Αφηρημένο

Ιστορικό

Ορός καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (SCEA) επίπεδο μπορεί να είναι ένας δείκτης της ασθένειας. Πράγματι, ένα αυξημένο επίπεδο SCEA αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) ασθενείς. Ωστόσο, οι γενετικοί καθοριστικοί παράγοντες του επιπέδου της SCEA σε υγιείς και CRC πληθυσμού παραμένει ασαφής. Έτσι, ερευνήσαμε τα γενετικών δεικτών που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα της SCEA στον ορό σε αυτούς τους δύο πληθυσμούς και κλινικές επιπτώσεις της.

Μέθοδοι και Ευρήματα

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτη σύνδεσης (GWAS) διεξήχθη σε μια μελέτη κοόρτης με 4.346 υγιείς ενήλικες άνδρες χρησιμοποιώντας το τσιπ Illumina Omni 1 Μ. Υποψήφιος SNPs που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα της SCEA επικυρώθηκαν σε 194 ασθενείς CRC στην πλατφόρμα ΑΒΙ Taqman. Οκτώ υποψήφιος SNPs επικυρώθηκαν στο CRC ασθενείς. Η rs1047781 (chr19- FUT2) (Α /Τ) συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα της SCEA, και rs8176746 (chr9- ΑΒΟ) συνδέθηκε με την περιφερειακή λεμφαδένες μετάσταση στους ασθενείς CRC. Η προεγχειρητική επίπεδο SCEA ήταν ένας παράγοντας κινδύνου για επανεμφάνιση του όγκου σε 5 χρόνια μετά την επέμβαση (OR = 1.427, 95% CI: 1.005~1.843, P = 0,006). Ήταν επίσης ένας από τους παράγοντες κινδύνου για την περιφερειακή λεμφαδένα μετάσταση (OR = 2.266, 95% CI: 1.196~4.293, P = 0,012). Το επίπεδο SCEA στο rs1047781 Τ-φορείς ήταν υψηλότερα από ότι οι αερομεταφορείς Α σε ασθενείς CRC χωρίς λεμφαδένα μετάσταση (P = 0,006). Η περιφερειακή λεμφαδένα μετάστασης σε ασθενείς με ομοζυγώτη ΑΑ του rs8176746 ήταν πιο συχνή από ότι στις ετεροζυγώτες AG (Ρ = 0,022). Επιπλέον, rs1047781-ΑΤ και ΤΤ CRC ασθενείς παρουσίασαν χειρότερη ελεύθερη νόσου επιβίωση των φορέων ΑΑ γονότυπο (P = 0,023).

Συμπεράσματα

Βρήκαμε υποψήφιος SNPs που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα της SCEA στην τόσο υγιείς άνδρες και πληθυσμού CRC. Rs1047781 (chr19- FUT2) μπορεί να είναι το ευαίσθητο τόπος για επανάληψη του CRC σε έναν πληθυσμό από τη νότια Κίνα

Παράθεση:. Liang Υ, Tang W, Huang Τ, Gao Υ, Tan Α, Yang Χ, κ.ά. . (2014) Γενετικές Μεταβολές που επηρεάζουν τα επίπεδα ορού καρκινοεμβρυονικού αντιγόνου και της Κατάστασης των Περιφερειακών λεμφαδένες σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου Σποραδικές από τη νότια Κίνα. PLoS ONE 9 (6): e97923. doi: 10.1371 /journal.pone.0097923

Επιμέλεια: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, η Κίνα

Ελήφθη: 20 του Νοέμβρη 2013? Αποδεκτές: 27 του Απριλίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 18 του Ιούνη 2014

Copyright: © 2014 Liang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο χρηματοδοτήθηκε από τη Γενική Πρόγραμμα του Εθνικού Ιδρύματος Φυσικών Επιστημών της Κίνας (30945204, 81072321, 81272853, 81360378, 81360099, 81370857, 30760243, 30460143 και 30560133), Υπουργείο Παιδείας, Κίνα (Πρόγραμμα για New Century εξαιρετικά ταλέντα στο Πανεπιστήμιο, NCET2009) , Key Πρόγραμμα και τα ταλέντα του Πανεπιστημίου Highland ομάδας Καινοτομίας Guangxi (2012012D003, GJR201147-09), Πρόεδρος Επιστήμη και Τεχνολογία Ταμείο και την αντιμετώπιση Πρόγραμμα Guangxi (1116-1103, GKG1298003-07-01), Guangxi Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών (2011 GXNSFB018100, 2012GXNSFAA053152 , 2013GXNSFFA 019002), Guangxi Φύση Επιστημών Grant (GuiKeGong 1104003A-7), το Επαρχιακό Τμήμα Guangxi Οικονομικών και Παιδείας (2009GJCJ150) και Guangxi Υπουργείο Υγείας Ιατρικής Grant (Z201018). Η έρευνα αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από ρωσικό Υπουργείο Επιστήμης no.11.G34.31.0068 Mega-επιχορήγηση? SJ O’Brien κύριος ερευνητής, καμία χρηματοδότηση το σώμα είχε καμία επίδραση ή συμβολή στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή δεδομένων, την ανάλυση, την ερμηνεία των δεδομένων, ή το γράψιμο της έκθεσης

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν ανταγωνίζονται υπάρχουν συμφέροντα.

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τέταρτη πιο κοινή μορφή καρκίνου στους άνδρες και η τρίτη πιο συχνή στις γυναίκες σε όλο τον κόσμο. Ευθύνεται για περίπου 1,2 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις καρκίνου και πάνω από 630.000 καρκίνο θανάτους ετησίως [1]. Επίπτωση και τη θνησιμότητα των CRC αυξήθηκε ραγδαία στην Κίνα από τη δεκαετία του 1990 [2]. Σποραδικές CRC είναι η πιο κοινή που εμφανίζεται εν απουσία του οικογενειακού ιστορικού, επηρεάζει γενικά ηλικιωμένου πληθυσμού, και συνήθως παρουσιάζεται ως ένα απομονωμένο παχέος εντέρου ή του ορθού βλάβης. Θεραπευτική χειρουργική επέμβαση είναι η πιο σημαντική προσέγγιση της θεραπείας. Ωστόσο, 5-ετή επιβίωση μετά από εκτομή είναι μόνο 60,8% στην Κίνα. Περίπου το 50% αυτών των ασθενών θα υποστούν υποτροπή του όγκου και να πεθάνει [3]. Η πρόγνωση επηρεάζεται από παράγοντες όπως το κάπνισμα, η ηλικία, το φύλο και τη φυλή, τη διάρκεια των συμπτωμάτων, η παρουσία της απόφραξης του εντέρου, τη θέση του όγκου, μετάγγιση αίματος και την ποιότητα της χειρουργικής επέμβασης [4].

καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο ( επίπεδο CEA) θα μπορούσε να είναι αυξημένα στον ορό των ατόμων με μη νεοπλασματικές παθήσεις, κακοήθεις όγκους ή καρκίνους. Έτσι, αυξημένα επίπεδα CEA είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς CRC ανεξάρτητα από το Δούκα της στάδιο και ιστολογικά βαθμού [5]. Στον υγιή πληθυσμό, τα επίπεδα CEA στον ορό θα μπορούσε να επηρεαστεί από περιβαλλοντικούς και γενετικούς παράγοντες όπως η ηλικία, το κάπνισμα, τα ναρκωτικά, των ασθενειών, το φύλο και τη φυλή [6] – [8]. Ωστόσο, σε ασθενείς με CRC, πρόσθετους μηχανισμούς καθορισμού επίπεδο CEA στον ορό παραμένουν ασαφείς.

μεταλλάξεις του γονιδιώματος που συνδέονται με τη αυξημένα επίπεδα CEA στο CRC είναι παρούσα στο ίδιο όγκο, έτσι ώστε αυτές οι μεταλλάξεις δεν θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως ένα γενετικό δείκτη για το επίπεδο CEA για διαγνωστικούς σκοπούς [9]. Ως εκ τούτου, αυτή η μελέτη διεξήχθη σε δύο φάσεις: στην πρώτη φάση, η μελέτη σύνδεσης γονιδίωμα-ευρεία διεξήχθη για τον προσδιορισμό της τόπους που σχετίζονται με το επίπεδο ορού του CEA σε υγιή κινεζική άνδρες από μια ομάδα που συμμετείχε στην Fangchenggang Περιοχή Άντρας Υγείας και Εξέτασης έρευνα (FAMHES) (το τμήμα αυτό έχει συγχωνευθεί με άλλες ομάδες και εν μέρει δημοσιευθεί αλλού [10], [11]). Σε δεύτερη φάση, η συσχέτιση μεταξύ των υποψήφιων SNPs που βρέθηκαν από την πρώτη φάση GWAS και προεγχειρητικά επίπεδα του CEA και την πρόγνωση των ασθενών με CRC αναλύθηκε. Με βάση αυτό το σχεδιασμό, προσπαθήσαμε να διερευνήσει σε αυτή τη μελέτη της συσχέτισης μεταξύ των πολυμορφισμών και την πρόγνωση του CRC μετά από ριζική λειτουργία για λογαριασμό των ευπαθών τόπους που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα της SCEA.

Μέθοδοι

Η πρώτη φάση μελέτη

Μια μελέτη σύνδεσης γονιδίωμα-ευρεία διεξήχθη για τον προσδιορισμό της τόπους που σχετίζονται με το επίπεδο ορού του CEA σε υγιή κινεζική άνδρες από FAMHES ομάδα (το πείραμα και τα αποτελέσματα που περιγράφονται στο κείμενο S1, πίνακες S1, S2, S3 και το σχήμα S1).

Η δεύτερη φάση της μελέτης

οι ασθενείς με σποραδική καρκίνο του παχέος εντέρου.

εκατόν ενενήντα τέσσερις ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνωμα που πληρούσαν τα κριτήρια για την εγγραφή προσλήφθηκαν από ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτική εκτομή από τον Μάρτιο του 2008 και Φεβρουαρίου 2012 του Τμήματος πρωκτού και του παχέος Χειρουργικής, 1

ου Ενταγμένο Νοσοκομείο Guangxi Ιατρικό Πανεπιστήμιο. Όλα όγκων στη μελέτη ήταν αδενοκαρκίνωμα, και οι παθολογικές διαγνώσεις επιβεβαιώθηκαν ανεξάρτητα από δύο εμπειρογνώμονας γαστρεντερική παθολόγους. Όλοι οι ασθενείς ήταν απών από συμπτώματα όπως σοβαρή αιμορραγία, απόφραξη του εντέρου ή μόλυνση. Κανένας από αυτούς δεν είχε καμία προεγχειρητική ραδιο-χημειοθεραπεία. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μετεγχειρητικό πρωτόκολλο χημειοθεραπείας με βάση την NCCN Κλινικής Πρακτικής στην Ογκολογία. Γραπτή συγκατάθεση απαιτείτο από όλους τους ασθενείς. Ακολούθησαν έως 51 μήνες, και μέχρι το τέλος υπήρχαν 57 ασθενείς με υποτροπή του όγκου (διάμεση επιβίωση: 48 μήνες? Εύρος: 7~62 μήνες). Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας της Guangxi Ιατρικό Πανεπιστήμιο. Χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των συμμετεχόντων συνοψίζονται στον Πίνακα S4.

γονοτυπικός των υποψήφιων SNPs σε ασθενείς CRC.

επελέγησαν εννέα υποψήφιες SNPs από τις 25 SNPs που έφτασε γονιδίωμα-ευρεία σημασία για γονοτυπική σε ασθενείς CRC : rs8176746 (chr9- ΑΒΟ), rs1047781 (CHR19-FUT2), rs3760775 (CHR19-FUT6), rs441810 (CHR21-FAM3B), rs12608544 (CHR19-DBP), rs3786749 (chr19- SULT2B1), rs2071699 (chr19- FUT1), rs507666 (chr9- ΑΒΟ) και rs687289 (chr9- ΑΒΟ).

το DNA που εξάγεται από τις άνω και κάτω τελεία βλεννώδεις μεμβράνες χρησιμοποιώντας DNA Extraction Kit (Tiangen, Κίνα). πλατφόρμα PCR (StepOne PLUS ∧TM, της Applied Biosystems. Foster City, CA) χρησιμοποιήθηκε για τη διεξαγωγή του γονότυπου αλληλόμορφο του. Αυτόματη γονοτυπική SNP είχε εκτελεστεί από StepOne Plus ∧TM συστήματος στην έκδοση 2.2 (πόλη της Applied Biosystems Foster, CA).? τα κριτήρια ελέγχου ποιότητας που χρησιμοποιήθηκαν ήταν η ίδια με εκείνη στην GWAS. Οι λεπτομέρειες του πειράματος που περιγράφεται στο κείμενο S1 και Table5.

χημειοθεραπεία.

Σύμφωνα με τον κίνδυνο για μετεγχειρητική υποτροπή, μερικοί ασθενείς στο στάδιο IIand όλα τα στάδια ασθενείς III έλαβαν τουλάχιστον ένα κύκλο της Oxalipatin, φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη (FOLFOX σύνταγμα) ως επικουρική θεραπεία στη μελέτη μας. Ασθενείς σε ηλικία ≥70 ετών δεν λαμβάνουν επικουρική θεραπεία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν με βάση τα κριτήρια Common Toxicity του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου έκδοση 2.0. Η χημειοθεραπεία σταμάτησε όταν υπήρχε καρδιακή ή νευροεγκεφαλικά δυσμενείς επιδράσεις ή βαθμού 3 ή 4 αλλεργική αντίδραση.

Συνέχεια.

Οι ασθενείς στη μελέτη μας αξιολογήθηκαν κάθε έξι μήνες μετά την επέμβαση. Η υποτροπή καθορίστηκε με βάση τη φυσική εξέταση, ακτινογραφία θώρακα, κοιλιακή υπερηχογράφημα ή αξονική τομογραφία, κολονοσκόπηση, ανίχνευσης στάθμης CEA, και εάν είναι απαραίτητο, η ανάλυση κυτταρολογική ή βιοψία. Η ημερομηνία αποκοπής της ανάλυσης ήταν 20 του Ιούνη 2013? διάρκεια της παρακολούθησης ορίστηκε ως ο αριθμός των μηνών από τη λειτουργία με την καταληκτική ημερομηνία. Η ελεύθερη νόσου επιβίωση μετρήθηκε από τη στιγμή της λειτουργίας την επανάληψη του όγκου.

Στατιστικές αναλύσεις.

μη παραμετρικά στατιστικά κριτήρια χρησιμοποιήθηκε στην μονοπαραγοντική ανάλυση. Πολυπαραγοντική μοντέλα κατασκευάστηκαν με ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης. Kaplan-Meier εκτιμητές εφαρμόστηκαν κατά τον υπολογισμό συνάρτηση επιβίωσης? η δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των διαφορών επιβίωσης μεταξύ των επιμέρους ομάδων. Το πρόγραμμα v.17.0 SPSS χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση και την τιμή P & lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Παράγοντες που επηρεάζουν τα επίπεδα της SCEA στον υγιή πληθυσμό

Γενικά γραμμική Παλινδρόμηση μοντέλο, Ηλικία (Beta = 0,003, P & lt? 0,0001), συνολικής ποσότητας των τσιγάρων (Beta = 0,004, P & lt? 0.001) και ΔΜΣ (Beta = -0,005, P = 0,006) ήταν σημαντικά σχετίζεται με το επίπεδο CEA (Πίνακας 1) . R

2 του μοντέλου αυτού ήταν 0,07 (F = 51,834, ANOVA).

Η

Γονοτυπικές σε ασθενείς CRC

Οι υποψήφιες SNPs που χρησιμοποιούνται σε γονοτυπική ανάλυση για 194 ασθενείς CRC με αδενοκαρκίνωμα και τα αποτελέσματα του γονότυπου έχουν περιληφθεί στον πίνακα S6.

οι παράγοντες κινδύνου για τα αυξημένα επίπεδα CEA σε ασθενείς CRC

οι μονοδιάστατες αναλύσεις αποκάλυψαν ότι η προεγχειρητική επίπεδο CEA ήταν σημαντικά διαφορετική από την κατάσταση των περιφερειακών λεμφαδένες και απομακρυσμένες μεταστάσεις όργανο (θετικά έναντι αρνητικών: 5,36 έναντι 3,41 ng /ml? P = 0,011? 11,87 έναντι 3,60 ng /ml? P = 0,033 αντίστοιχα.). Η προεγχειρητική επίπεδο CEA επίσης δεν συνδέεται με παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, το μέγεθος του όγκου και τη διαφοροποίηση των κυττάρων (Πίνακας 2).

Η

Σε ασθενείς χωρίς περιφερειακή λεμφαδένες μετάσταση, υποομάδες με rs1047781 (chr19- FUT2) ΑΤ και ΤΤ αλληλόμορφο είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα CEA από τους φορείς AA (ΑΑ: 1,73 ng /ml, AT: 3,49 ng /ml και ΤΤ: 4,11 ng /ml? P = 0,006). Ωστόσο, η διαφορά δεν ήταν σημαντική στους ασθενείς CRC με λεμφαδένων ή μετάσταση μακρινό όργανο (AA εναντίον AT: P = 0.686, AA εναντίον TT: P = 0,202, AT εναντίον TT: P = 0,139, αντίστοιχα). Η δοκιμή J-Τ έδειξε ότι η αλληλομόρφων υποομάδα ΤΤ είχε ένα υψηλότερο επίπεδο της SCEA, ενώ η ΑΑ είχαν τη χαμηλότερη (P = 0,011). Άλλες υποψήφιες SNPs δεν συσχετίστηκαν με τα επίπεδα CEA σε ασθενείς CRC (Πίνακας 3). Για rs1047781 (chr19- FUT2), η αλληλομόρφων γονότυπο ΤΤ σχετίζεται με το υψηλότερο επίπεδο της SCEA, και η διαφορά στο επίπεδο της SCEA μεταξύ των μεταφορέων αλληλόμορφο Τ και ομοζυγώτες ΑΑ ήταν σημαντικά διαφορετική (AA εναντίον AT: P = 0.008? AA εναντίον TT: P = 0,006? AT έναντι ΤΤ:. P = 0,787? αντίστοιχα) (Πίνακας 4)

Η

Οι παράγοντες κινδύνου για τη μετάσταση του όγκου σε ασθενείς CRC

Ο ρυθμός των περιφερειακών λεμφαδένων (RLN) μετάσταση στην υποομάδα αλληλομόρφων ΑΤ ήταν η υψηλότερη στις τρεις υποομάδες του rs1047781 (ΑΑ: 12,8%, AT: 19,6%, TT: 9,0%? ΑΑ εναντίον AT: P = 0.961, έναντι ΑΑ TT: P = 0,046, AT έναντι ΤΤ: P & lt? 0.001? αντίστοιχα). Τα ποσοστά της μετάστασης μακρινό οργάνων στις τρία αλληλόμορφα υποομάδες του rs1047781 δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές (ΑΑ vs. AT: Ρ = 0,651? ΑΑ εναντίον TT: P = 0,607? AT εναντίον TT: Ρ = 0.888, αντίστοιχα) (Πίνακας 4 ). Η συχνότητα των RLN μεταστάσεων ήταν σημαντικά διαφορετική στις αλληλομόρφων υποομάδες του rs8176746 (CHR9-ΑΒΟ) (P = 0,022).

Οι παράγοντες κινδύνου για την ελεύθερη νόσου επιβίωση σε ασθενείς με CRC

ανάλυση

Λογιστική παλινδρόμηση αποκάλυψε ότι η ηλικία, η προεγχειρητική επίπεδο CEA και το στάδιο T (εισβολή όγκου) ήταν παράγοντες κινδύνου για την περιφερειακή λεμφαδένες μετάσταση (Πίνακας 5). Η προεγχειρητική επίπεδο CEA ήταν επίσης ο παράγοντας κινδύνου για επανεμφάνιση του όγκου σε 5 χρόνια μετά την ριζική λειτουργία (Πίνακας 6). Η πιθανότητα επιβίωσης ήταν υψηλότερη στην ομάδα των περιφερειακών λεμφαδένων αρνητικά από εκείνες θετικά για μετάσταση, και ήταν χαμηλότερη στην ομάδα με ένα προεγχειρητική επίπεδο CEA του ≥5 ng /ml από εκείνους με & lt? 5 ng /ml. Οι διαφορές ήταν στατιστικώς σημαντικές (Σχήμα 1, 2). SNPs που σχετίζονται με το επίπεδο CEA και περιφερειακών λεμφαδένες μετάσταση, rs1047781 (chr19- FUT2) και rs8176746 (chr9- ΑΒΟ), δεν ήταν οι ανεξάρτητοι παράγοντες για την επιβίωση ελεύθερη νόσου (Σχήμα 3, 4). Χρησιμοποιήσαμε το συνδυασμό των SNPs (rs1047781 και rs8176746) ως γενετικός δείκτης στην ανάλυση επιβίωσης και τους χρόνους ελεύθερη νόσου ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ rs1047781-AA και rs1047781 (AT + ΤΤ) φορείς γονότυπο μεταξύ rs8176746 (ΑΑ + AG) φορείς (P = 0.023) (Σχήμα 5). Ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν προσδιορίστηκε μεταξύ των μεταφορέων rs8176746-GG

Ο χρόνος χωρίς-όγκο ήταν διαφορετική μεταξύ των ασθενών CRC με και χωρίς μεταστάσεις στους λεμφαδένες (

σ

& lt? 0.001)..

Ο χρόνος χωρίς-όγκο ήταν διαφορετική μεταξύ των ασθενών CRC με προεγχειρητική επίπεδα CEA σε & lt? 5 και ≥5 ng /ml (

σ

= 0.001)

Η.

με rs1047781 (CHR-19 FUT2), ο χρόνος ελεύθερης νόσου των ασθενών με CRC ομαδοποιούνται ανάλογα με το αλληλομόρφων γονότυπους (ΑΑ, ΑΤ και ΤΤ) δεν ήταν σημαντικά διαφορετική (

σ

= 0,066).

με rs8176746 (CHR-9 ΑΒΟ), ο χρόνος ελεύθερης νόσου των ασθενών με CRC ομαδοποιούνται ανάλογα με το αλληλομόρφων γονότυπους (ΑΑ και AG) δεν ήταν σημαντικά διαφορετική (

σ

= 0,366). Άτομα με γονότυπο GG αποκλείστηκαν (n = 2).

Η

Τα άτομα χωρίστηκαν σε 2 ομάδες με γενετική maker (rs1047781 + rs8176746). Ομάδα 1 rs1047781 (AA) + rs8176746 (ΑΑ + AG) και η ομάδα 2 ήταν rs1047781 (AT + ΤΤ) + rs8176746 (ΑΑ + AG). Ο χρόνος ελεύθερης νόσου των υποομάδων ήταν σημαντικά διαφορετική (

σ

= 0,023).

Η

Η

ΑΒΟ γονότυπους και τα επίπεδα CEA στον ορό

Η κατανομή των επιπέδων CEA από ΑΒΟ τύπου αλληλομόρφων του αίματος ήταν σημαντικά διαφορετική σε υγιείς ανθρώπους (BB & gt? BO & gt? ΑΒ & gt? OO & gt? ΑΟ & gt? ΑΑ, Ρ = 1.47E-26). Αν και δεν είναι στατιστικά σημαντική (P = 0,458), βρήκαμε επίσης μια παρόμοια τάση στους ασθενείς CRC (Β & gt? Α). (Εικόνα 6, 7)

Τα επίπεδα CEA των αρσενικών FAMHES θέματα ομαδοποιούνται ανάλογα με το ΑΒΟ ομάδες γονότυπους ήταν σημαντικά διαφορετικές (p = 1.47E-26).

η

Τα επίπεδα του CEA στον ορό των ασθενών με CRC ομαδοποιούνται από γονότυπους αλληλομόρφων ομάδα αίματος εκπροσωπήθηκαν από την μέση και εκεί δεν ήταν σημαντικά διαφορετική (χ

2 = 3,63, p = 0,458). Geneotype ΑΟ απουσίαζε? Α1 και Α2 περιλήφθηκαν σε έναν τύπο αλληλομόρφων. Ο τύπος αίματος ΑΒΟ προσδιορίστηκε πριν από τη λειτουργία.

Η

Συζήτηση

Παράγοντες που επηρεάζουν τα επίπεδα ορού του CEA στον υγιή πληθυσμό

Προς στήριξη της προηγούμενης έκθεσης σε υγιείς εθελοντές σε οι Ηνωμένες Πολιτείες, βρήκαμε ότι τσιγάρο κάπνισμα συνδέεται με τα επίπεδα του CEA [12]. Επιπλέον, όταν η κατάσταση καπνίσματος περαιτέρω ποσοτικά από την ποσότητα των τσιγάρων (pack ανά έτος), μια τάση στη σχέση μεταξύ ταξινόμησης του καπνίσματος και τα επίπεδα CEA ήταν στατιστικά σημαντική. Μακροπρόθεσμη έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες από τσιγάρο κάπνισμα συμβάλλει σε μια ποικιλία κακοηθειών, όπως μη μικρού καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του παγκρέατος και του καρκίνου του στόματος [13], [14]. Επιπλέον, ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει ότι ένα ανυψωμένο επίπεδο CEA συνδέεται σε τέτοιες κακοήθειες [15] – [17]. Ως εκ τούτου, το αυξημένο επίπεδο CEA μπορεί να αντανακλά τον κίνδυνο για όγκο.

Έχει αναφερθεί ότι τα επίπεδα του CEA αυξάνονται με τη γήρανση στη Γαλλία και την Ολλανδία πληθυσμών [18], [19]. Ωστόσο, η τάση για υψηλότερα επίπεδα CEA σε υπερήλικες δεν είναι απαραίτητο συσχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο για μη νεοπλασματικές παθήσεις ή καρκίνο [20]. Η ανακάλυψη μας της συσχέτισης μεταξύ αυξημένα επίπεδα CEA και τη γήρανση σε άνδρες από την περιοχή Fangchenggang υποστηρίζουν την ιδέα ότι η ηλικία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα που επηρεάζει το επίπεδο CEA παρά τη διαφορά του πληθυσμού και της περιοχής. Είναι ενδιαφέρον ότι, σε άνδρες καπνιστές, η συμβολή του ηλικία με τα επίπεδα του CEA ήταν εξασθενημένο.

Έχουμε βρεθεί σε αυτή τη μελέτη μια αρνητική συσχέτιση μεταξύ του ΔΜΣ και του επιπέδου του CEA στους υγιείς άνδρες Κινέζοι. Επομένως, είναι αναγκαίο να εξετάσει το ΔΜΣ κατά τη διεξαγωγή GWAS σε αυτόν τον πληθυσμό. Ομοίως, το Park JS et al. ανέφεραν ότι η αυξημένη ΔΜΣ σχετίζεται με χαμηλότερες συγκεντρώσεις CEA σε ασθενείς CRC [21]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν βρει επίσης τη σύνδεση μεταξύ της παχυσαρκίας και του παχέος εντέρου [22].

In vitro

μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι η λιποκυττάρων θα μπορούσε να προωθήσει την ανάπτυξη αρκετών καρκίνου του παχέος εντέρου κυτταρικές γραμμές [23]. Ως εκ τούτου, έχει υποτεθεί ότι παρόλο που το CEA παράγεται από επιθηλιακά κύτταρα, λιπώδη ιστό θα μπορούσε να επηρεάσει την έκκριση της CEA σε άλλους ιστούς

μέσω

διάφορες κυτοκίνες και Αδιποκυτοκίνες.

HBV λοίμωξη σχετίζεται με την κίνδυνο ηπατοκυτταρικού καρκινώματος [24]. Ωστόσο, δεν υπάρχει άμεση απόδειξη της σύνδεσης μεταξύ της λοίμωξης HBV και πεπτικές κακοήθειες όπως ο καρκίνος του παγκρέατος και καρκίνος του γαστρεντερικού [25]. Σε αυτή τη μελέτη, η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στα επίπεδα ορού του CEA μεταξύ των ομάδων που είναι θετικά ή αρνητικά για HBsAg. Γι ‘αυτό δεν αποκλείει τα δείγματα θετικά για HBsAg από την ανάλυση GWAS. Ένα αυξημένο επίπεδο CEA έχει βρεθεί σε ασθενείς με αλκοολική ηπατικές νόσους ή σε ασθενείς με διαταραχές του αναπνευστικού και /ή γαστρεντερικές οδοί [26] – [28]. Ωστόσο, η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του CEA στην κατανάλωση αλκοόλ και δεν ήταν πειστικά σε αυτή τη μελέτη. Ως εκ τούτου, το αλκοόλ, το ποτό δεν είναι ένας παράγοντας αιτιολόγηση στην ανάλυση GWAS. Έχει αναφερθεί ότι τα επίπεδα του CEA στον ορό ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών ομάδων [29]. Για να εξαιρέσετε εθνοτικές ειδικούς γενετικούς παράγοντες, περιορίσαμε τον αριθμό των συμμετεχόντων Χαν στην GWAS.

Αξίζει να σημειωθεί, βρήκαμε ότι η ηλικία, το κάπνισμα και η παχυσαρκία είναι οι παράγοντες που επηρεάζουν την επιδημιολογία επίπεδα CEA στον ορό. Παρ ‘όλα αυτά, η δύναμη των τρόπος ζωής ή οι περιβαλλοντικοί παράγοντες στο μοντέλο ήταν αδύναμη, επειδή ο συντελεστής προσδιορισμού ήταν απλώς 0.070.

γενετική παραλλαγή που σχετίζονται με το επίπεδο CEA σε υγιείς πληθυσμούς

Υπάρχουν συνδέθηκαν 25 SNPs με τα επίπεδα του CEA στο ευρύ επίπεδο γονιδιώματος με βάση την ανάλυση χρησιμοποιώντας το πολλαπλό γραμμικό υπόδειγμα παλινδρόμησης. Οι βιολογικές λειτουργίες αυτών των SNPs είχαν παρατίθενται στον Πίνακα S8 και τα γονίδια που εμπλέκονται (εκτός από rs8111500) ήταν

FUT1, FUT2, FUT3, FUT6, ΑΒΟ, DBP, CA11, RPL18, SULT2B1,

και

FAM83E.

Τα γονίδια

FUT1, FUT2, FUT3, FUT6, DBP, CA11, RPL18, FAM83E

βρίσκονται σε περιοχές 19p13.3 και 19q13, ενώ ΑΒΟ βρίσκεται στο 9q34.2.

FUT1, FUT2, FUT3, FUT6

και

ΑΒΟ

είναι γονίδια που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση μονοπάτι των αντιγόνων ομάδας ιστο-αίματος ABH και ο Lewis. Τα πέντε γονίδια κωδικοποιούν γλυκοζυλοτρανσφεράσες που καταλύουν την σταδιακή προσθήκη συγκεκριμένης μονάδας μονοσακχαρίτη στη διαδικασία βιοσύνθεσης

Το ισχυρότερο CEA επίπεδο που συνδέεται με το SNP rs1047781 στο 19q13, μια αλλαγή εσφαλμένου νοήματος (Α- & gt?. Τ, Ile- & gt ? Phe) εντός του

FUT2

γονίδιο που κωδικοποιεί ένα φουκοζυλτρανσφεράση καταλύει την παραγωγή του αντιγόνου η και προσδιορίζει την κατάσταση έκκριση των αντιγόνων ομάδας αίματος ιστο-ΑΒΟ και Lewis. Έχει αναφερθεί ότι ο Τ αλλήλιο αυτού του SNP αντιπροσωπεύει ένα

de facto

αδρανοποιημένο μεταλλάκτη του ο

FUT2

ένζυμο και αιτιολογικά σχετίζεται με τον φαινότυπο μη έκκρισης σε ένα ιαπωνικό πληθυσμό [30]. Αλλά οι άμεσες πειραματικές αποδείξεις που υποστηρίζουν τη σύνδεση της βιολογίας μεταξύ των διαφόρων μορφών ABO, Lewis αντιγόνα ομάδα ιστο-αίματος και τα επίπεδα CEA είναι απούσα. Μερικές μελέτες έχουν παράσχει έμμεση αποδείξεις ότι η χαρακτηριστική ομάδα Α αντιγόνο που κωδικοποιείται από ΑΒΟ είναι παρούσα στα μόρια CEA [31], και ότι οι καθοριστικοί παράγοντες των αντιγόνων Α, Β και Η και του CEA τις ίδιες μόρια φορείς γλυκοπρωτεΐνη [32]. Έτσι, μπορεί να σκεφτεί ότι οι γενετικοί πολυμορφισμοί των διαφόρων γλυκοζυλοτρανσφερασών αντιγόνο σύνθεση CEA μπορεί να τροποποιήσει τις ομάδες σακχάρου των μορίων CEA, που οδηγεί σε κυμαινόμενες σταθερότητες των μορίων CEA στο αίμα, ή εναλλακτικά με αποτέλεσμα διαφορετικά ποσοστά ανίχνευσης με τη δεδομένη μέθοδο μέτρησης CEA .

Βρήκαμε οκτώ SNPs που βρίσκεται στο

ΑΒΟ

γονίδιο, το οποίο κωδικοποιεί μια ακετυλο-galactosaminyltransfer- ase που καθορίζει τους τύπους αίματος ΑΒΟ. Με βάση τα στοιχεία από το Σιάτλ SNPs (http:. //pga.mbt Washington.edu), καθώς και τη βάση δεδομένων του ομάδα αίματος αντιγόνου Mutation (. Www.ncbi nlm.nih.gov), μια σχετική μελέτη αποκάλυψε ότι rs507666 είναι ένα υποκατάστατο για τον τύπο αντιγόνου ομάδα Α1 ιστο-αίμα, rs687289 είναι ένας δείκτης για το αλληλόμορφο Ο, rs8176746 είναι ένας δείκτης για το αλληλόμορφο Β και rs8176704 είναι ένας δείκτης για το αλληλόμορφο Α2 [33]. Αυτό το ενδιαφέρον εύρημα θα μπορούσε να υποστηρίξει τη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του CEA και

ΑΒΟ

γονιδίου σε ασθενείς CRC? Αυτό το αποτέλεσμα δείχνεται στο Σχήμα 6 και 7.

Επιπλέον, η ΑΒΟ τύπος ομάδα ιστο-αίμα έχει συσχετιστεί με μια σειρά ασθενειών που χαρακτηρίζονται από αυξημένα επίπεδα CEA ορού, όπως η μόλυνση από Helicobacter pylori, καρκίνο του γαστρο-εντερικής οδού, του καρκίνου του μαστού, και πνευμονική καρκίνος [34], [35]. Η ομάδα του τύπου αίματος ΑΒΟ που εμφανίζουν SCEA υψηλού επιπέδου θα μπορούσε να υποδηλώνει υψηλό κίνδυνο για αυτές τις ασθένειες στον πληθυσμό φορέα ΑΒΟ [36], [37]. Λόγω της έλλειψης γνώσης του CEA μοριακής σύνθεσης, είναι δύσκολο να γίνει περαιτέρω ανάλυση βιοπληροφορικής εκτός από ότι για

ΑΒΟ

και

FUT

γονίδια.

Ο σκοπός της πρώτη φάση της μελέτης μας ήταν να βρούμε θέσεις που πρέπει να χρησιμοποιούνται για την επιλογή υποψήφιων τόπων για SNP γονοτυπική σε ασθενείς CRC. Εμείς συναχθεί ότι SNPs σχετίστηκαν με αυξημένα επίπεδα SCEA σε υγιείς και CRC πληθυσμού από την ίδια περιοχή. Ως εκ τούτου, οι υποψήφιες SNPs προσδιορίστηκαν με βάση την κατάταξη του γονιδιώματος σε επίπεδο

P

-τιμή και την τοποθεσία των γονιδίων που σχετίζονται με τον τύπο αίματος ΑΒΟ. Rs8176746, rs376077, rs12608544, rs3786749, rs2071699, rs441810 και rs507666 έγιναν στη συνέχεια στον προσδιορισμό του γονότυπου των ασθενών CRC.

Η γενετική ποικιλομορφία που σχετίζεται με τα επίπεδα του CEA στον ορό σε ασθενείς CRC

Για να εκτιμηθεί η ετερογένεια, πιθανή μη-γενετική συγχυτικούς παράγοντες που επηρεάζουν τα επίπεδα CEA σε υγιείς πληθυσμούς αναλύθηκαν σε CRC ασθενείς κατά την πρώτη και αποκάλυψε ότι η κατάσταση της μετάστασης λεμφαδένα ήταν μια σημαντική συμβολή. ανάλυση της διαστρωμάτωσης έδειξε ότι rs1047781 (chr19- FUT2) ήταν η σχετική τόποι σε ασθενείς CRC. Αυτό υποδηλώνει ότι θα μπορούσε να υπάρχει η σύγχυση πέρα ​​από την κατάσταση της μετάστασης λεμφαδένα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα από την ανάλυση GWAS σε υγιή πληθυσμό, η rs1047781 ήταν ένα ευαίσθητο τόπος για αυξημένα επίπεδα CEA σε ασθενείς CRC. Σε υγιή πληθυσμό, το επίπεδο CEA ΑΑ γονότυπο ήταν η χαμηλότερη και ΤΤ ήταν το υψηλότερο (τα στοιχεία έχουν προσαρμοστεί για συγχυτικούς παράγοντες). Ομοίως, οι μεταφορείς γονότυπο ΑΑ είχαν τα χαμηλότερα επίπεδα CEA σε ασθενείς CRC χωρίς μετάσταση όγκου. Το αλληλόμορφο Τ (θυμίνη) στο Α (αδενίνη) σε rs1047781 είναι μια μετάλλαξη απουσίας. Η άλλη μελέτη σε FAMHES έδειξε rs1047781 να είναι ένας τόπος που σχετίζεται με τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 σε υγιή άτομα [38]. Ωστόσο, αυτό δεν προσδιορίστηκε σε πληθυσμό CRC. Μέχρι στιγμής, δεν έχει υπάρξει καμία πειστική απόδειξη σχετικά με βιταμίνη Β12 και τυχόν άλλους παράγοντες του τρόπου ζωής που επηρεάζουν CRC υποτροπής και της επιβίωσης [39]. Ένα

in vitro

πείραμα έδειξε ότι το γονίδιο CDX2 σχετίζεται με την αύξηση του ΣΕΛ

x /a έκφραση και την καταστολή του FUT2 σε καρκίνο του παχέος εντέρου κύτταρα κατά τη διάρκεια EGF /προκαλούμενης από bFGF επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβαση (ΕΜΤ) [40]. EMT είναι ένα κρίσιμο φαινοτυπική μεταβολή στα μεταστατικά καρκινικά κύτταρα. Παρατηρήσαμε ότι η ΑΤ και ΤΤ γονότυπους του rs1047781 (FUT2), και όχι το γονότυπο ΑΑ, που σχετίζονται με υψηλότερα επίπεδα CEA στον ορό. Είναι ενδιαφέρον ότι οι ασθενείς με CRC Τ αλλήλιο εμφάνισαν μια διαφορετική πρόγνωση από εκείνους με το γονότυπο ΑΑ. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι μπορεί να είναι CDX2 αδρανής σε φορείς αλληλόμορφο Τ, με αποτέλεσμα μια διαφορά μεταξύ της έκφρασης FUT2 και CEA. Ο φορέας Τ αλληλόμορφο μπορεί να είναι επιρρεπείς σε μετάσταση όγκου στο πρώιμο στάδιο του CRC και να υποτροπής του όγκου στο μέλλον. Έχει αναφερθεί ότι β1, 3- Γαλακτοζυλοτρανσφεράση ρυθμίζεται προς τα κάτω σε αδενοκαρκινώματα του παχέος εντέρου και προκαλεί CEA εκφράζουν με απουσία τύπου 1 αλυσίδα [41], αλλά η σχέση μεταξύ FUT2 και CEA ήταν ακόμη άγνωστη. Ως εκ τούτου, εργαστηριακές αποδείξεις που απαιτούνται για να αποδειχθεί αν αυτός ο πολυμορφισμός είναι βιολογικά λειτουργική [42].

Οι παράγοντες κινδύνου για την προεγχειρητική επίπεδα CEA και επανεμφάνιση του όγκου σε ασθενείς CRC

Η ηλικία, το κάπνισμα, την κατανάλωση αλκοόλ και παχυσαρκία ήταν η σύγχυση για τον ορό επίπεδα CEA σε υγιή άτομα. Μεταξύ των CRC ασθενείς, η κατάσταση της μετάστασης σε περιφερειακό λεμφαδένες και απομακρυσμένα όργανα ήταν κύρια η σύγχυση της προεγχειρητικής επίπεδα CEA στη μελέτη μας. Για να ελέγξετε αν το μέγεθος του όγκου είναι ένας παράγοντας σύγχυσης [43], στη μελέτη μας, η συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου και προ επίπεδα CEA εξετάστηκε ακόμη η ένωση δεν ήταν σημαντική (βλέπε Εικόνα S2). ΔΜΣ επηρεάζεται από την πρόοδο της ηλικίας πάνω από 20 χρονών και δεν είναι ένας ανεξάρτητος ποικιλία στην ανάλυσή μας [44]. Λογοτεχνίες ανέφερε ότι η ηλικία, η παχυσαρκία, η κατανάλωση αλκοόλ και το κάπνισμα πούρων ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την πρόγνωση της CRC. Ηλικία (ειδικά ≥75 ετών.) Είναι ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για τους ασθενείς με CRC, ανεξάρτητα από το είδος της θεραπείας και την ποιότητα του σταδίου του όγκου [45].

Για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική εκτομή, την πρόγνωση των ηλικιωμένων ασθενών (≥75 ετών.) ήταν επίσης χειρότερη από τη νεότερη (25~75 ετών) [46]. Ωστόσο, δεν βρήκαμε αυτή τη συσχέτιση του πληθυσμού μας. Προοπτικές μελέτες πρότειναν ότι το κάπνισμα συνδέεται με τη θνησιμότητα των CRC [47]. Προτεινόμενος μηχανισμός αυτής της παθογένειας είναι μέσα από τη βλάβη του DNA που προκαλούνται από τις καρκινογόνες ουσίες του πούρου καπνού [48], [49]. Η παχυσαρκία και το συνοδευτικό χρόνια συστηματική φλεγμονή και μεταβολικές μεταβολές αποτελούν παράγοντες κινδύνου για CRC [50]. Έχει αναφερθεί ότι το φύλο είναι επίσης ένας πιθανός παράγοντας που επηρεάζει την πρόγνωση του CRC, αλλά μόνο σε ασθενείς ηλικίας & lt? 40 ετών [51]. Έτσι θεωρήσαμε ότι είναι χωρίς αποκλεισμούς και δεν το λαμβάνει ως παράγοντας σύγχυσης σε σχετική ανάλυση.

γενετική παραλλαγή που σχετίζονται με υποτροπή του όγκου σε ασθενείς με CRC

Οι αυξήσεις των επιπέδων CEA σε υγιή και CRC πληθυσμούς θα μπορούσε να υποδηλώνει βιολογική σχέση μεταξύ της σύνθεσης του αντιγόνου ABH και CEA. Αν και τα προεγχειρητικά επίπεδα του CEA συνδέθηκαν με ΑΒΟ αλληλομόρφων γονότυπους και επανεμφάνισης του όγκου, οι απαλλαγμένη από την ασθένεια φορές των ομάδων με τους τύπους αίματος Α και Ο δεν ήταν σημαντικά διαφορετική σε ανάλυση επιβίωσης (Σχήμα S3). Αυτό το αποτέλεσμα πρότεινε, επίσης, ότι οι τύποι του αίματος ΑΒΟ δεν ήταν βιοδεικτών πρόβλεψης επανεμφάνιση του όγκου.

Logistic μοντέλο παλινδρόμησης έδειξε ότι η προεγχειρητική επίπεδο CEA, την ηλικία και το βάθος της εισβολής των όγκων ήταν παράγοντες κινδύνου που επηρεάζουν RLN μετάσταση. Επίσης, η προεγχειρητική επίπεδο CEA ήταν ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στον κίνδυνο υποτροπής του όγκου σε 5 χρόνια. Συνεπώς, είναι ενδιαφέρον να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ της SCEA-σχετικών SNPs και μετάσταση στους λεμφαδένες. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, rs1047781-ΤΤ φορείς είχαν χαμηλότερα επίπεδα CEA και λιγότερες μεταστάσεις RLN, υποστηρίζοντας τη σύνδεση μεταξύ των επιπέδων του CEA και πρόγνωση. Από rs8176746 συσχετίστηκε με μετάσταση στους λεμφαδένες, ο συνδυασμός του rs1047781 και rs8176746 ως γενετικοί δείκτες επιβίωσης ελεύθερη νόσου εφαρμόστηκε για περαιτέρω ανάλυση. Όπως προτείνεται από το Σχήμα 3, rs1047781 (AT + ΤΤ) φορείς είχαν χειρότερη ελεύθερη νόσου επιβίωση από τους φορείς AA. Είναι, σύμφωνα με τα υψηλότερα επίπεδα CEA μεταξύ των μεταλλαγμένων φορείς τύπου rs1047781.

Αν και αυτά τα SNPs μπορεί να συσχετιστεί με υποτροπή του όγκου σε CRC, η συνολική επιβίωση των ασθενών με CRC δεν ήταν σημαντικά διαφορετική σε 5 χρόνια, όταν ομαδοποιούνται ανά rs1047781 ή rs8176746 (Σχήμα S4, S5). Αυτό υποδηλώνει ότι η συνολική επιβίωση των ασθενών με CRC επηρεάστηκε από άλλους παράγοντες εξαιρούμενα για επανεμφάνιση του όγκου. Ως εκ τούτου, αξίζει να ελέγξετε αν rs1047781 είναι ένας προγνωστικός δείκτης της υποτροπής του όγκου μεταξύ CRC ασθενείς.

Η υπερέκφραση του

CEA

γονίδιο (και

CEACAM6

) έχει βρεθεί στο μια σειρά επιθηλιακά κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων CRC [52], [53]. Αυτό θα μπορούσε να διαταράξει τη διαφοροποίηση Κολονοκύτταρο και να προωθήσει την καρκινογένεση του παχέος εντέρου [54]. Υψηλότερη προεγχειρητικά επίπεδα SCEA συσχετίστηκαν με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής CRC μετά από πράξεις. Έτσι, η προεγχειρητική επίπεδο SCEA θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα [55], [56], [57]. Η μετάλλαξη στο

CEA

γονίδιο του κυττάρου του όγκου του (PELPK μοτίβο? Pro-Glu-Leu-Pro-Lys) θα μπορούσαν να προκαλέσουν υψηλά επίπεδα CEA με ηπατική κάθαρση της? μετάλλαξη στο μοτίβο PELK θα μπορούσαν να μεταβάλουν δομική σταθερότητα και συγγένεια σύνδεσης με τον υποδοχέα των κυττάρων ΚυρίίβΓ στο ήπαρ [58]. Επιπλέον, αυτή η δέσμευση έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση μιας σειράς κυτοκινών που έχουν τη δυνατότητα να ενεργοποιήσουν ηπατική ημιτονοειδή ενδοθηλίου [59] – [61]. Οι παρατηρήσεις αυτές υποδηλώνουν ότι η CEA θα μπορούσε να είναι ένας διαμεσολαβητής της ηπατικής μετάστασης, καίτοι η άμεση συσχέτιση ανάμεσα στο επίπεδο CEA και μετάσταση στους λεμφαδένες είναι απούσα.

Μια άλλη μελέτη αταξινόμητους rs10318 (GREM1), rs6983267 (POU5F1P1, DQ515897, MYC) και rs4464148 (Smad7) που σχετίζεται με την έκβαση κλινική σε ασθενείς με στάδιο ΙΙ και το στάδιο ΙΙΙ CRC που έλαβαν θεραπεία με επικουρική χημειοθεραπεία 5-FU με βάση [62]. GREM1, ΒΜΡ2 και Smad7 μόρια στο μονοπάτι ΤΟΡ-β σηματοδότησης. Η υπερέκφραση των γονιδίων σηματοδότησης ΤΟΡ-β έχει βρεθεί στην εξέλιξη του CRC [63]. Με δεδομένη την πολύπλοκη διαδικασία της CRC υποτροπής και μετάσταση, το εύρημα αυτό πρότεινε υπάρχουν και άλλοι παράγοντες γενετικού κινδύνου. Είναι ενδιαφέρον, αναφέρθηκε ότι CEA θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν με τον υποδοχέα ΤΟΡ-β και αναστέλλει ΤΟΡ-β σηματοδότηση άμεσα? ακόμη και να ενισχύσει την επιβίωση του καρκίνου του παχέος εντέρου κυττάρων σε τοπικό αποικισμού στη μελέτη των ζώων [64].

Η συμπληρωματική θεραπεία της CRC

Στη μελέτη μας, μερικοί ασθενείς CRC με τη φάση ΙΙ και όλοι οι ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ έλαβαν FOLFOX σύνταγμα ως επικουρική θεραπεία [65], [66]. ένα. ντο. ρε. μι.