Abstract

Ο φωσφοϊνοσιτιδίου 3-κινάσης (ΡΙ3Κ) οδού σηματοδότησης είναι κρίσιμη για πολλαπλές σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες, και είναι ένα από τα πιο συχνά μεταβάλλεται μονοπάτια σε ανθρώπινους καρκίνους. Έχουμε ήδη αναπτύξει ένα μοντέλο ποντικού στο οποίο καρκίνων του παχέος εντέρου ξεκίνησαν από μια κυρίαρχη πρωτεΐνη σύντηξης P110-p85 ενεργό PI3K. Σε αυτό το μοντέλο, καλά διαφοροποιημένο βλεννώδες αδενοκαρκινώματα αναπτύσσονται εντός του παχέος εντέρου και ξεκίνησε μέσω μιας μη κανονικής μηχανισμό που δεν εξαρτάται από σηματοδότηση Wnt. Για να εκτιμηθεί η δυνητική σημασία της ΡΙ3Κ μεταλλάξεων σε ανθρώπινους καρκίνους, επιδιώξαμε να προσδιοριστεί εάν ένα από τα κοινά μεταλλάξεων στην ανθρώπινη ασθένεια θα μπορούσε επίσης να αρχίσει παρόμοιες καρκίνων του παχέος εντέρου. Τα ποντίκια δημιουργήθηκαν εκφράζοντας την

PIK3CA

H1047R

μετάλλαξη, το αναλογικό ενός εκ των τριών ανθρώπινων μεταλλάξεων hotspot σε αυτό το γονίδιο. Ποντίκια που εκφράζουν μία συστατικώς δραστική ΡΙ3Κ, ως αποτέλεσμα αυτής της μετάλλαξης, να αναπτύξουν επεμβατική αδενοκαρκινώματα εντυπωσιακά παρόμοια με επεμβατικές αδενοκαρκινώματα βρεθεί σε ανθρώπινους καρκίνους του παχέος εντέρου. Οι όγκοι αυτοί σχηματίζουν χωρίς πολυποδοειδών διαμεσολαβητή και επίσης στερούνται πυρηνικής CTNNB1 (β-κατενίνης), υποδεικνύοντας μια μη κανονική μηχανισμός πυροδότησης του όγκου που προκαλείται από την οδό ΡΙ3Κ. Αυτοί οι καρκίνοι είναι ευαίσθητοι σε διπλή PI3K /mTOR αναστολή δείχνει την εξάρτηση από το μονοπάτι PI3K. Ο ιστός του όγκου που απομένει μετά τη θεραπεία αποδειχθεί μείωση στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την αναστολή της σηματοδότησης ΡΙ3Κ

Παράθεση:. Yueh AE, Payne SN, Leystra ΑΑ, Van De Hey DR, Foley TM, Pasch CA, et al. (2016) του καρκίνου παχέος εντέρου Ογκογένεση πρωτοβουλία του H1047R Mutant PI3K. PLoS ONE 11 (2): e0148730. doi: 10.1371 /journal.pone.0148730

Επιμέλεια: Qiang Wang, Cedars-Sinai Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες