρα πέντε εβδομάδες μετά τη θυρεοειδεκτομή. Κατά την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία ιστολογικά επαληθεύεται του τραχήλου της μήτρας μεταστάσεις στους λεμφαδένες. Η τυχαιοποίηση έγινε κεντρικά, και έγινε με ένα πρόγραμμα υπολογιστή, όπου τυχαία ψηφία σταθμίστηκαν με βάση την αναλογία του παρελθόντος τυχαίοι να δώσει μια ισορροπημένη σειρά τυχαίοι μεταξύ των δύο ομάδων σε ένα κρυφό τρόπο.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν επιτυχής κατάλυση του θυρεοειδούς ορίζεται ως 1) απουσία μη φυσιολογική πρόσληψη σε ένα διαγνωστικό ολόκληρο το σώμα

131I σάρωση, 2) μη ανιχνεύσιμα (λιγότερο από 1 ng /mL) θυρεοσφαιρίνης ορού τόσο κατά τη χορήγηση λεβοθυροξίνης και του θυρεοειδούς ορμόνης (TSH) διέγερση, και 3) απουσία ψηλαφητών μεταστάσεων στο λαιμό. Όλες οι τρεις προϋποθέσεις πρέπει να πληρούνται για την εκτομή να θεωρηθεί ως επιτυχής. Πραγματοποιήσαμε μια δεύτερη ανάλυση αποτελεσματικότητας (δεν διευκρινίζεται από το πρωτόκολλο της μελέτης) λαμβάνοντας απουσία μη φυσιολογική δραστηριότητα σε ένα διαγνωστικό ραδιενεργό ιώδιο σάρωσης ως το μοναδικό κριτήριο για την επιτυχή κατάλυση. Άλλα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η ανεκτικότητα της θεραπείας με ραδιενεργό ιώδιο, ο αριθμός των μεταγενέστερων θεραπειών ραδιενεργού ιωδίου που απαιτούνται για την ολοκλήρωση του θυρεοειδούς εκτομή, απορροφάται δραστηριότητα στο λαιμό παρακάτω

διοίκησης 131I, και το χρόνο που δαπανάται σε μια μονάδα απομόνωσης μετά τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου.

Όλοι οι ασθενείς υπέγραψαν μια ενημερωμένη συγκατάθεση πριν από την εκτέλεση οποιαδήποτε από τις διαδικασίες της μελέτης. Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Κεντρικό Νοσοκομείο του Ελσίνκι, και διεξάγονται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Διακήρυξης του Ελσίνκι. Αυτή η δίκη είχε καταχωρηθεί με ένα αναγνωριστικό NCT00115895 σε www.clinicaltrials.gov.

διαδικασίες Μελέτη

ορμόνη διέγερσης του θυρεοειδούς (TSH) διέγερση επιτεύχθηκε με αποχή από τη χορήγηση λεβοθυροξίνης για τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες πριν από τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου. Μια διατροφή που περιέχει χαμηλή περιεκτικότητα σε ιώδιο συστήθηκε πριν από την εκτομή. Η μέση συγκέντρωση TSH στον ορό ήταν 69,0 mU /L (εύρος, από τις 6 έως 1180 mU /mL) όταν μετράται 0 έως 14 ημέρες πριν από την

χορήγηση 131I (στην ομάδα 1100 MBq Η μέση τιμή ήταν 67,5 mU /L, το εύρος, από 18 να 1180 mU /L? στην ομάδα 3700 MBq η μέση τιμή ήταν 71 mU /L, το εύρος από 6 έως 242 mU /L?

P

= 0,55)? 146 (91%) ασθενείς είχαν TSH 30 MU /L ή υψηλότερη.

Ένα μικρό

δραστηριότητα 131I (7,4 MBq, 0,2 mCi) χορηγήθηκε από το στόμα πέντε παρα τέσσερα εβδομάδες μετά θυρεοειδεκτομή για τη μέτρηση της συσσώρευσης ραδιενεργού ιωδίου στο θυρεοειδούς κρεβάτι. Το ποσοστό της πρόσληψης μετρήθηκε με ένα Atomlab 950 θυρεοειδούς Πρόσληψη System (Biodex, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ) 48 ώρες μετά τη χορήγηση του 7,4 MBq ραδιενεργό ιώδιο. Η αφαιρετική δραστηριότητας ραδιενεργού ιωδίου (1100 MBq ή 3700 MBq) χορηγήθηκε περίπου πέντε μέρες αργότερα από του στόματος κάψουλες που καταπίνονται με νερό.

Οι ασθενείς έμειναν σε μια μονάδα απομόνωσης στο νοσοκομείο μετά τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου μέχρι το όριο προστασίας από την ακτινοβολία που απαιτούνται από οι φινλανδικές αρχές συναντήθηκε? το υπόλοιπο ολόκληρο το σώμα δραστηριότητα

131I έπρεπε να είναι μικρότερη από 400 MBq που αντιστοιχεί σε περίπου 15 μSv αντίστοιχο επιτόκιο ώρες δόση /μετράται με έναν μετρητή Geiger σε απόσταση ενός μέτρου. Από του στόματος θεραπεία υποκατάστασης με λεβοθυροξίνη ξεκίνησε τέσσερις ημέρες μετά τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου και προσαρμόζεται ατομικά με βάση την TSH ορού και δωρεάν μετρήσεις τριιωδοθυρονίνη.

Μια υπολογίζεται σε ολόκληρο το σώμα σάρωση ιώδιο και εκπομπής μονήρους φωτονίου τομογραφία (SPECT) πραγματοποιήθηκαν επτά παρα τέσσερα ημέρες μετά την αφαιρετική

διοίκησης 131I χρησιμοποιώντας ένα δικέφαλο Toshiba 7200 φωτογραφική μηχανή /UI γάμμα Α (Toshiba Medical Systems, Nasu, Ιαπωνία) είναι εξοπλισμένα με σκόπευτρα παράλληλων οπών υψηλής ενέργειας. SPECT έγινε σε 139 (87%) περιπτώσεις? δεν έγινε σε 21 περιπτώσεις οφείλεται σε οργανωτικούς λόγους. Η αποτελεσματική δράση ραδιενεργό ιώδιο χρόνος ημίσειας ζωής (t½)

ΕΤΑ στο λαιμό υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τις φυσικές (T½

Phys οκτώ ημέρες) και βιολογικές (T½

Βίοι) ημίσειας ζωής. Η απορροφούμενη δόση ακτινοβολίας στον θυρεοειδή κρεβάτι ήταν υπολογίζονται σε 121 (76%) περιπτώσεις [12].

Η επιτυχία της εκτομής ήταν αξιολόγησε τέσσερις έως οκτώ μήνες μετά

διοίκησης 131I. Ορός επίπεδα θυρεοσφαιρίνης μετρήθηκαν τόσο, ενώ ο ασθενής λάμβανε λεβοθυροξίνης και κατά τη διάρκεια της διέγερσης TSH, η οποία επιτεύχθηκε με την αποχή από τη χορήγηση λεβοθυροξίνης ή από τη χορήγηση ανασυνδυασμένης ανθρώπινης TSH (ανασυνδυασμένης ανθρώπινης TSH) για τους ασθενείς που κρίνεται ότι ανέχονται την αποχή από λεβοθυροξίνη κακώς (n = 11? Τέσσερις το χαμηλό χέρι δραστηριότητα και τις επτά το υψηλό χέρι δραστηριότητα). Ορός θυρεοσφαιρίνης αναλύθηκε χρησιμοποιώντας immunofluorometry (κανονική περιοχή αναφοράς, & lt? 24 ng /mL). Επιπλέον, μια διαγνωστική ολόκληρο σάρωση του σώματος, πραγματοποιείται υπό TSH διέγερση, εκτελέστηκε μετά τη χορήγηση 185 MBq της

131I. Δεν έγινε όταν θυρεοσφαιρίνης ορού ήταν ανιχνεύσιμη (≥1 ng /mL), ενώ ο ασθενής λάμβανε λεβοθυροξίνης.

ραδιενεργό ιώδιο κατάλυση επαναλήφθηκε όποτε θυρεοσφαιρίνης ορού ήταν ανιχνεύσιμη ή όταν ανώμαλα πρόσληψη ήταν παρούσα στο θυρεοειδή κρεβάτι ή σε extrathyroid τοποθεσίες σε μια διαγνωστική σάρωση με ραδιενεργό ιώδιο. Η δραστηριότητα επανάληψης που χορηγήθηκε ήταν η ίδια όπως η πρώτη χορηγείται δραστηριότητα εκτός από τις 15 ασθενείς στην ομάδα 1100 MBq που έλαβαν 3700 MBq και για έναν ασθενή στην ομάδα 3700 MBq που έλαβαν 2960 MBq. Όταν απαιτείται μια δεύτερη θεραπεία επανάληψη, όλα εκτός από δύο ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 3700 MBq.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου, κλιμακώνονται ανάλογα με τη National Cancer Institute Common Toxicity Criteria έκδοση 2.0, καταγράφηκαν από τους συμμετέχοντες στη μελέτη σε δομημένα μορφές περίπου τέσσερις ημέρες πριν

διοίκησης 131I, και τέσσερις έως επτά ημέρες, δύο έως τρεις εβδομάδες, και τρεις μήνες μετά τη θεραπεία.

Στατιστικές μέθοδοι

εκτιμάται ότι η θεραπεία ενός ραδιενεργού ιωδίου θα είναι επιτυχής στο 40% των συμμετεχόντων στη μελέτη που χορηγείται στην ομάδα 1100 MBq και 60% εκείνων που χορηγείται στην ομάδα 3700 MBq. Χρήση της τροφοδοσίας (1-β) 80%, α .05 και ένα τεστ μονόπλευρη, 160 συμμετέχοντες ήταν να προσληφθούν με τη μελέτη. Μια ενδιάμεση ανάλυση της ασφάλειας πραγματοποιήθηκε κατά 80 ασθενείς είχαν αξιολογηθεί για την αποτελεσματικότητα? ένας κανόνας διακοπή ήταν να εφαρμοστεί εάν παρατηρήθηκε μια διαφορά 50% στο ποσοστό επιτυχίας υπέρ της υψηλότερης χορηγείται ομαδική δραστηριότητα.

Οι αναλύσεις έγιναν σύμφωνα με την αρχή της πρόθεσης για θεραπεία με την προσέγγιση ανωτερότητα. πίνακες συχνότητας αναλύθηκαν με το chi-square test ή την ακριβή δοκιμασία του Fisher. Η μέθοδος Bonferroni χρησιμοποιήθηκε για τη διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. Κατανομές των ημερών σε μια μονάδα απομόνωσης συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το τεστ Mann-Whitney. διαστήματα εμπιστοσύνης για ένα ποσοστό υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας κανονική προσέγγιση. Μια επίσημη μετα-ανάλυση διεξήχθη χρησιμοποιώντας συγκεντρωτικά δεδομένα από τις τρεις προηγούμενες μελέτες και την παρούσα μελέτη. Η συνδυασμένη σχετικός κίνδυνος (RR) και το διάστημα εμπιστοσύνης 95% για το RR εκτιμήθηκαν με μία υπόθεση σταθερού αποτελέσματος. Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμή Cochran. Όλα

P τιμές

δύο-ουρά. αναλύσεις Στατιστική πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας μια SAS® έκδοση 8.2 για Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Αποτελέσματα

Ασθενείς

Ογδόντα ένας ασθενείς έλαβαν 1110 MBq του

131I και 79 έλαβαν 3700 MBq ως αφαιρετική δραστηριότητα (Εικόνα 1). Ραδιενεργού ιωδίου χορηγήθηκε ένα μεσαίο 38 ημέρες μετά θυρεοειδεκτομή (εύρος 27 έως 124 ημέρες? 93% έλαβαν θεραπεία εντός έξι εβδομάδων από την επέμβαση)

Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν ήταν επιλέξιμες.. Δύο ασθενείς στην ομάδα του 3700 MBq δεν θα μπορούσε να αξιολογηθεί ως προς την πληρότητα των θυρεοειδικών εκτομή? ένα αρνήθηκε αξιολόγησης και ένα άλλο πέθανε από οξεία μυελογενή λευχαιμία τρεις μήνες μετά τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου.

Η τυχαιοποίηση ήταν ισορροπημένο (Πίνακας 1). Τρεις ασθενείς στην ομάδα του 1110 MBq και μία στην ομάδα 3700 MBq δεν είχε καμία πρόσληψη

131I στο λαιμό με μη ανιχνεύσιμο θυρεοσφαιρίνης ορού μετά από θυρεοειδεκτομή? κανένας δεν είχε πρόσληψη

131I συγκρίσιμη με ένα ανέπαφο θυρεοειδούς. Δύο ασθενείς που χορηγείται στην ομάδα 3700 MBq έλαβε μόνο 2220 MBq οφείλεται σε υψηλά επίπεδα πρόσληψης ραδιενεργού ιωδίου στο θυρεοειδή κρεβάτι μετά από χορήγηση μιας 7,4 δόσης δοκιμή MBq (14,6% και 18,5% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας που συσσωρεύεται στο θυρεοειδή κρεβάτι σε αυτές τις δύο περιπτώσεις) .

Η

Θεραπεία

Ablation ήταν επιτυχής σε 42 (52%? 95% CI, 41% έως 63%) από τους 81 αξιολογήσιμους ασθενείς που έλαβαν 1100 MBq και σε 43 (56 %?. 95% CI, 45% έως 67%) όσων έλαβαν 3700 MBq (

P

= 0.61, Πίνακας 2)

η

Όταν μια διερευνητική ανάλυση διεξήχθη χρησιμοποιώντας απουσία μη φυσιολογική δραστηριότητα σε ένα διαγνωστικό ραδιενεργό ιώδιο σάρωσης ως το μοναδικό κριτήριο της επιτυχούς κατάλυσης, ένα ελαφρώς μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με την υψηλότερη χορηγούμενη δραστηριότητα τείνει να γίνει αφαιρεθεί με επιτυχία (76%? 95% CI, 67% έως 86% vs . 64%? 95% CI, 53% έως 74%?

P

= .09)

δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των χορηγούνται δραστηριότητες ραδιενεργού ιωδίου σε οποιαδήποτε από τις εκ των υστέρων. υποομάδα αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν (αρσενικό εναντίον των γυναικών? ηλικίας & lt? 45 έναντι ≥45? θηλώδες εναντίον του καρκίνου του ωοθυλακίου? διάμετρος όγκου & lt? 4 εκατοστά εναντίον ≥4 cm? του τραχήλου της μήτρας κομβικό κατάσταση αρνητική, PN0 εναντίον θετική, pn +? ορό προεπεξεργασία θυρεοσφαιρίνης & lt? 10 ng /mL έναντι ≥10 ng /mL? & Lt? 20 ng /mL έναντι ≥20 ng /mL? και το λαιμό

131I πρόσληψη & lt? 2% έναντι ≥2%). Της σημείωσης, μια ενιαία θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο ήταν ανεπιτυχής σε όλους τους 18 ασθενείς οι οποίοι είχαν ορού θυρεοσφαιρίνης 20 ng /mL ή υψηλότερη κατά την έναρξη ανεξάρτητα από τη δραστηριότητα που χορηγείται, ενώ ήταν επιτυχής σε 83 (61%) των ασθενών που είχαν συγκέντρωση θυρεοσφαιρίνης ορού κάτω από 20 ng /mL (

P

& lt? .0001). Ομοίως, χρησιμοποιώντας ένα αποκοπής τιμή των 10 ng /mL για θυρεοσφαιρίνης ορού, μόνο έξι (19%) από τις 32 πρώτες θεραπείες με ραδιενεργό ιώδιο εκτομή ήταν επιτυχής μεταξύ των ασθενών που είχαν ένα θυρεοσφαιρίνης ορού επίπεδο 10 ng /mL ή υψηλότερη πριν από ραδιενεργό ιώδιο θεραπείας, σε σύγκριση με 77 (63%) από αυτούς που είχαν χαμηλότερα επίπεδα (

P

& lt? .0001). Μόνο δύο (17%) από τους 12 ασθενείς που είχαν τραχήλου της μήτρας κομβικό μεταστάσεις (PN +) είχαν επιτυχή κατάλυση μετά την πρώτη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου σε σύγκριση με 83 (57%) από τους 146 ασθενείς που δεν είχαν τραχήλου της μήτρας μεταστάσεις (PN0,

P

= 0.029), και 7 (32%) από τους 22 ασθενείς με διάμετρο πρωτογενούς όγκου 4 cm ή μεγαλύτερο υποβλήθηκε σε επιτυχή κατάλυση σε σύγκριση με 76 (58%) από τους 132 ασθενείς που είχαν ένα μικρότερο πρωτογενούς όγκου κατά τη διάγνωση (

P

= .10).

Επανάληψη θεραπείες

δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των ομάδων στον αριθμό των επαναλαμβανόμενων θεραπειών που απαιτούνται για την ολοκλήρωση κατάλυσης. Τριάντα οκτώ (47%) των ασθενών που διατίθεται στην ομάδα 1100 MBq είχε μία ή περισσότερες θεραπείες επανάληψης (27 είχε ένα, 11 είχαν δύο ή περισσότερες θεραπείες επανάληψη) σε σύγκριση με 32 (42%) των ασθενών που διατίθεται στην ομάδα 3700 MBq (22 είχε ένα, και δέκα είχαν δύο ή περισσότερες θεραπείες επανάληψη?

P

= 0,41). Τρεις ασθενείς δεν λαμβάνουν μια επανάληψη της θεραπείας, παρά ατελή εκτομή (1100 ομάδα MBq, ένα? 3700 ομάδα MBq, δύο).

Δυσμενείς επιπτώσεις

ραδιενεργού ιωδίου ήταν γενικά καλά ανεκτή και η συχνότητα των ανεπιθύμητων επιδράσεις μειώθηκαν με το χρόνο. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες (βαθμού 1 ή 2) εκτός από τη ναυτία, η οποία ήταν σοβαρή σε τέσσερα (6%) των ασθενών που διατίθεται στην ομάδα 1100 MBq και σε επτά (10%) στην ομάδα του 3700 MBq (

P

= 0.33). Οι ασθενείς που έλαβαν μια χαμηλότερη δραστικότητα είχε λιγότερο ναυτία και διαταραχές της γεύσης, και έτειναν να έχουν λιγότερο πόνο στους σιελογόνους αδένες (Πίνακας 3). Δέκα ασθενείς (13%) στην ομάδα του 3700 MBq και τέσσερα (5%) στην ομάδα του 1100 MBq απαιτείται φαρμακευτική αγωγή για τον πόνο στον αυχένα (

P

= 0,082).

Η

Διάρκεια των μείνουν σε μια μονάδα απομόνωσης

ένα υψηλότερο χορηγείται δραστηριότητα σχετίστηκε με μεγαλύτερη διαμονή σε μια μονάδα απομόνωσης (Πίνακας 4). Η μέση διάρκεια παραμονής ήταν δύο ημέρες (εύρος από δύο έως τέσσερις ημέρες) στο 1100 MBq χορηγείται ομαδική δραστηριότητα και τρεις μέρες (εύρος, από δύο έως έξι ημέρες) στην ομάδα του 3700 MBq (

P

& lt ? .0001)

η

Απορροφούμενη δόση

Εμείς υπολογίζεται μια μέση απορροφώμενη δόση των 26 Gy (εύρος, 1-224 Gy) στο θυρεοειδή κρεβάτι στην ομάδα 1110 MBq και 76. Gy (εύρος, 1 έως 675 Gy) στην ομάδα του 3700 MBq, αλλά τα στοιχεία αυτά είναι απίθανο να είναι ακριβής, δεδομένου ότι το μικρό μέγεθος των θυρεοειδικών υπολειμμάτων μαζί με το μερικό αποτέλεσμα όγκου στο σπινθηρογράφημα απαγορεύεται αξιόπιστη εκτίμηση των όγκων μικρότερο από 3- 4 cm

3 σε μέγεθος, που ήταν η περίπτωση στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η μετρούμενη μέση απορροφώμενη δόση ανά MBq της χορηγούμενης ραδιενέργειας

131I στο θυρεοειδή κρεβάτι ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων κατανομής. Εμείς δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ της επιτυχίας της κατάλυσης και της υπολογισμένης απορροφούμενη δόση.

Καρκίνος επανάληψης

Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 51 μήνες από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης (εύρος 18-77 μήνες). Μεταστατικού τραχηλικούς λεμφαδένες αφαιρέθηκαν από 12 ασθενείς (ομάδα 1100 MBq, η = 6? Η ομάδα 3700 MBq, η = 6?

P = 0,52

). Εξήντα οκτώ (84%) ασθενείς που διατίθενται για να λαμβάνετε το 1100 MBq

131I ήταν ζωντανοί με μη ανιχνεύσιμο θυρεοσφαιρίνης ορού και χωρίς μη φυσιολογική πρόσληψη σε μία σάρωση με ραδιενεργό ιώδιο στο τέλος της παρακολούθησης, σε σύγκριση με 65 (82%) μεταξύ εκείνων που έλαβε 3700 MBq. Τρεις ασθενείς στην ομάδα του 3700 MBq και κανένας στην ομάδα 1100 MBq διαγνώστηκαν με απομακρυσμένες μεταστάσεις (

P

= 0.12, ακριβής δοκιμασία του Fisher). Κανένας πέθανε από καρκίνο του θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης? τρεις ασθενείς πέθαναν ενός ανταγωνιστικού αιτία (1100 ομάδα MBq, δύο? 3700 ομάδα MBq, ένα).

Μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών

Για το καλύτερο της γνώσης μας, οι μελέτες που αναφέρονται στο Πίνακας 5 είναι οι μόνοι που έχουν σχέση με το 1100 MBq και 3700 δραστηριότητες MBq ραδιενεργού ιωδίου σε τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες [13]. Δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των τεσσάρων μελετών (

P

= 0,71, δοκιμή Cochran). Το ποσοστό επιτυχίας για υπολειμμάτων θυρεοειδικού ιστού ήταν 71,3% με τη δραστηριότητα 3700 MBq και 62,1% με τη δραστηριότητα 1100 MBq σε μια μετα-ανάλυση των τεσσάρων μελετών. Ο σχετικός κίνδυνος (RR) για ανεπιτυχής θυρεοειδικών υπολειμμάτων εκτομή έτειναν να είναι μεγαλύτερες μετά τη χορήγηση της μικρότερης δραστηριότητας (RR 1.148, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,974 έως 1,353,

P

= 0,10? Σχήμα 2).

Ο σχετικός κίνδυνος (RR), με διάστημα εμπιστοσύνης 95% εμφανίζεται. RR μεγαλύτερη από 1,0 χάρες υψηλής επεξεργασίας δραστηριότητας.

Η

Συζήτηση

Εμείς δεν βρήκε κανένα αποδεικτικό στοιχείο ότι η μεγαλύτερη δραστηριότητα ραδιενεργού ιωδίου (3700 MBq) είναι πιο συχνά συνδέεται με την επιτυχή απομεινάρι του θυρεοειδούς εκτομή από την μικρότερη δραστηριότητα (1100 MBq) όταν χορηγείται μετά από θυρεοειδεκτομή. Σε γενικές γραμμές, όσο μικρότερο χορηγούμενη δραστικότητα ραδιοϊωδίου ήταν καλύτερα ανεκτή. Έξι πριν από τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν αξιολογήσει δραστηριότητας ραδιενεργού ιωδίου στο θυρεοειδή κατάλυσης [6] – [10], [14]. Πέντε από αυτές τις μελέτες ήταν μικρά και περιλάμβαναν 20 να 138 ασθενείς κάθε [6] – [9], [14]. Η μόνη μεγάλη μελέτη δεδουλευμένων 509 ασθενείς που διαγιγνώσκονται με θηλώδη ή θυλακιώδη καρκίνου του θυρεοειδούς στη Βόρεια Ινδία [10]. Σε αυτή τη μελέτη, οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν σε οκτώ ομάδες που έλαβαν θεραπεία με διαφορετικές δραστηριότητες που κυμαίνονται από 555 MBq (15 mCi) έως 1850 MBq (50 mCi). Ένα υψηλότερο ποσοστό επιτυχίας (81,6%) αναφέρθηκε με τις δραστηριότητες των 925 MBq ή μεγαλύτερη σε σύγκριση με το χαμηλότερο δραστηριότητες (555 ή 740 MBq, 61,8%). Ωστόσο, η ερμηνεία αυτής της δοκιμής είναι δύσκολη, διότι το 28% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε υποσύνολο θυρεοειδεκτομή ή hemithyroidectomy, μετεγχειρητική πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου στο λαιμό ήταν γενικά υψηλό, η χρονική στιγμή της αφαίρεσης κυμαινόταν μεταξύ ενός μήνα και εννέα έτη μετά την επέμβαση, ένα μοναδικό πρωτεύον τελικό σημείο ήταν δεν χρησιμοποιούνται, και 18% λιγότεροι ασθενείς κατανεμήθηκαν στις δύο ομάδες που έλαβαν τη μικρότερη δραστηριότητα από ό, τι αναμενόταν

Τρεις πριν από τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν σχέση με τη δραστηριότητα 1100 MBq με τη δραστηριότητα 3700 MBq [6] – [8]. . Αν και αυτές οι μελέτες έχουν επικριθεί για μικρό μέγεθος και τη μεθοδολογία [5] τους, τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με τα παρόντα ευρήματα (Πίνακας 5). Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε από την εταιρεία μας διαπίστωσε ότι το ποσοστό επιτυχίας στην υπολειμμάτων θυρεοειδικού ιστού, όπως αξιολογήθηκε από ραδιενεργό ιώδιο σάρωσης τείνει να είναι υψηλότερος με τη δραστηριότητα MBq 3700 από ό, τι με τη δραστηριότητα 1100 MBq. Ο σχετικός κίνδυνος των ανεπιτυχών εκτομής ήταν 1,148 με τη δραστηριότητα 1100 MBq, αλλά το διάστημα εμπιστοσύνης 95% πέρασε 1,0 και έτσι η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Όταν τα δεδομένα της μετα-ανάλυσης (RR 1.148, τα ποσοστά επιτυχίας 71,3% έναντι 62,1%) χρησιμοποιείται για να σχεδιάσουν μια μελέτη με σκοπό να αποδείξει την ανωτερότητα της δραστηριότητας ραδιενεργού ιωδίου 3700 MBq κατά τη διάρκεια της δραστηριότητας 1100 MBq χρησιμοποιώντας δύο όψεων επίπεδο σημαντικότητας 0.05 και η δύναμη του 80%, συνολικά 822 άτομα, θα πρέπει να εισαχθούν στη μελέτη. Ο αριθμός των συμμετεχόντων στην μελέτη που απαιτείται μπορεί να είναι ακόμη μεγαλύτερο από αυτό, όταν επιτυχούς κατάλυσης ορίζεται από μη ανιχνεύσιμο συγκέντρωση θυρεοσφαιρίνης ορού και αρνητική σάρωση με ραδιενεργό ιώδιο. Όλες οι μελέτες που εκτελούνται μέχρι στιγμής μπορούν έτσι να έχουν ανεπαρκώς κινούνται για να είναι σε θέση να αποδείξει με αξιοπιστία μια διαφορά στην επιτυχία του θυρεοειδούς κατάλυσης των δύο αυτών δραστηριοτήτων ραδιενεργού ιωδίου.

Τρεις τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν συγκρίνει 1100 MBq (30 mCi) δραστηριότητα με 1800 MBq (50 mCi) δραστηριότητα,

8,10,14 και δύο τυχαιοποιημένες μελέτες 1800 MBq δραστικότητα με 3700 MBq (100 mCi) δραστηριότητα.

8,9 Αν και μερικοί μελέτες δείχνουν ότι η υψηλή δραστηριότητα είναι πιο αποτελεσματική,

9,14 τα συγκεντρωτικά ποσοστά κινδύνου δεν είναι στατιστικά σημαντική και ως εκ τούτου τα αποτελέσματα είναι συνεπή με την ύπαρξη μιας ανώτερης ενέργεια που σχετίζεται με υψηλή δραστηριότητα ή καμία διαφορά (αναθεωρηθούν Hackshaw et al.

13).

Οι ασθενείς με unifocal καρκίνωμα 1,0 εκατοστά σε διάμετρο ή λιγότερο, με αρνητικούς λεμφαδένες, και χωρίς επέκταση πέρα ​​από την κάψα του θυρεοειδούς έχουν χαμηλό ποσοστό μακροχρόνιας υποτροπής (& lt? 2%) και δεν μπορούν να επωφεληθούν από την επικουρική ραδιενεργό ιώδιο, ενώ ραδιενεργό ιώδιο είναι πιθανό ευεργετική όταν καρκίνωμα επιμένει στο λαιμό ή αλλού. Επιλεκτική χρήση του ραδιενεργού ιωδίου μπορεί να συνιστάται σε ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο μεταξύ αυτών των δύο άκρων [15]. Η αμερικανική καρκίνο του θυρεοειδούς Association Οδηγίες ειδική ομάδα συνιστά ραδιενεργό ιώδιο κατάλυσης για το στάδιο ΙΙΙ και την ασθένεια IV (που ορίζεται ως αμερικανική μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο 6

η έκδοση), σε όλους τους ασθενείς με στάδιο ΙΙ ασθένεια νεότεροι από την ηλικία 45 ετών και οι περισσότεροι ασθενείς με τη φάση ΙΙ ασθένειας 45 χρόνια και άνω, καθώς και σε επιλεγμένους ασθενείς με σταδίου Ι νόσο [1].

Το Εθνικό Δίκτυο Καρκίνου περιεκτικής (NCCN) κατευθυντήριες γραμμές συνιστούν τη χρήση των 30 έως 100 mCi ραδιενεργού ιωδίου σε περιπτώσεις θηλώδη, θυλακιώδη ή Hϋrthle κυττάρων καρκίνωμα ≥1 εκατοστά σε διάμετρο, με κομβική διαφυγή ή απομακρυσμένες μεταστάσεις, ή με την επιθετική ιστολογία, όταν υπάρχει υποψία ή αποδεδειγμένη πρόσληψη κρεβάτι του θυρεοειδούς με ραδιενεργό ιώδιο στο σύνολο του σώματος σάρωση μετά από θυρεοειδεκτομή [16].

Ανώτατη χορηγούμενη δραστηριότητα συνδέθηκε με περισσότερα ναυτία και διαταραχές της γεύσης. Ο απόλυτος κίνδυνος για καρκίνο ραδιενεργό ιώδιο που προκαλείται δεν έχει καθιερωθεί, αλλά ο κίνδυνος της κάθε δεύτερο πρωτοπαθή καρκίνο μετά την αρχική διάγνωση του καρκίνου του θυρεοειδούς αυξάνεται περίπου 30% σε σχέση με εκείνη του γενικού πληθυσμού [17], [18], καθώς και ο κίνδυνος φαίνεται να αυξάνει με αυξανόμενη αθροιστική χορηγούμενη δραστηριότητα [18]. θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο μπορεί να σχετίζεται με παροδική υποσπερμία και αμηνόρροια? μόνιμη γονάδων ζημιά έχει παρατηρηθεί με αθροιστικές δραστηριότητες που υπερβαίνει τα 18,5 έως 22,2 GBq [19], [20].

Μόνο τρεις ασθενείς ανέπτυξαν απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι εάν ο χρόνος για να μακρινή υποτροπή ή τη συνολική επιβίωση επιλέγονται ως τα κύρια τελικά σημεία της μελέτης, το μέγεθος της μελέτης πρέπει να είναι πολύ μεγάλο, και είναι αμφίβολο αν μια τέτοια μελέτη θα διεξαχθεί. Ωστόσο, μελέτες μεγαλύτερο από το σημερινό αντιμετώπιση δραστηριότητας ραδιενεργού ιωδίου είναι δικαιολογημένος ο αποκλεισμός των μικρών αλλά ακόμα κλινικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ μικρών και υψηλής χορηγείται δραστηριότητες ραδιενεργού ιωδίου. Η παρούσα μελέτη ήταν μια μονοκεντρική μελέτη, η οποία είναι ένας περιορισμός της μελέτης, και περαιτέρω μελέτες αντιμετώπιση δραστηριότητας ραδιενεργού ιωδίου θα πρέπει κατά προτίμηση να πραγματοποιηθεί σε μια πολυκεντρική ρύθμιση. Χρησιμοποιήσαμε τα επίπεδα θυρεοσφαιρίνης ορού ως βάση για την αξιολόγηση της επιτυχίας του ραδιενεργού ιωδίου κατάλυσης, επειδή ολόκληρο το σώμα

131I σάρωση έχει γενικά χαμηλή ευαισθησία μετά το ραδιενεργό ιώδιο εκτομή [15], [21], [22].

Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας δίκης και η μετα-ανάλυση δεν προσκόμισε κανένα αποδεικτικό στοιχείο ότι η χορήγηση των 3700 MBq δραστικότητα είναι πιο αποτελεσματικό για κατάλυση του θυρεοειδούς απομεινάρι από 1100 MBq δραστικότητα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ολική θυρεοειδεκτομή για διαφοροποιημένο καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Η χορήγηση της μικρότερης δραστηριότητας συνδέεται με λιγότερες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες και μικρότερη παραμονή σε μια μονάδα ακτινοπροστασίας, και δεν οδηγεί σε πιο επανάληψης θεραπείες. Οι σχετικές οφέλη και τους κινδύνους από τη χρήση υψηλής (3700 MBq) σε σύγκριση με χαμηλό (1100 MBq) δραστηριότητα ραδιενεργού ιωδίου παραμένουν ανεπαρκώς μελετηθεί, δεδομένου ότι καμία από τις προηγούμενες μελέτες έχουν ασχοληθεί με σημαντικές πτυχές στην κλινική λήψη αποφάσεων, όπως παρενέργειες χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου, διάρκεια της απομόνωσης, ή τα ποσοστά επανεμφάνισης του καρκίνου μετά τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου.

6,7,8 Αποδεικτικά στοιχεία για την επιλογή της μιας ή της άλλης από τις δύο ραδιενεργό ιώδιο δραστηριότητες έτσι παραμένει ασαφής. Είναι σημαντικό ότι, η αποτελεσματικότητα κατά του καρκίνου των διαφόρων δραστηριοτήτων ραδιενεργού ιωδίου δεν έχει αντιμετωπιστεί σε μεγάλα, επαρκώς τροφοδοτείται ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Τέτοιες μελέτες θα πρέπει να δοθεί υψηλή προτεραιότητα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

CONSORT λίστα ελέγχου

doi: 10.1371 /journal.pone.0001885.s001

(0,05 MB DOC)

πρωτόκολλο S1.

Δίκη Πρωτόκολλο

doi: 10.1371 /journal.pone.0001885.s002

(0,07 MB DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω το νοσηλευτικό προσωπικό του Τμήματος Ογκολογίας, του Πανεπιστημίου του Ελσίνκι Κεντρικό Νοσοκομείο, για την επιδέξια συνδρομή. Ευχαριστούμε Timo Muhonen, M.D., PhD, για την κατασκευή του προγράμματος ηλεκτρονικού υπολογιστή τυχαιοποίησης, και Μίκα Leinonen, M.Sci., 4Pharma, Turku, Φινλανδία, για βοήθεια στη στατιστική ανάλυση των δεδομένων. Ο πρώτος συγγραφέας είχε πλήρη πρόσβαση σε όλα τα δεδομένα της μελέτης και αναλαμβάνει την ευθύνη για την ακεραιότητα των δεδομένων και την ακρίβεια της ανάλυσης δεδομένων.