Αφηρημένο

Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι περίπου το 20-30% των χρόνιων καπνιστών αναπτύξει χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια ( COPD), ενώ το 10-15% να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα. ΧΑΠ προϋπάρχει καρκίνου του πνεύμονα σε 50-90% των περιπτώσεων και έχει κληρονομικότητα του 40-77%, πολύ μεγαλύτερη από ό, τι για τον καρκίνο του πνεύμονα με κληρονομικότητα του 15-25%. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι καπνιστές ευπαθή σε COPD μπορεί επίσης να είναι επιρρεπείς σε καρκίνο του πνεύμονα. Η μελέτη αυτή εξετάζει τη σύνδεση αρκετών επικαλυπτόμενων χρωμοσωματικών τόπων, εμπλέκονται πρόσφατα με μελέτες GWA στην COPD, την πνευμονική λειτουργία και καρκίνο του πνεύμονα, σε (n = 1.400) άτομα υπο-φαινότυπο για την παρουσία της ΧΑΠ και συμφωνημένα για το κάπνισμα έκθεση. Χρησιμοποιώντας αυτή την προσέγγιση δείχνουμε? η 15q25 θέση προσδίδει ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα και η ΧΑΠ, η 4q31 και 4q22 τόπους τόσο παρέχουν μειωμένο κίνδυνο τόσο για τη ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα, η 6p21 θέση προσδίδει ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα στους καπνιστές με προϋπάρχουσα ΧΑΠ, η 5p15 και θέση 1q23 τόπους τόσο επιρρέπεια στον καρκίνο του πνεύμονα σε εκείνους που δεν έχουν προϋπάρχουσα ΧΑΠ. Δείχνουμε επίσης την 5q33 τόπο, στο παρελθόν σχετίζεται με μειωμένη FEV

1, φαίνεται να προσδίδει ευαισθησία σε τόσο ΧΑΠ και τον καρκίνο του πνεύμονα. Η 6p21 τόπος στο παρελθόν συνδεθεί με μειωμένη FEV

1 σχετίζεται μόνο με ΧΑΠ. Μεγαλύτερες μελέτες θα χρειαστούν για να διακρίνει αν αυτές οι επιδράσεις της ΧΑΠ που σχετίζονται μπορεί να αντικατοπτρίζει, εν μέρει, τις ενώσεις ειδικά για διαφορετικές ιστολογία του καρκίνου του πνεύμονα. Έχουμε αποδείξει ότι όταν οι «γονότυπους κινδύνου» προέρχεται από την μονοπαραγοντική ανάλυση ενσωματώνονται σε έναν αλγόριθμο με τις κλινικές μεταβλητές, ανεξάρτητα συνδέεται με τον καρκίνο του πνεύμονα σε πολυπαραγοντική ανάλυση, μέτρια διακρίσεις είναι δυνατόν για την ανάλυση καμπύλης χειριστή του δέκτη (AUC = 0,70). Προτείνουμε ότι η γενετική προδιάθεση για καρκίνο του πνεύμονα περιλαμβάνει γονίδια που παρέχουν ευαισθησία σε ΧΑΠ και ότι υπο-φαινοτυπική με σπιρομέτρηση είναι κρίσιμης σημασίας για τον εντοπισμό των γονιδίων που καθορίζουν την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα

Παράθεση:. Νέοι RP, Hopkins RJ, Whittington CF, Hay BA, Epton MJ, Gamble GD (2011) Ατομική και οι σωρευτικές επιπτώσεις των GWAS Ευαισθησία Loci στον καρκίνο του πνεύμονα: Σύλλογοι μετά Υπο-Φαινοτυπική για τη ΧΑΠ. PLoS ONE 6 (2): e16476. doi: 10.1371 /journal.pone.0016476

Συντάκτης: Amanda Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 31 του Ιούλη του 2010? Αποδεκτές: 30 Δεκ 2010? Δημοσιεύθηκε: 3, Φεβρουαρίου, 2011

Copyright: © 2011 Young et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο χρηματοδοτήθηκε από κοινού από μια επιχορήγηση HRC και Synergenz BioScience Ltd. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Δρ. Robert Young είναι Επιστημονικός Σύμβουλος Synergenz BioScience Ltd που βοήθησαν με την χρηματοδότηση του έργου. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

καρκίνου

πνεύμονα και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι και οι δύο ασθένειες των πνευμόνων που προκύπτουν από τα συνδυασμένα αποτελέσματα της έκθεσης καπνίσματος και γενετική ευαισθησία [1], [2]. Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι, παρόλο που η έκθεση καπνό αντιπροσωπεύει σχεδόν το 90% των περιπτώσεων, μόνο το 10-15% των καπνιστών να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα, ενώ το 20% -30% να αναπτύξουν ΧΑΠ [3] – [5]. Οι γενετικοί παράγοντες μπορούν να εξηγήσουν αυτές τις παρατηρήσεις, όπως η κληρονομικότητα του καρκίνου του πνεύμονα και μείωσε FEV

1 (εκπνεόμενο όγκο σε ένα δευτερόλεπτο που καθορίζει ΧΑΠ) εκτιμάται ότι είναι 15-25% και 40 – 77% αντίστοιχα [6], [7] . Η παρουσία της ΧΑΠ, μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από περιορισμό της ροής αέρα δευτερεύουσα σε πνεύμονα αναδιαμόρφωση (εμφύσημα και μικρές ίνωση αεραγωγών), παρέχει 4-6 φορές αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με καπνιστές (α) με φυσιολογική πνευμονική λειτουργία [8] ή (β ) τυχαία προσληφθεί από την κοινότητα [9]. Μελέτες δείχνουν επίσης ότι η κατανομή της FEV

1 είναι διπλής μορφής σε βαρείς καπνιστές και μονοκόρυφος υπό το φως καπνιστές, υποστηρίζοντας μια γενετική βάση για την ΧΑΠ και την αναδιαμόρφωση των πνευμόνων (FEV

1) απάντηση σε χρόνια έκθεση του καπνίσματος [ ,,,0],10] – [12]. Είναι σημαντικό, μεταξύ 50-90% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα έχουν προϋπάρχουσα ΧΑΠ, σε σύγκριση με 15% σε τυχαία επιλεγμένα ελέγχου του καπνίσματος που βασίζονται στην κοινότητα [8], [13] – [15]. Αυτό σημαίνει ότι ο καρκίνος του πνεύμονα δεν είναι απλά μια «πολύπλοκη ασθένεια» από γενετική άποψη, αλλά ότι είναι επίσης μια μικτή φαινότυπο που περιλαμβάνει ΧΑΠ ως υπο-φαινότυπο. Το ερώτημα που τίθεται στη συνέχεια είναι «Είναι οι γενετικές επιδράσεις υποκείμενες ΧΑΠ επίσης σημαντική ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα;»

Πρόσφατα γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης (GWA) μελέτες στον καρκίνο του πνεύμονα, ΧΑΠ και την πνευμονική λειτουργία (FEV

1) έχουν αναφερθεί σημαντικές ενώσεις σε διάφορες χρωμοσωμικές θέσεις [16] – [23]. Είναι ενδιαφέρον ότι, πολλές από αυτές τις θέσεις (και εμπλέκεται υποψήφια γονίδια) είναι κοινά τόσο ΧΑΠ και τον καρκίνο του πνεύμονα, γεγονός που υποδηλώνει την πιθανότητα ότι η κοινή παθογενετικών οδών μπορεί να αποτελούν τη βάση την ευαισθησία σε αυτές τις ασθένειες (Πίνακας 1). Οι παραπάνω επιδημιολογικές και γενετικές ευρήματα υποδεικνύουν ότι ο καρκίνος του πνεύμονα και η ΧΑΠ δεν είναι διακριτές ασθένειες που σχετίζονται μόνο μέσω της έκθεσης του καπνίσματος, αλλά ότι πολλές από τις καπνιστές που είναι ευαίσθητα στην ΧΑΠ θα μπορούσε επίσης να είναι επιρρεπή σε καρκίνο του πνεύμονα [8] [12], [24, ] – [28]. Μια τέτοια πρόταση έγινε από τον Δρ Tom Petty πριν από 5 χρόνια [24] και πρόσφατα αναθεωρηθεί από Punturieri et al. [29]. Δεδομένης της εμφανούς αλληλοκάλυψης των επιδεκτικότητα τόπους, φαίνεται εύλογο ότι ορισμένοι από τους γενετικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην COPD μπορεί επίσης να είναι χρήσιμες για τον καρκίνο του πνεύμονα [24] – [29]. Αυτό είναι ανάλογο με τις αλληλένδετες οδών υποκείμενα παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2, όπου ο FTO (λιπώδους μάζας και συνδέονται παχυσαρκία) γονίδιο έχει ενοχοποιηθεί σε δύο ασθένειες [30]. Στο πλαίσιο αυτό, ο ΔΜΣ είναι η φυσιολογική βιοδείκτη που χρησιμοποιείται για να καθορίσει την υπο-φαινότυπο της παχυσαρκίας εξίσου FEV

1 ορίζει ΧΑΠ. Το ερώτημα που τίθεται στη συνέχεια είναι «Λαμβάνοντας υπόψη την πιθανή επικάλυψη σε γενετική προδιάθεση μεταξύ ΧΑΠ και του καρκίνου του πνεύμονα, υπάρχει μια εναλλακτική λύση σχεδιασμού της μελέτης για τις τρέχουσες προσεγγίσεις που μπορεί να εντοπίσει καλύτερα γονίδια προδιάθεσης στον καρκίνο του πνεύμονα;»

Η

Η παραπάνω παρατηρήσεις δείχνουν ότι μια εναλλακτική γενετικό μοντέλο με τις τρέχουσες μελέτες ασθενών-μαρτύρων θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για γονιδιακή ασθένεια ανακάλυψη στον καρκίνο του πνεύμονα [31]. Το μοντέλο αυτό θα ήταν διαφορετική από εκείνη που χρησιμοποιείται στις πρόσφατες μελέτες ασθενών-μαρτύρων GWA [17] – [19], όπου οι γενετικές επιδράσεις διερευνηθούν σε περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και το κάπνισμα ελέγχους με άγνωστες, αλλά πιθανότατα διαφορετική, ΧΑΠ επικράτηση [26], [ ,,,0],27], [32], [33]. Όσον αφορά το τελευταίο, η δυνατότητα που συνυπάρχουν ΧΑΠ σε περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα θα μπορούσε να εισαγάγει μια διαδραστική ή σύγχυση αποτέλεσμα σε μελέτες συσχέτισης του καρκίνου του πνεύμονα έχει αυξηθεί [26], [34]. Για την καλύτερη κατανόηση της πολύπλοκης σχέσης μεταξύ ΧΑΠ και του καρκίνου των πνευμόνων, οι καπνιστές και στις δύο περιπτώσεις και οι έλεγχοι θα ήταν ιδανικό να συνδυαστεί για το κάπνισμα έκθεση και υπο-φαινοτυπήθηκαν για ΧΑΠ με ​​τη σπιρομέτρηση. Πνεύμονα δοκιμές λειτουργία είναι απαραίτητο να οριστεί αυτό το φαινότυπο, όπως η ΧΑΠ είναι ύπουλη έναρξη, και, λόγω της ευρείας υποχρησιμοποίηση της σπιρομέτρησης, υπο-διαγιγνώσκεται στο 50-80% των περιπτώσεων [9], [33]. Υπο-φαινοτυπική για τη ΧΑΠ, στη συνέχεια, θα καθορίσει τρεις ομάδες το κάπνισμα, τα άτομα με φυσιολογική πνευμονική λειτουργία ( «ανθεκτικά» έλεγχοι), τα άτομα με ΧΑΠ και τα άτομα με καρκίνο του πνεύμονα υπο-φαινοτυπήθηκαν για συνυπάρχουν ΧΑΠ. Χρησιμοποιώντας μία τέτοια προσέγγιση, οι συγγραφείς έχουν δείξει ότι η θέση του χρωμοσώματος 15q25, αρχικά συνδέεται με τον καρκίνο του πνεύμονα σε μελέτες GWA [17] – [19], συνδέεται επίσης με ΧΑΠ [26]. Αυτή η παρατήρηση έχει συνέχεια αναπαραχθεί τόσο GWA [20] και μελέτες υποψήφιο γονίδιο [35]. Χρησιμοποιώντας αυτή την ίδια προσέγγιση, οι συγγραφείς έχουν επίσης δείξει ότι το χρωμόσωμα 4q31 τόπο, συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο ΧΑΠ [21] – [23]., Επίσης ανεξάρτητα συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [28]

Ο καρκίνος του πνεύμονα, την πνευμονική λειτουργία και μελέτες COPD GWA έχουν ταυτοποιηθεί μέχρι σήμερα, τουλάχιστον εννέα χρωμοσωμικές περιοχές και έντεκα υποψήφια γονίδια (Πίνακας 1) που φαίνεται να σχετίζονται με ΧΑΠ, την πνευμονική λειτουργία και /ή καρκίνο του πνεύμονα (θέση 1q23 [16], 4q22 [23], 4q24 [22], [23], 4q31 [17], [20] – [23], 5p15 [17], [18], 5q33 [22], [23], 6p21 [17] – [19], [22], [23] και 15q25 [17] – [21]). Τίθεται το ερώτημα, «Πώς αυτοί οι τόποι επηρεάζουν την ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα μετά από υπο-φαινοτυπική για τη ΧΑΠ και μπορεί να να συνδυαστούν για να ορίσουν ένα υψηλό καπνιστής κίνδυνο;» Με αυτό το ερώτημα στο μυαλό, χρησιμοποιήσαμε την προσέγγιση υπο-φαινοτυπική περιγράφεται παραπάνω για να εξετάσει το άτομο και το σωρευτικό αποτέλεσμα που αναγνωρίστηκαν πρόσφατα GWA τόπους που εμπλέκονται τόσο στην ΧΑΠ (πνευμονική λειτουργία) [20] – [23] και τον καρκίνο του πνεύμονα [1], [17] – [19] μελετών. Χρησιμοποιώντας ένα αλγόριθμο από ένα προηγουμένως δημοσιευθεί μοντέλο, το οποίο περιλαμβάνει την ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα και την προηγούμενη διάγνωση της ΧΑΠ [27], [32], συνδυάσαμε τόσο ευαίσθητα και προστατευτικά γονότυπους από την ανάλυση αυτή να αντλήσει και να επικυρώσει μια βαθμολόγηση κινδύνου για ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα.

Υλικά και Μέθοδοι

Τα άτομα της μελέτης

Τα υποκείμενα σε αυτήν την μελέτη έχουν περιγραφεί προηγουμένως [26]. Εν συντομία, τα θέματα ήταν του Καυκάσου καταγωγή με βάση την καταγωγή των παππούδων τους »(και οι τέσσερις παππούδες και γιαγιάδες του Καυκάσου καταγωγή). καρκίνο και ΧΑΠ πνεύμονα περιπτώσεις στρατολογήθηκαν από ένα τριτοβάθμιο νοσοκομείο κλινική μεταξύ του 2000 και του 2007 στο Ώκλαντ, ενώ υγιείς μάρτυρες καπνιστές είχαν προσληφθεί από την ίδια κοινότητα μετά τον εθελοντισμό για τη διαλογή σπιρομέτρηση. Τα κριτήρια ένταξης ήταν Καυκάσιοι καταγωγή (βλέπε παραπάνω), ηλικίας 40 ετών και άνω και το ιστορικό καπνίσματος (βλέπε παρακάτω), ενώ αυτοί που δεν μπορούν να επιτελεί με ικανοποιητικό σπιρομέτρηση αποκλείστηκαν (κατά προσέγγιση ποσοστό αποτυχίας 5% σε κάθε ομάδα). Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή συγκατάθεση, και υποβλήθηκε σε δειγματοληψία αίματος για την εκχύλιση του DNA, προ-βρογχοδιασταλτικά σπιρομέτρησης και ένα ερωτηματολόγιο έρευνας που χορηγείται. Η σπιρομέτρηση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα φορητό σπιρόμετρο (Easy-One ™? NDD Medizintechnik AG, Ζυρίχη, Ελβετία). λειτουργία των πνευμόνων ήταν σύμφωνα με τα αμερικανικά πρότυπα Θωρακικής Εταιρείας (ATS) για την αναπαραγωγιμότητα (https://www.thoracic.org/statements/), με την υψηλότερη τιμή από τις καλύτερες τριών αποδεκτή χτυπήματα χρησιμοποιούνται για την ταξινόμηση της κατάστασης της ΧΑΠ. ΧΑΠ ορίστηκε σύμφωνα με την Παγκόσμια Πρωτοβουλία για τη Χρόνια Αποφρακτική Ασθένειες του πνεύμονα (GOLD) το στάδιο 2 ή περισσότερα κριτήρια (FEV1 /FVC & lt? 70% και το FEV1% της προβλεπόμενης ≤80%) με τη χρήση προ-βρογχοδιαστολή σπιρομετρικές μετρήσεις [www.goldcopd.com]. Ένα τροποποιημένο ATS αναπνευστικού ερωτηματολόγιο (https://www.thoracic.org/statements/χρησιμοποιήθηκε οποία συλλέχθηκαν δημογραφικά στοιχεία όπως η ηλικία, το φύλο, το ιατρικό ιστορικό, το οικογενειακό ιστορικό της νόσου των πνευμόνων, την ιστορία της ενεργητικής και παθητικής έκθεσης στον καπνό, αναπνευστικά συμπτώματα και επαγγελματικής ανοίγματα Aero-ρύπων

πνεύμονα ομάδα του καρκίνου

τα άτομα με καρκίνο του πνεύμονα είχαν προσληφθεί από ένα τριτοβάθμιο νοσοκομείο κλινική [26], ηλικίας & gt?.. 40 ετών και η διάγνωση επιβεβαιώθηκε μέσω ιστολογικών ή κυτταρολογικών δειγμάτων . στο 95% των περιπτώσεων μη καπνιστές με καρκίνο του πνεύμονα αποκλείστηκαν από τη μελέτη και μόνο περιπτώσεις πρωτογενούς καρκίνου του πνεύμονα με την ακόλουθη παθολογική διάγνωση περιελήφθησαν: αδενοκαρκίνωμα, καρκίνο πλακωδών κυττάρων, μικροκυτταρικό καρκίνο και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του (γενικά μεγάλων κυττάρων ή βρογχοκυψελιδικό υποτύπους). μέτρησης της αναπνευστικής λειτουργίας (προ-βρογχοδιαστολή) πραγματοποιήθηκε εντός 3 μηνών από τη διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονα, πριν από τη χειρουργική επέμβαση και με την απουσία του πλευριτική συλλογή ή κατάρρευση του πνεύμονα στην απλή ακτινογραφία θώρακα [8]. Για τις περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα που είχαν ήδη υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, η προεγχειρητική λειτουργία των πνευμόνων που εκτελούνται από το εργαστήριο του νοσοκομείου πνευμονική λειτουργία προήλθε από ιατρικά αρχεία.

ΧΑΠ ομάδα.

Τα άτομα με ΧΑΠ εντοπίστηκαν μέσα από το νοσοκομείο ειδικός κλινικές όπως περιγράφηκε προηγουμένως [26]. Ασθενείς οι οποίοι συμμετείχαν στη μελέτη ήταν ηλικίας 40-80 ετών, με ελάχιστο ιστορικό καπνίσματος 20 pack-yrs και ΧΑΠ επιβεβαιώνεται από το αναπνευστικό ειδικός βασίζεται σε σπιρομέτρησης κριτήρια προ-βρογχοδιαστολή (στάδιο GOLD 2 ή περισσότερα).

ομάδα ελέγχου

οι μάρτυρες είχαν προσληφθεί με βάση τα ακόλουθα κριτήρια:. ηλικίας 40-80 ετών και με ελάχιστο ιστορικό καπνίσματος 20 pack-yrs. άτομα της ομάδας ελέγχου ήταν εθελοντές οι οποίοι είχαν προσληφθεί από την ίδια περιοχή ασθενή απορροής (κατοικημένη περιοχή) με εκείνα που εξυπηρετούν τις καρκίνο του πνεύμονα και η ΧΑΠ κλινικές του νοσοκομείου είτε μέσω (α) μια κοινότητα ταχυδρομική διαφήμιση ή (β), ενώ συμμετέχουν με βάση την κοινότητα συνταξιούχων στρατιωτικών /κλαμπ στρατιώτες του . Έλεγχοι με ΧΑΠ, με βάση την προ-βρογχοδιασταλτικό σπιρομέτρηση (στάδιο GOLD 1 ή περισσότερα), οι οποίοι αποτελούσαν το 35% των εθελοντών του καπνίσματος, αποκλείστηκαν από την περαιτέρω ανάλυση.

Η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή πολλαπλών Κέντρο Ηθικής ( νέα Ζηλανδία).

σχεδιασμός μελέτης

η παρούσα συγχρονική μελέτη ασθενών-μαρτύρων σε σύγκριση καπνιστές της ίδιας εθνικότητας με συγκρίσιμα δημογραφικές μεταβλητές (ειδικά για την ηλικία, το φύλο και το ιστορικό καπνίσματος). Οι έλεγχοι στην παρούσα μελέτη επιλέχθηκαν προσεκτικά για να αντιπροσωπεύουν καλύτερα την πλειονότητα των καπνιστών οι οποίοι έχουν διατηρήσει φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική πνευμονική λειτουργία παρά τις δεκαετίες του καπνίσματος ( «ανθεκτικός καπνιστής»), όπως φαίνεται από πολλές μελέτες [4], [5], [ ,,,0],10] – [12]. Κατά συνέπεια, η ανθεκτική ομάδα καπνιστής αντανακλά καλύτερα αυτούς τους καπνιστές είναι λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα ή ΧΑΠ, ελαχιστοποιώντας έτσι φαινότυπο ταξινόμησης και βελτιώνοντας τη δύναμη για να ανιχνεύσει διαφορές μεταξύ των προσβεβλημένων και μη προσβεβλημένων καπνιστές [36]. Υποθέσαμε ότι οι ενώσεις SNP μπορεί να αναγνωρίσει προστατευτικό ή ευαισθησία επιδράσεις σε μία ή έναν συνδυασμό COPD μόνο (G1), COPD και ο καρκίνος του πνεύμονα (G2), μόνο ο καρκίνος του πνεύμονα (G3) ή ούτε νόσος (G0) (βλέπε Σχήμα 1).

γονοτυπικός

γενωμικό DNA εκχυλίστηκε από δείγματα ολικού αίματος χρησιμοποιώντας πρότυπες μεθόδους που βασίζονται άλας και καθαρίζεται γενωμικού DNA κλασματοποιήθηκε (10 ng · μί

-1 συγκέντρωση) σε 96- καλά ή πλάκες 384-φρεατίων. Τα δείγματα γονότυπος χρησιμοποιώντας είτε το σύστημα Sequenom ™ (Sequenom ™ Autoflex Φασματόμετρο Μάζας και η Samsung 24 pin nanodispenser) από τη διευκόλυνση της Αυστραλίας Genome Research (www.agrf.com.au) ή από το Πανεπιστήμιό μας εργαστήριο χρησιμοποιώντας αναλύσεις του γονότυπου TaqMan® SNP (Applied Biosystems , USA) χρησιμοποιώντας δευτερεύουσες ανιχνευτές αυλάκι-συνδετικό υλικό. Οι αλληλουχίες Sequenom ™ σχεδιάστηκαν στο σπίτι με AGRF με μεθόδους ενίσχυσης και διαχωρισμού (Iplex ™, www.sequenom.com) όπως περιγράφηκε προηγουμένως [26], [27], [32]. δοκιμασίες προσδιορισμού του γονότυπου TaqMan® SNP έτρεξαν σε πλάκες 384-φρεατίων σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. ποδηλασία PCR πραγματοποιήθηκε σε δύο GeneAmp® PCR System 9700 και 7900HT γρήγορο σύστημα PCR Πραγματικού χρόνου (Applied Biosystems, USA) συσκευές. SNP εκκινητές σχεδιάστηκαν από την Applied Biosystems. γραφικές παραστάσεις ενίσχυσης σε πραγματικό χρόνο επιλεγμένων πλάκες χρησιμοποιούνται για την επαλήθευση τελικό σημείο διάκρισης αλληλομόρφων να διαπιστωθεί η αξιοπιστία του προσδιορισμού του γονότυπου Taqman βάση.

Η παρούσα μελέτη διερεύνησε τις συχνότητες γονοτύπου των 11 SNPs. Η rs16969968 SNP, βρίσκονται εντός του υποδοχέα νικοτινικού ακετυλοχολίνης (nAChR) γονίδιο στο 15q25, το SNP rs1052486, που βρίσκεται εντός του HLA-B σχετίζονται μεταγραφής (BAT3) γονίδιο στο 6p21, και το SNP rs402710, που βρίσκονται εντός της σισπλατίνης-αντίσταση ρυθμίζεται γονίδιο 9 (CRR9) γονίδιο στο 5p15, ο γονότυπος χρησιμοποιώντας το σύστημα Sequenom ™, ενώ τα υπόλοιπα οκτώ SNPs, το SNP rs7671167, βρίσκεται μέσα στην οικογένεια με ομοιότητα ακολουθίας 13Α (FAM13A) γονίδιο στο 4q22, το SNP rs1489759, βρίσκεται κοντά ο σκαντζόχοιρος αλληλεπιδρώντα πρωτεΐνης (HHIP) γονίδιο στο 4q31, ο SNP rs2202507, που βρίσκεται κοντά στο γονίδιο γλυκοφορίνη Α (GYPA) επί 4q31, το SNP rs2808630, που βρίσκεται κοντά στο γονίδιο C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) στο 1q21, το SNP rs10516526, που βρίσκονται εντός της γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης ο-τερματικό πεδίο (GSTCD) γονίδιο στο 4q42, ο SNP rs1422795, βρίσκεται εντός της Α Ντισιντεγκρίνη και Metalloproteinase 19 γονίδιο (ADAM19) επί 5q33, το SNP rs2070600, που βρίσκεται εντός του υποδοχέα για προχωρημένης γλυκοζυλίωσης τελικών προϊόντων (AGER) γονίδιο στο 6p21, και η rs11155242 SNP, που βρίσκεται εντός του υποδοχέα G-πρωτεΐνη 126 γονίδιο (GPR126) στο 6q24, ο γονότυπος από αναλύσεις του γονότυπου TaqMan® SNP. Αποτυχία δείγματα επαναλαμβάνεται μέχρι να επιτευχθεί ποσοστά κλήσης του ≥95% για κάθε SNP σε κάθε ομάδα. συχνότητες Γονότυπος για κάθε SNP συγκρίθηκαν μεταξύ των 3 κύριες ομάδες (καπνιστές ελέγχου, COPD και καρκίνο του πνεύμονα ομάδες) και με υπο-φαινοτυπική την ομάδα του καρκίνου του πνεύμονα, σύμφωνα με την παρουσία ή την απουσία της ΧΑΠ βασίζεται σε κριτήρια Gold 2.

Αλγόριθμος και την ευαισθησία βαθμολογίας

το σωρευτικό αποτέλεσμα αυτών των SNP γονοτύπων που προσδιορίζονται ως ευπαθή (αναλογία πιθανοτήτων, ή & gt? 1) ή προστατευτικό (OR & lt? 1), που βασίζεται σε σημαντικές στρεβλώσεις στη συχνότητα (P & lt? 0,05) μεταξύ του περιπτώσεις ή υπο-φαινοτύπων και οι καπνιστές ελέγχου, εξετάστηκε χρησιμοποιώντας έναν αλγόριθμο δημοσιευθεί προηγουμένως [27], [32]. Μόνο ο καρκίνος του πνεύμονα και ομάδες καπνιστής ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση αυτή. Σε αυτόν τον αλγόριθμο, για κάθε θέμα, μια αριθμητική τιμή -1 ανατέθηκε για κάθε μία από τις προστατευτικές γονοτύπων παρόντες μεταξύ των προστατευτικών SNPs και 1 για κάθε ένα από τα ευπαθή γονοτύπων παρόν. Σε περίπτωση που ένα άτομο δεν έχει ούτε το προστατευτικό ή ευαισθησία γονότυπος για το συγκεκριμένο SNP, το σκορ ήταν 0 (δηλαδή δεν συμβάλλουν στη γενετική βαθμολογίας). Η προσέγγιση αυτή είναι συνεπής με μια μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στον καρκίνο του προστάτη [37]. Όπως περιγράφηκε προηγουμένως [27], [32], σταθμίζοντας την παρουσία των συγκεκριμένων ευπαθών ή προστατευτική γονότυπους σύμφωνα με τις ατομικές τους αναλογίες πιθανοτήτων (OR? Από μονοπαραγοντική παλινδρόμηση) δεν βελτίωσε σημαντικά τη διακριτική απόδοση της σωρευτικής SNP βαθμολογίας (αδημοσίευτα δεδομένα).

Η αλγοριθμική προσέγγιση που χρησιμοποιείται εδώ εμπλέκονται απορρέουν συνολική «βαθμολογία ευαισθησίας» για κάθε θέμα (από τις ομάδες ελέγχου και τον καρκίνο του πνεύμονα) με το συνδυασμό γενετικών δεδομένων (σωρευτικά SNP βαθμολογίες) και κλινικές μεταβλητές, εντοπίστηκαν σε πολυπαραγοντική ανάλυση, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [27], [32]. Οι κλινικές μεταβλητές (και σκορ) ήταν ηλικίας & gt? 60 ετών (4), το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα (3) και πριν από τη διάγνωση της ΧΑΠ (4) [32]. Με τη χρήση πολυπαραγοντική λογιστική και ανάλυση παλινδρόμησης κατά βήματα, ο πίνακας 9-SNP εξετάστηκε σε συνδυασμό με τα προ-κλινικές μεταβλητές που ορίζονται ανωτέρω. Η έκθεση του καπνίσματος (pack-yrs) ήταν ένα κριτήριο πρόσληψης για αυτή τη μελέτη, και συγκρίσιμα μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων, δεν περιλαμβάνονται στο σύστημα βαθμολόγησης που περιγράφεται εδώ. Η βαθμολογία ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα (για τις ομάδες ελέγχου και τον καρκίνο του πνεύμονα) ήταν χαράσσεται με (

α

) η συχνότητα του καρκίνου του πνεύμονα και (

β

) το πλωτό απόλυτο κίνδυνο (FAR, που ισοδυναμεί με Ή) σε όλη τη συνδυασμένη καπνιστής /πρώην καπνιστής ομάδα [38], [39]. Η προσέγγιση FAR υιοθετήθηκε δεδομένου ότι χρησιμοποιεί ένα «επιπλέει» διακύμανση σε όλες τις polychotomous κατηγορίες κινδύνου παρά την επιλογή στο επίπεδο αναφοράς και επιτρέπει διαστήματα εμπιστοσύνης που θα υποβληθούν για όλες τις κατηγορίες κινδύνων.

Ανάλυση

Ασθενών χαρακτηριστικών στις περιπτώσεις και ελέγχους συγκρίθηκαν με ANOVA για τις συνεχείς μεταβλητές και Chi-τετράγωνο τεστ για διακριτές μεταβλητές (Mantel-Haenszel, αναλογία πιθανοτήτων (OR)). Γονότυπος και αλληλόμορφο συχνότητες ελέγχθηκαν για κάθε SNP από Hardy-Weinberg Ισορροπία (HWE). ανάμιξη Πληθυσμός απέναντι ομάδες διεξήχθη χρησιμοποιώντας ανάλυση δομής σε στοιχεία προσδιορισμού του γονότυπου από 40 άσχετους SNPs [40]. Στρεβλώσεις στις γονότυπο και αλληλόμορφο συχνότητες προσδιορίζονται συγκρίνοντας τον καρκίνο του πνεύμονα (υπο-φαινότυπο από ΧΑΠ) και /ή περιπτώσεις ΧΑΠ με ​​«ανθεκτική» ελέγχου του καπνίσματος με τη χρήση δύο με δύο πίνακες έκτακτης ανάγκης. Τόσο το πρόσθετο (αλληλικές) και γενετικά μοντέλα γονότυπο με βάση ελέγχθηκαν αν και ο τελευταίος προτιμάται [41]. Διόρθωση για πολλαπλές συγκρίσεις δεν έγινε όπως επιλέχθηκαν οι SNPs «a priori» από τις μελέτες GWA. Μεμονωμένα SNPs δεν περιελήφθησαν στην συνδυασμένη μοντέλο κινδύνου με βάση στατιστικής σημαντικότητας παρουσιάζεται εδώ αλλά συμπεριλήφθηκαν επειδή εντοπίστηκαν από τις μελέτες GWA να είναι ιδιαίτερα σημαντική συσχέτιση με τον καρκίνο του πνεύμονα. Από την άποψη αυτή, η μελέτη αυτή ήταν επαρκώς ελέγχεται ώστε ένα μικρό επίπεδο διάκρισης μεταξύ περιπτώσεων και ελέγχων που πρέπει να αποδειχθεί για την προκύπτουσα συνολική μοντέλο και όχι μεμονωμένα SNPs. Με τουλάχιστον 450 περιπτώσεις και 450 μάρτυρες η μελέτη αυτή επιτυγχάνει 80% πιθανότητα να ανιχνεύσει μια περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC 0,55 με χρήση δύο όψεων z-test σε επίπεδο σημαντικότητας 5%, δηλαδή μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η καμπύλη ROC για την SNP μοντέλο προσφέρει καλύτερη από σύνδεση ευκαιρία, όταν η περιοχή κάτω από την καμπύλη λειτουργικών χαρακτηριστικών δέκτη είναι τουλάχιστον 0,55 (Hintze, J (2006) PASS 2002, WWW.NCSS.COM)

τα δεδομένα γενότυπο (πίνακας 9-SNP) και οι κλινικές μεταβλητές συνενώθηκαν με σταδιακό λογιστικής παλινδρόμησης για την εκτίμηση σχετική επιδράσεις τους στην διακριτική χαμηλού και υψηλού κινδύνου (με σημείο εκτίμηση και χαρακτηριστικό λειτουργίας λήπτη (ROC) καμπύλη) με σκορ πεμπτημόριο. Η κατανομή της συχνότητας της βαθμολογίας επιδεκτικότητα καρκίνου του πνεύμονα συγκρίθηκε μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων. κλινική χρησιμότητα της εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση ROC, η οποία αξιολογεί πόσο καλά το μοντέλο προβλέπει κινδύνου σε όλη την βαθμολογία (δηλαδή κλινική απόδοση της βαθμολογίας όσον αφορά την ευαισθησία και ειδικότητα).

Αποτελέσματα

Δημογραφική μεταβλητές

τα χαρακτηριστικά των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα, περιπτώσεις ΧΑΠ και υγιείς καπνιστές ελέγχου συνοψίζονται στον πίνακα 2. Οι δημογραφικές μεταβλητές και ιστολογική υποτύπους των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα είναι συγκρίσιμα με τα προηγούμενα δημοσιευμένα δεδομένα [42]. Η σταδιοποίηση κατά τη διάγνωση ήταν επίσης συγκρίσιμη με αυτή τη σειρά που δημοσιεύθηκε (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται) υπονοώντας ότι στις κοόρτη καρκίνο του πνεύμονα είναι αντιπροσωπευτικά. Οι περιπτώσεις ΧΑΠ έχουν υψηλότερη έκθεση πακέτο ετών από τις περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και υγιών καπνιστών ελέγχου (P & lt? 0,05). Αυτό αντικατοπτρίζει ακραίες τιμές με υψηλή ιστορικά καπνίσματος στην κοόρτη COPD ότι μετά log μετασχηματισμός της συσκευασίας-χρόνου έδειξαν όλες οι ομάδες ήταν συγκρίσιμες (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Όλες οι ομάδες είναι συγκρίσιμες σε σχέση με την ηλικία ξεκίνησε το κάπνισμα, χρόνια καπνιστά, χρόνια από την εγκατάλειψη και τσιγάρα /ημέρα (Πίνακας 2). Συνολικά, πιστεύουμε ότι οι τρεις ομάδες είναι καλά συμφωνημένα για την έκθεση του καπνίσματος. Σημειώνουμε μια χαμηλότερη συχνότητα των σημερινών καπνιστών στα καρκίνο του πνεύμονα και η ΧΑΠ ομάδες, σε σύγκριση με υγιείς καπνιστές (35% vs 40% έναντι 48% αντίστοιχα), η οποία μπορεί να αντανακλά την επίδραση από τη διάγνωση τους σχετίζονται με το κάπνισμα. Τρέχουσα κατάσταση καπνίσματος δεν είχε καμία επίδραση στη λειτουργία των πνευμόνων στην ομάδα περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα. Οι περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα, περιπτώσεις ΧΑΠ και τους ελέγχους του καπνίσματος ήταν επίσης συγκρίσιμη σε σχέση με άλλα ανοίγματα Aero-ρύπων (Πίνακας 2). Εκείνοι με καρκίνο του πνεύμονα είχαν υψηλότερο επιπολασμό για ένα θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με τις περιπτώσεις ΧΑΠ και υγιείς καπνιστές (19% vs 11% έναντι 9%). Όπως ήταν αναμενόμενο, η λειτουργία των πνευμόνων ήταν χειρότερη στον καρκίνο του πνεύμονα και ομάδες COPD σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες καπνιστή. Δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας σε περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα (όπως περιγράφεται παραπάνω) επέτρεψε τη διαστρωμάτωση των αποτελεσμάτων για τη δοκιμή για μια διαδραστική ή η σύγχυση αποτέλεσμα της ΧΑΠ.

Η

Γονοτυπικές

Τα αποτελέσματα του γονότυπου για το 12 SNPs φαίνονται στον πίνακα 3. Οι συχνότητες αλληλόμορφου και τον γονότυπο ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που αναφέρονται στη βιβλιογραφία και από το Διεθνές Σχέδιο HapMap (www.hapmap.org). Οι παρατηρούμενες γονότυποι για τις δύο Chr 4q31 SNPs (HHIP και GYPA) σε αυτή τη μελέτη ήταν 65% συγκλίνουσες, σύμφωνα με την αναφερόμενη βαθμό LD μεταξύ αυτών των SNPs. Η συμφωνία για το άλλο SNPs σε «στενή» εγγύτητας (BAT3 και AGER στις 6p21) έδειξε πολύ κακή συμφωνία, όπως αναμενόταν. Όπως όλα τα SNPs ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία και την ενίσχυση οικόπεδα χρησιμοποιήθηκαν για να διασφαλιστεί η σωστή κλήσεις γονότυπο, σημαντικό σφάλμα του γονότυπου είναι απίθανο. Δεν βρήκαμε κανένα στοιχείο για τη διαστρωμάτωση του πληθυσμού μεταξύ των κλάσεων, χρησιμοποιώντας 40 αποσυνδέθηκε SNPs από άσχετα γονίδια (μέση χ

2 = 3.3, P = 0,58) [40]. Βασισμένο σε στρεβλώσεις στην συχνότητα του γονότυπου μεταξύ των 3 ομάδων, γονότυπους κινδύνου αποδόθηκαν ως γενικά παρέχουν προστασία ή ευαισθησία σε COPD και /ή καρκίνο του πνεύμονα, σύμφωνα με το σχήμα 1.

Η

ενώσεων Γονότυπος σύμφωνα με υπο-φαινοτυπική για ΧΑΠ (Πίνακας 3)

Τα παρακάτω αποτελέσματα περιγράφουν μεμονωμένες ενώσεις SNP μεταξύ ανθεκτικά καπνιστές και άτομα με ΧΑΠ ή καρκίνο του πνεύμονα (συνολικά και υποδιαιρείται με συνυπάρχουσα ΧΑΠ). Εμείς δεν βρήκε αποτελέσματα από το φύλο, το ύψος ή το κάπνισμα (τρέχουσα vs πρώην) σε οποιαδήποτε από αυτές τις ενώσεις. Μια σχέση μεταξύ παραλλαγών SNP και την πνευμονική λειτουργία βρέθηκε μόνο για rs 16969968 στις περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα όπως προηγουμένως δημοσιευθεί (26), αλλά όχι για τις άλλες SNP παραλλαγές (μη δημοσιευμένα δεδομένα). Οι αριθμοί θεωρήθηκαν πολύ μικρό για να δούμε τον καρκίνο του πνεύμονα υπο-ομαδοποιούνται ανά ιστολογία. Τα αποτελέσματα γονότυπο παρακάτω συνοψίζονται στον Πίνακα 3.

Rs16969968, 15q25 (CHRNA 3/5).

Όπως έχει ήδη αναφερθεί [26], σε σύγκριση με τους μάρτυρες το γονότυπο ΑΑ ήταν πιο συχνά σε περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα (Ν = 454, 16% έναντι 9%, OR = 1,76, P = 0,005) περιπτώσεις ΧΑΠ (Ν = 458, 14% έναντι 9%, OR = 1,47, P = 0,06) και για όλες τις περιπτώσεις ΧΑΠ (GOLD 2+) με ή χωρίς καρκίνο του πνεύμονα (Ν = 706, 16% vs 9%, OR = 1.76, Ρ = 0,002). Το πιο σημαντικό, όταν οι περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα ήταν υπο-φαινότυπο σε εκείνους με και χωρίς ΧΑΠ (κριτήρια GOLD 2+, n = 429), η συχνότητα του γονότυπου ΑΑ ήταν αρκετά διαφορετική: 19% (έναντι 9% σε ελέγχους, OR = 2.26, Ρ = 0.002) και 11% (έναντι 9% σε ελέγχους, OR = 1.15, Ρ = 0.64), αντίστοιχα (Πίνακας 3). Με βάση τα δεδομένα μέχρι σήμερα, η ΑΑ γονότυπος του CHRNA 3/5 SNP πιθανότερο προσδίδει ευαισθησία σε τόσο καρκίνο του πνεύμονα και COPD (G2 στο Σχήμα 1 και Πίνακας 4).

Η

Rs7671167, 4q22 ( FAM13A).

Σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες, η CC γονότυπο βρέθηκε συχνότερα σε θέματα ελέγχου σε σύγκριση με τα άτομα με ΧΑΠ (Ν = 458, 30% έναντι 23%, OR = 0,71, P = 0,024) ( 63), ο καρκίνος του πνεύμονα (Ν = 454, OR = 0.64, Ρ = 0,003) (Πίνακας 3) του καρκίνου του πνεύμονα με περιπτώσεις ΧΑΠ εξαιρούνται (Ν = 207, OR = 0.58, Ρ = 0.006) και τον καρκίνο του πνεύμονα με ΧΑΠ (Ν = 215 , OR = 0,66, P = 0,03). Δεν βρέθηκε με τη λειτουργία των πνευμόνων μεταξύ των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα. Το CC γονότυπο του FAM13A SNP φαίνεται να προσφέρει προστασία έναντι τόσο της ΧΑΠ και του καρκίνου του πνεύμονα (G0 στο Σχήμα 1 και Πίνακας 4).

Rs1052486, 6p21 (BAT3).

Ο γονότυπος GG ήταν 23% στην ομάδα ελέγχου σε σύγκριση με 26% στην ομάδα του καρκίνου του πνεύμονα (Ν = 454, OR = 1.19, Ρ = 0,25) και 21% στην ομάδα του COPD (Ν = 458, OR = 0.88, Ρ = 0,44) (Πίνακας 4). Σε σύγκριση με τους μάρτυρες, ο γονότυπος GG ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε εκείνους με καρκίνο του πνεύμονα και COPD (Ν = 215) (23% vs 31%, OR = 1.50, Ρ = 0.03), αλλά δεν διαφέρει καρκίνου του πνεύμονα μόνο υποομάδα (Ν = 207 ) (23% έναντι 21%, OR = 0,89, P = 0,57). Ο γονότυπος GG ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην καρκίνο του πνεύμονα με την ομάδα ΧΑΠ από το καρκίνο του πνεύμονα μόνο ομάδα (31% έναντι 21%, OR = 1.68, Ρ = 0,02). Το GG γονότυπο του BAT3 SNP φαίνεται να προσδίδει ευαισθησία για τον καρκίνο του πνεύμονα σε άτομα με ΧΑΠ (G2 στον Πίνακα 4).

Rs402710, 5p15 (CRR9 /TERT).

Εμείς δεν βρήκε καμία διαφορά στη συχνότητα GG γονότυπου σε ελέγχους και περιπτώσεις COPD (44% έναντι 44%, OR = 0.97, Ρ = 0,83) ή περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα (44% έναντι 47%, OR = 1.10, Ρ = 0,45) (Πίνακας 4). Σε σύγκριση με τους μάρτυρες, ο γονότυπος GG ήταν σημαντικά υψηλότερη σε μόνο περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα (Ν = 207, 44% vs 53%, OR = 1.40, Ρ = 0.05), αλλά όχι στον πνεύμονα περιπτώσεων καρκίνου με ΧΑΠ (44% vs 42%, OR = 0.90, Ρ = 0,54) (Πίνακας 4). Ο γονότυπος GG είναι σημαντικά μεγαλύτερη στον καρκίνο του πνεύμονα μόνο ασθενείς σε σύγκριση με το καρκίνο του πνεύμονα με την ομάδα ΧΑΠ (53% vs 42%, OR = 1.54, Ρ = 0.03). Το GG γονότυπο του CRR9 (TERT) SNP φαίνεται να προσδίδει ευαισθησία για τον καρκίνο του πνεύμονα μόνο (G3 στο Σχήμα 1 και Πίνακας 4).

Rs1489759 και rs2202507, 4q31 (HHIP και GYPA αντίστοιχα).

Η GG γονότυπος των HHIP (rs 1489759) SNP βρέθηκε να είναι πιο διαδεδομένη στην ομάδα ελέγχου σε σύγκριση με ΧΑΠ (17% έναντι 11%, OR = 0.59, Ρ = 0.006) και τον καρκίνο του πνεύμονα (17% έναντι 13% , OR = 0.70, Ρ = 0,05) ομάδες (Πίνακας 4). Παρομοίως, το αντίστοιχο (ελάσσων) CC γονότυπο του GYPA (rs 2202507) SNP ήταν πιο διαδεδομένη στην ομάδα ανθεκτική καπνιστές σε σύγκριση με εκείνους με ΧΑΠ (27% vs 19%, OR = 0.65, Ρ = 0.06) και ο καρκίνος του πνεύμονα (27 % vs 21%, OR = 0.70, Ρ = 0.02) ομάδες (Πίνακας 4). Όταν οι περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα ήταν στρωματοποιημένη κατά διαθέσιμα σπιρομετρικές δεδομένων (n = 419 και n = 416 για HHIP και GYPA του γονότυπου, αντίστοιχα), σε εκείνες με και χωρίς ΧΑΠ (GOLD κριτήρια 2+), η κατανομή του ανηλίκου αλληλόμορφο ομοζυγώτες για δύο SNPs δεν αλλάζει σημαντικά. Τα μεγέθη επίδρασης της ομοζυγώτες έλασσον αλληλόμορφο σε αυτές τις υπο-αναλύσεις παραμένουν οι ίδιες, αν και οι τιμές ρ υποβαθμιστεί λόγω του μικρότερου μεγέθους του δείγματος. Όταν ομαδοποίηση όλων των ασθενών με ΧΑΠ (που συνδυάζει ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα με ομάδες COPD, Ν = 670), η προστατευτική επίδραση ήταν σχεδόν ταυτόσημη με εκείνη από χρησιμοποίηση μόνο της κοόρτης ΧΑΠ (OR = 0.60, Ρ = 0.003 και OR 0,66, Ρ = 0,004 για την HHIP και GYPA, αντίστοιχα). Τα ανήλικα ομοζυγώτες αλληλόμορφο για HHIP και GYPA SNPs (ΦΕΚ και CC, αντίστοιχα) φαίνεται να προσφέρουν προστασία τόσο από καρκίνο του πνεύμονα και η ΧΑΠ (G0 στο Σχήμα 1 και Πίνακας 4).

Rs1422795, 5q33, (ADAM19).

σε σύγκριση με τους μάρτυρες, η συχνότητα του CC γονότυπο ήταν οριακά αυξημένες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα (9% έναντι 13%, OR = 1,44, P = 0,08) και περιπτώσεις ΧΑΠ (9% έναντι 13%, ή 1.47, Ρ = 0,07) ομάδες (Πίνακας 3). Όταν οι περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα χωρίστηκαν σύμφωνα με ΧΑΠ το μέγεθος της επίδρασης παρέμεινε το ίδιο, αν και οι τιμές ρ υποβαθμίζεται λόγω του μικρότερου αριθμού (καρκίνος του πνεύμονα με ΧΑΠ 13%, OR = 1,51, P = 0,10 και τον καρκίνο του πνεύμονα χωρίς ΧΑΠ 13%, Ή = 1.40, P = 0,20). Όταν η συχνότητα CC γονότυπο των ελέγχων είναι σε σύγκριση με εκείνους με ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα με ΧΑΠ (9% έναντι 13%, OR = 1.45, Ρ = 0,05) όσο μεγαλύτερη ομάδα προσδιορίζει μια σημαντική αύξηση του CC γονότυπο σε αυτούς με την ΧΑΠ φαινότυπο. Η CC γονότυπο είναι πιθανό να σχετίζεται με μέτρια ευαισθησία σε τόσο COPD και ο καρκίνος του πνεύμονα (G2 στο Σχήμα 1 και Πίνακας 4).

Rs2070600, 6q21 (AGER).

σύγκριση με τους μάρτυρες, η συχνότητα γονότυπο ΤΤ /TC ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς με ΧΑΠ (10% vs 15%, OR = 0.60, Ρ = 0.01), αλλά όχι σε καρκίνο του πνεύμονα (13% έναντι 15% στους μάρτυρες, OR = 0.87, Ρ = 0.87). Υπο-ομαδοποίηση περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα, σύμφωνα με ΧΑΠ φαινότυπο δεν εντοπίσει τυχόν άλλες ενώσεις. Οι γονότυπους ΤΤ /TC του AGER SNP φαίνεται να παρέχουν μια προστατευτική επίδραση για την ΧΑΠ (G1 στην Εικόνα 1 και Πίνακας 4).

Rs2808630, θέση 1q23 (CRP).

ompared σε ελέγχους, το CC γονότυπο ήταν ελαφρώς λιγότερο συχνή στον καρκίνο του πνεύμονα (11% σε 8%, OR = 0.68, Ρ = 0,09) και οι ομάδες COPD (11% έναντι 8%, OR = 0.69, Ρ = 0,10), αλλά σημαντικά χαμηλότερη στον καρκίνο του πνεύμονα