Abstract

Vasohibin-1 (VASH1) απομονώνεται ως ένας ενδογενής αναστολέας αγγειογένεσης που παράγεται από το αγγειακό ενδοθήλιο. Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν ότι η ανάπτυξη του όγκου και την αγγειογένεση των όγκων επαυξημένης σε

VASH1 (- /-)

ποντίκια. Εδώ εξετάσαμε αν VASH1 παίζει κανένα ρόλο στη μετάσταση του καρκίνου. Όταν τα κύτταρα καρκινώματος πνεύμονα Lewis (LLC) εμβολιάστηκαν στο πέλμα να παρατηρήσει αυθόρμητη μετάσταση, μια σημαντική αύξηση στη μετάσταση του πνεύμονα μαζί με βουβωνικό λεμφαδένα μετάσταση ήταν εμφανής στο

VASH1 (- /-)

ποντίκια. Ιστολογικές αναλύσεις αποκάλυψαν ότι τα σκάφη του όγκου της πατούσας στο

VASH1 (- /-)

ποντίκια ήταν πιο ανώριμα, έχοντας λιγότερα κύτταρα τοιχογραφία. Ωστόσο, όταν τα κύτταρα LLC εγχύθηκαν σε φλέβα της ουράς, η έκταση της μετάστασης πνεύμονα ήταν αμετάβλητη μεταξύ ποντικών άγριου τύπου και

VASH1 (- /-)

ποντίκια. Όταν VASH1 σε ενδοθηλιακά κύτταρα σε καλλιέργεια χτυπήθηκε κάτω από siRNA, παρατηρήσαμε μια μείωση στην περιεκτικότητα του ΖΟ-1, ένα συστατικό του σφικτών συνδέσμων, οι οποίες μειώνονται ως αποτέλεσμα την αύξηση μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων διαμέσου της μονοστιβάδας ενδοθηλιακού κυττάρου. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ενδογενής VASH1 σφίγγει την ενδοθηλιακή φραγμό και κάνει σκάφη όγκου ανθεκτικά στην μετάσταση του καρκίνου

Παράθεση:. Ito S, Miyashita Η Suzuki Υ, Kobayashi Μ, Satomi S, Sato Υ (2013) Ενισχυμένη Καρκίνος Μετάσταση σε ποντικούς με έλλειψη

Vasohibin-1

Gene. PLoS ONE 8 (9): e73931. doi: 10.1371 /journal.pone.0073931

Συντάκτης: Vladimir V. Kalinichenko, Ιατρικό Κέντρο Νοσοκομείο Σινσινάτι των παιδιών, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 15, Απρ 2013? Αποδεκτές: 23, Ιουλίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 16 Σεπτέμβρη 2013

Copyright: © 2013 Ito et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τον αριθμό επιχορήγηση 22112006 από το πρόγραμμα επιχορηγήσεις-in-ενισχύσεις για την Επιστημονική Έρευνα για τα καινοτόμα Περιοχές «Ολοκληρωμένες Έρευνας για τον Καρκίνο μικροπεριβάλλον Δίκτυο»? με αριθμό επιχορήγηση 22300323 από το πρόγραμμα επιχορηγήσεις-in-Ενισχύσεις για την Επιστημονική Έρευνα (Β) από το Υπουργείο Παιδείας, Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστημών και Τεχνολογίας της Ιαπωνίας? και από μια ερευνητική επιχορήγηση Υγείας και Εργασίας Επιστημών (τρίτο Term Περιεκτική Έρευνας Ελέγχου για τον Καρκίνο) από το Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας της Ιαπωνίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος είναι η πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως, και οι περισσότεροι από τους ασθενείς με καρκίνο πεθαίνουν λόγω των μεταστάσεων. Η διαδικασία της μετάστασης του καρκίνου αποτελείται από διαδοχικά βήματα, τα οποία περιλαμβάνουν τοπική εισβολή των καρκινικών κυττάρων στην πρωτογενή βλάβη, ενδαγγείωση, ταξιδεύοντας καρκίνου κυτταρικών συσσωματωμάτων σε ολόκληρη την συστηματική κυκλοφορία, συλλαμβάνοντας του καρκινικού κυττάρου συσσωματωμάτων στο μακρινό αγγειακά στρώματα, εξαγγείωση, και regrowth του καρκινικά κύτταρα στο μεταστατικό βλάβη [1], [2].

το αγγειακό σύστημα του όγκου, μια πύλη των καρκινικών κυττάρων για ενδαγγείωση, σχηματίζεται από τη διαδικασία που είναι γνωστή ως αγγειογένεση, ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά των καρκίνων [3 ]. Αυτή η διαδικασία της αγγειογένεσης περιλαμβάνει τα ακόλουθα διαδοχικά στάδια: αποκόλληση των περιβαλλόντων κυττάρων τοιχογραφία από προϋπάρχοντα αγγεία για την έναρξη της αγγειογένεσης, εξωκυτταρική αποικοδόμηση μήτρας από ενδοθηλιακά πρωτεάσες, μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων (ECs) στην άκρη, πολλαπλασιασμό των ECs στο μίσχο , σχηματισμός σωλήνα από την ECS, και την αναδιανομή και την σφιχτή σύνδεση των κυττάρων τοιχογραφία στην ECS για αγγειακή ωρίμανση και σταθεροποίηση [4]. Ωστόσο, σε αντίθεση φυσιολογικά αιμοφόρα αγγεία, τα αιμοφόρα αγγεία του όγκου διεσταλμένες, στρεβλό, και διαρροές λόγω της έλλειψης των αγγειακών σταθεροποίησης, και αυτή η μη φυσιολογική αρχιτεκτονική των καρκινικών αγγείων μπορεί να είναι υπεύθυνη για την ενδαγγείωση από τα καρκινικά κύτταρα [5].

η αγγειογένεση ρυθμίζεται στενά από μια ισορροπία μεταξύ των τοπικών ενδογενών διεγερτών και αναστολέων της παρούσας διαδικασίας [6]. Ένας αριθμός αναστολέων αγγειογένεσης έχουν εντοπιστεί στο σώμα των θηλαστικών. Μεταξύ αυτών, vasohibin-1 (VASH1) είναι ένας ενδογενής αναστολέας αγγειογένεσης που παράγεται από το αγγειακό ενδοθήλιο που έχουν αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα ευρέως φάσματος [7], [8]. Αρχικά απομονώθηκε VASH1 ως αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) -inducible γονιδίου σε ECs [7]. Ωστόσο, η επακόλουθη ανάλυση μας αποκάλυψε ότι VASH1 εκφράζεται κατά προτίμηση σε ECs νεοσχηματισμένων αιμοφόρων αγγείων πίσω από το μπροστινό βλάστησης όπου καταλήγει η αγγειογένεση [9]. Πράγματι,

VASH1 ΚΟ

ποντικοί περιέχουν πολλά ανώριμα σκάφη στην περιοχή όπου η αγγειογένεση πρέπει να περατωθεί πίσω από το μπροστινό μέρος της βλάστησης. Εκτός από την αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα, πρόσφατη ανάλυση μας κατέδειξε επίσης ότι αυξάνει την ανοχή VASH1 άγχος της ECS και σταθεροποιεί τα αιμοφόρα αγγεία [10].

Οι ιστολογικές αναλύσεις έδειξαν ότι η έκφραση του VASH1 είναι εμφανής σε ECs κατά την διάρκεια της αγγειογένεσης υπό δύο φυσιολογικές και παθολογικές συνθήκες συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων [7], [11] – [21]. Έτσι, η έκφραση του VASH1 μπορεί να είναι ένας βιοδείκτης της αγγειογένεσης. Εναλλακτικά, όσον αφορά την λειτουργία του, δείξαμε ότι η αυξημένη ανάπτυξη του όγκου και την αγγειογένεση των όγκων ήταν εμφανής όταν καρκινώματος πνεύμονα Lewis κύτταρα (LCC) εμβολιάστηκαν σε

VASH1 (- /-) ποντικούς

[12]. Πράγματι, η μειωμένη έκφραση του VASH1 συσχετίζεται με κακή πρόγνωση ορισμένων ανθρώπινων καρκίνων [21], [22]. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι η ενδογενής VASH1 ρυθμίζει την πορεία της αγγειογένεσης του όγκου και της εξέλιξης του όγκου. Εδώ, επεκτείναμε την ανάλυσή μας για τον ρόλο των VASH1 στη μετάσταση του καρκίνου. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι VASH1 είναι υπεύθυνη για την αναστολή της μετάστασης του καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Cells

καρκίνωμα πνεύμονος Lewis κύτταρα (LLC) ελήφθησαν από το κύτταρο Resource Center Ιατροβιολογικών Ερευνών, Ινστιτούτο Ανάπτυξης, η γήρανση και τον καρκίνο, το Πανεπιστήμιο Tohoku, και καλλιεργήθηκαν σε θρεπτικό μέσο RPMI1640 συμπληρωμένο με 10% FCS. Ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα ομφάλιας φλέβας (HUVECs) ελήφθησαν από Sanko Junyaku Industries (Tokyo, Japan) και καλλιεργήθηκαν σε τύπου 1-κολλαγόνο επικαλυμμένα πιάτα (Iwaki, Chiba, Japan) που περιέχει ΕΒΜ-2 μέσο με συμπληρώματα ανάπτυξης, SingleQuots, και 2% FCS (Lonza, Βασιλεία, Ελβετία). κύτταρα LNM35 περιγράφηκαν προηγουμένως [8]

Υλικά