Abstract

Σκοπός

οξυκωδόνη είναι ένας αγωνιστής υποδοχέα μ-οπιοειδούς που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία του πόνου από καρκίνο. Η κυρίαρχη οδός μεταβολισμού της οξυκωδόνης είναι το CYP3A4 μεσολάβηση Ν-απομεθυλίωση προς noroxycodone, ενώ ένα μικρό ποσοστό υποβάλλεται σε 3-Ο-απομεθυλίωση προς οξυμορφόνη από το CYP2D6. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθούν οι επιδράσεις της ήπιας απρεπιτάντης αναστολέα του CYP3A4 στη φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενη ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) οξυκωδόνη.

Μέθοδος

Αυτός ο σχεδιασμός της μελέτης ήταν μία ανοικτών ετικέτας, μονής αλληλουχίας με δύο φάσεις σε ασθενείς με καρκίνο με πόνο που συνέχισαν να χορηγηθούν από το στόμα με πολλαπλές δόσεις του CR οξυκωδόνης κάθε 8 ή 12 ώρες. συγκέντρωση στο πλάσμα της οξυκωδόνης και των μεταβολιτών της μετρήθηκαν έως και 8 ώρες μετά τη χορήγηση ως ακολούθως: την 1η ημέρα, CR οξυκωδόνη χορηγήθηκε μόνο? Την ημέρα 2, CR οξυκωδόνη χορηγήθηκε με απρεπιτάντη (125 mg, συγχρόνως της δοσολογίας οξυκωδόνης το πρωί). Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης (CSS) μετρήθηκαν από την 1η έως την ημέρα 3.

Αποτελέσματα

Η απρεπιτάντη αύξησε την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκεντρώσεως πλάσματος-χρόνου (AUC

0-8 ) οξυκωδόνης κατά 25% (ρ & lt? 0.001) και οξυμορφόνης κατά 34% (ρ & lt? 0.001), καθώς επίσης και μείωσε την AUC

0-8 του noroxycodone κατά 14% (ρ & lt? 0.001). Επιπλέον, απρεπιτάντη αυξημένη Css οξυκωδόνης κατά 57% (p = 0,001) και της οξυμορφόνης κατά 36% (p & lt? 0.001) και μειωμένη Css των noroxycodone κατά 24% (p = 0.02) κατά την ημέρα 3 σε σύγκριση με την ημέρα 1.

Συμπεράσματα

Η κλινική χρήση της απρεπιτάντης σε ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλές δόσεις του CR οξυκωδόνη για τον πόνο του καρκίνου μεταβληθεί σημαντικά τα επίπεδα συγκέντρωσης στο πλάσμα, αλλά δεν φαίνεται να χρειάζεται τροποποίηση της δόσης οξυκωδόνης CR.

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

UMIN.ac.jp UMIN000003580

Παράθεση:. Fujiwara Υ, Toyoda Μ, Chayahara Ν, Kiyota Ν, Shimada Τ, Imamura Y, et al. (2014) Επίδραση της απρεπιτάντης στη φαρμακοκινητική της ελεγχόμενης απελευθέρωσης από του στόματος Οξυκωδόνη σε ασθενείς με καρκίνο. PLoS ONE 9 (8): e104215. doi: 10.1371 /journal.pone.0104215

Επιμέλεια: Emanuel F. Petricoin, George Mason University, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 21 του Μαρτίου του 2014? Δεκτές: 1, Ιουλίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 14 Αυγούστου 2014

Copyright: © 2014 Fujiwara et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση για έρευνα σχετικά με εφαρμογή Τεχνολογίας Υγείας από το Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας της Ιαπωνίας και Yokoyama-Rinsyo ίδρυμα. Ωστόσο, οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

οξυκωδόνη είναι ένας αγωνιστής υποδοχέα μ-οπιοειδούς το οποίο χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία του πόνου από καρκίνο και του χρόνιου πόνου [1]. Είναι ένα ημι-συνθετική μορφή της μορφίνης με παρόμοιες αναλγητικές ιδιότητες και παρενέργειες, όπως ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, υπνηλία, ζάλη και κνησμό [2]. Σε υψηλή δόση ή υπερβολικής δόσης, οξυκωδόνη μπορεί να προκαλέσει ρηχά αναπνευστική καταστολή, υπνηλία εξελίσσονται σε λήθαργο ή κώμα, σκελετικό μυ χαλάρωση, κ.λπ. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της οξυκωδόνης είναι 60 έως 87%, και είναι υψηλότερη από εκείνη της μορφίνης [3] – [5 ]. Μόνο το 10% της δόσης οξυκωδόνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα και μεταβολίζεται εκτενώς από το δωδεκαδακτυλικό και ηπατική κυτοχρώματος P450 (CYP) ισοένζυμα [6] [7]. Η κυρίαρχη οδός μεταβολισμού της οξυκωδόνης είναι το CYP3A4 μεσολάβηση Ν-απομεθυλίωση προς noroxycodone, ενώ ένα μικρό ποσοστό υποβάλλεται σε 3-Ο-απομεθυλίωση CYP2D6 να οξυμορφόνη, η οποία είναι ο ενεργός μεταβολίτης. Περαιτέρω οξείδωση αυτών των μεταβολιτών μέσω του CYP2D6 (και CYP3A4) αποδίδει noroxymorphine [6]. Και οι δύο από αυτούς τους μεταβολίτες μεταβολίζονται περαιτέρω σε noroxymorphine.

απρεπιτάντη, ένας από του στόματος διαθέσιμος, εκλεκτικό αγωνιστή υποδοχέα νευροκινίνης-1, είναι αποτελεσματική για οξείες και μεταγενέστερες προκαλούμενη από χημειοθεραπεία ναυτία και έμετο (CINV) και χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ένα 5-υδροξυτρυπταμίνη-3 (5ΗΤ

3) ανταγωνιστή και ένα κορτικοστεροειδές (π.χ., δεξαμεθαζόνη) για τη θεραπεία της μέτριας και υψηλής εμετογόνο χημειοθεραπεία. Η συνιστώμενη δόση της απρεπιτάντης είναι 125 mg πριν από τη χημειοθεραπεία κατά την ημέρα 1 και 80 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 2 και 3 (125 mg /80 mg σχήμα).

Η απρεπιτάντη μεταβολίζεται από το CYP ισοενζύμων 1A2, 2C19 και 3Α4, και απεδείχθη ότι είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4 (Κ

Ι από περίπου 10 μΜ για 1 ‘και 4-υδροξυλίωση της μιδαζολάμης και Ν-απομεθυλίωση διλτιαζέμη, αντίστοιχα) in vitro και μια πολύ ασθενής αναστολέας της CYP2C19 και CYP2C9 [8]. Επιπλέον, μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου έδειξαν ότι η απρεπιτάντη μπορεί να αναστείλει την δραστικότητα του ενζύμου CYP3A4. Όταν συγχορηγείται η τυπική προφορική αγωγή δεξαμεθαζόνης για CINV (20 mg την ημέρα 1 και 8 mg κατά τις ημέρες 2-5) με απρεπιτάντη, η περιοχή δεξαμεθαζόνη κάτω από την καμπύλη χρόνου-συγκέντρωσης (AUC) 0 έως 24 ώρες αυξήθηκε περίπου 2- φορές και στις δύο την ημέρα 1 και την ημέρα 5 συγκριτικά με το καθιερωμένο σχήμα του στόματος δεξαμεθαζόνη μόνη της [9]. Όταν η αγωγή μεθυλοπρεδνιζολόνη αποτελούνταν από 125 mg ενδοφλεβίως την ημέρα 1 και 40 mg από το στόμα κατά τις ημέρες 2 έως 3, απρεπιτάντη αύξησε την AUC της ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης 1,3 φορές την ημέρα 1 και από του στόματος μεθυλπρεδνιζολόνης 2,5 φορές την ημέρα 3 [9]. Αντίθετα, αρκετές μελέτες δεν έχουν αποδείξει ότι η απρεπιτάντη χρήση μεσολάβηση κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της docetaxel χορηγείται ενδοφλεβίως ή βινορελμπίνη [10] [11].

Στο /80-mg σχήμα 125 mg χρησιμοποιείται για την από του στόματος απρεπιτάντης διοίκησης για CINV, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) του 1.600 ng /ml (περίπου 3,0 μΜ) και 1.400 ng /ml (περίπου 2,6 μΜ) είχαν φτάσει σε περίπου 4 ώρες (Tmax) την ημέρα 1 και την ημέρα 3, αντίστοιχα [12 ]. Καθώς η εντερική συγκέντρωση του φαρμάκου μετά από στοματική χορήγηση είναι ακόμη υψηλότερη από τη συγκέντρωση του πλάσματος, αναμένεται ότι από του στόματος χορηγούμενη απρεπιτάντη αναστέλλει εντερικού CYP3A4 μεγαλύτερη από ενδοφλεβίως χορηγούμενη απρεπιτάντη και ότι από του στόματος συν-χορήγηση φαρμάκου επηρεάζεται σε μεγαλύτερο βαθμό από την ανασταλτική επίδραση του εντερικού CYP3A4 από την ενδοφλέβια συν-χορηγούμενου φαρμάκου [9], [13].

η ταυτόχρονη χρήση του οξυκωδόνη και η απρεπιτάντη που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική για τον καρκίνο φροντίδα των ασθενών. Ωστόσο, η απρεπιτάντη ενδέχεται να έχει την δυνατότητα να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος οξυκωδόνης και των μεταβολιτών της μέσω αναστολής του CYP3A μεσολάβηση μεταβολισμό της οξυκωδόνης. Ως αποτέλεσμα, οι παρενέργειες της οξυκωδόνης μπορεί να αυξηθεί. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως εκ τούτου, διερευνώνται οι πιθανές επιπτώσεις της ήπιας απρεπιτάντης αναστολέα του CYP3A4 στη φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενη CR οξυκωδόνη σε ασθενείς με καρκίνο του πόνου.

Μέθοδοι

Το πρωτόκολλο για αυτή τη δοκιμή και υποστηρίζοντας λίστα ελέγχου TREND είναι διαθέσιμο ως υποστηρικτικές πληροφορίες? βλέπε Λίστα ελέγχου S1, το πρωτόκολλο S1 και S2.

Ασθενής κριτήρια επιλογής

Τα θέματα που είχαν εγγραφεί στους ασθενείς τους οποίους συνέχισε να χορηγείται CR οξυκωδόνη δύο ή τρεις φορές την ημέρα για τον πόνο του καρκίνου και είχαν προγραμματιστεί να λάβουν χημειοθεραπεία με απρεπιτάντη για CINV. Εντός των τελευταίων 3 ή περισσότερες ημέρες για να φθάσει σε σταθερή κατάσταση, τα άτομα είχαν λάβει μια σταθερή δόση CR οξυκωδόνη. Πρόσθετα κριτήρια επιλεξιμότητας ήταν age≥18 χρόνια, ιστολογικά επιβεβαιωμένη κακοήθη συμπαγή όγκο, και η λειτουργία κατάλληλων οργάνων [συνολικής χολερυθρίνης στον ορό λιγότερο από 1,5 × ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) μικρότερη από 2,5 × ULN, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT ) μικρότερη από 2,5 × ULN, και η κρεατινίνη ορού λιγότερο από 1,5 × ULN]. Οι ασθενείς αποκλείστηκαν εάν είχαν γαστρεντερικές διαταραχές που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την κατάποση ή την απορρόφηση είτε CR οξυκωδόνη ή απρεπιτάντη, και εάν λάμβαναν ή ενδέχεται να λάβουν τα φάρμακα ή τα τρόφιμα που θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως ισχυροί CYP3A4 ή CYP2D6 ή επαγωγείς. Όλοι οι ασθενείς παρέχεται γραπτή έγκριση συγκατάθεση και μελέτη ενημέρωσε ελήφθη από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Κόμπε.

Σχεδιασμός μελέτης

Αυτή η μελέτη, η οποία ήταν ανοιχτή, δύο-χρονικό διάστημα, μονώροφα σχέδιο της σειράς πραγματοποιήθηκε στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Κόμπε. Στους ασθενείς χορηγήθηκαν τακτικά με πολλαπλές δόσεις από του στόματος CR οξυκωδόνης κάθε 8 ή 12 ώρες. Κάθε ασθενής χορηγήθηκε με την κατάλληλη δόση του στόματος CR οξυκωδόνης για τον πόνο του καρκίνου τους. Έλαβαν CR οξυκωδόνη μόνη της (περίοδος Α) την προηγούμενη ημέρα της προγραμματισμένης χημειοθεραπείας και CR οξυκωδόνη με απρεπιτάντη (περίοδος Β) την ημέρα της χημειοθεραπείας. Το πρωί της περιόδου Β, η απρεπιτάντη ελήφθη από το στόμα συγχρόνως ως CR οξυκωδόνη περισσότερο από μία ώρα πριν από τη χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη κατά τη δειγματοληψία αίματος. Οι ασθενείς στο νοσοκομείο δόθηκε η δόση αντικαρκινικών παραγόντων σύμφωνα με το πρότυπο πρόγραμμα θεραπείας για τους τύπους όγκων τους και αφέθηκαν να λάβετε ένα αντιεμετικό θεραπεία με δεξαμεθαζόνη και έναν ανταγωνιστή 5ΗΤ

3 υποδοχέα, όπου ενδείκνυται.

Αποτελέσματα

Ο στόχος της μελέτης ήταν να διερευνήσει απρεπιτάντη μπορεί να έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της οξυκωδόνης και των μεταβολιτών της μέσω αναστολής του CYP3A μεσολάβηση του μεταβολισμού της οξυκωδόνης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η φαρμακοκινητική της οξυκωδόνη και των μεταβολιτών της με και χωρίς απρεπιτάντη διοίκηση. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ασφάλεια και ανεπιθύμητων ενεργειών που περιλαμβάνουν ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, και υπνηλία. χαρακτηριστικά των ασθενών και πληροφορίες φάρμακο καταγράφηκαν σε όλη τη μελέτη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την v4.0 CTCAE.

δειγματοληψία αίματος

Τα δείγματα αίματος για φαρμακοκινητική ανάλυση συλλέχθηκαν αμέσως πριν και 1, 2, 3, 5, και 8 ώρα μετά τη χορήγηση της οξυκωδόνης σε περιόδους Α και Β Ένα πρόσθετο δείγμα συλλέχθηκε για να επιτρέψει την ανάλυση της συγκέντρωσης σκάφης πριν από τη χορήγηση της οξυκωδόνης το πρωί της επόμενης ημέρας της περιόδου Β Μετά αίμα συλλέχθηκε σε σωλήνες που περιέχουν ηπαρίνη λιθίου, το πλάσμα διαχωρίστηκε μέσα σε 30 λεπτά με φυγοκέντρηση στα 1500 χ g για 10 λεπτά στους 4 ° C και αποθηκεύτηκαν στους -80 ° C μέχρι την ανάλυση. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος οξυκωδόνης, noroxycodone, και οξυμορφόνη προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας μια χρωματογραφία διαδοχική μέθοδο φασματομετρίας μάζας υγρού. Το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης ήταν 0.1 ng /ml.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση

Οι φαρμακοκινητικές μεταβλητές των οξυκωδόνη, noroxycodone, και οξυμορφόνη προσδιορίστηκαν με τη χρήση της φαρμακοκινητικής πρόγραμμα Pheoenix WinNonlin (Pharsight, Mountain View, California) . Η Cmax και ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) παρατηρήθηκαν άμεσα από τα δεδομένα. Η AUC με παρέκταση σε 8 ώρες (AUC

0-8) υπολογίστηκε με τον τραπεζοειδή κανόνα. Το γραμμικό τραπεζοειδή κανόνα χρησιμοποιήθηκε για διαδοχικές αυξανόμενες τιμές συγκέντρωσης, και η λογαριθμική τραπεζοειδή κανόνα για τη μείωση των τιμών συγκέντρωσης. Μεταβολίτη-to-μητρικό φάρμακο AUC αναλογίες (AUCm /AUCp) υπολογίστηκαν για να συγκρίνουν τη σχετική αφθονία του κάθε μεταβολίτη.

Στατιστική Ανάλυση

Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για να αποκλείσει μια κλινικά σημαντική υψηλότερη έκθεση σε οξυκωδόνη και τους μεταβολίτες της. Η μηδενική υπόθεση ήταν ότι η συγχορήγηση της απρεπιτάντης δεν θα αυξήσει τη συγκέντρωση της οξυκωδόνης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό, δηλαδή, η αναλογία του γεωμετρικού μέσου AUC

0 → 8 για οξυκωδόνη μεταξύ της περιόδου Α και περίοδος Β θα είναι & lt? 1,33 . ένθετο της συσκευασίας των οξυκωδόνη αναφέρει ότι η AUC της οξυκωδόνης σε σταθερή κατάσταση ήταν 216,2 ± 97,4 ng.hr/ml [μέση τιμή ± τυπική απόκλιση, συντελεστής μεταβλητότητας (CV) ήταν 45,1%] σε ασθενείς με πόνο καρκίνου (n = 32). Εμείς υπολογίζεται ότι 20 άτομα χρειάστηκαν για να ανιχνεύσει μια διαφορά 33% στην AUC

0 → 8 για οξυκωδόνη σε ισχύ από το 80% και το επίπεδο σημαντικότητας p & lt? 0,05 (δύο όψεων). Οι υπολογισμοί χρησιμοποιούνται οι διαδικασίες μέγεθος του δείγματος στο ΕΚΚΑ PASS 11 λογισμικό. Τα δεδομένα εκφράζονται ως ο γεωμετρικός μέσος ± SD. Η στατιστική σημαντικότητα της λογαριθμικής γεωμετρικών μέσων σε AUC και Cmax αναλύθηκε χρησιμοποιώντας t-τεστ σε αντιστοίχιση του Student, με ένα επίπεδο πιθανότητας 0,05 χρησιμοποιήθηκε ως το κριτήριο του σημασία. Tmax αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ένα signed-rank test Wilcoxon. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με ΕΚΚΑ 2007 (ΕΚΚΑ, LLC. Kaysville, UT).

Αποτελέσματα

πληθυσμό των ασθενών

Είκοσι ένας ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την επιλεξιμότητα και 20 ασθενείς ήταν που διατίθενται για την παρέμβαση Σεπτέμβριος 2010 – Δεκέμβριος 2012 (Εικόνα 1). Τα χαρακτηριστικά τους αναφέρονται στον Πίνακα 1. Υπήρχαν 17 άνδρες και 3 γυναίκες με κατάσταση απόδοσης Eastern Cooperative Oncology Group 1 έως 2. Το κυρίαρχο τύπων όγκου παγκρεατικού καρκίνου και καρκίνου κεφαλής και τραχήλου, με όλους τους ασθενείς που έχουν νόσο σταδίου IV. Κάθε ασθενής χορηγήθηκε τακτικά με την κατάλληλη δόση του στόματος CR οξυκωδόνης κάθε 8 ή 12 ώρες (Πίνακας 2). Η διάμεση ημερήσια δοσολογία της οξυκωδόνης ήταν 20 mg (εύρος, 10-60 mg) και ο μέσος όρος ήταν 21,5 mg, με τη διάμεση τιμή για κάθε δόση είναι 10 mg (εύρος 5-20 mg) και η μέση είναι 9.25 mg.

Η

οξυκωδόνη και των μεταβολιτών της φαρμακοκινητικής της

Όλοι οι 20 ασθενείς αξιολογήθηκαν για την φαρμακοκινητική της οξυκωδόνη και των μεταβολιτών της με και χωρίς απρεπιτάντη διοίκηση. Σε πέντε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε με 5 mg από του στόματος CR οξυκωδόνη ανά 12 ώρες, η συγκέντρωση οξυμορφόνης στο πλάσμα ήταν κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης. Πίνακας 3 και 4 συνοψίζουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της οξυκωδόνης που χορηγείται μόνο του ή με απρεπιτάντη. Το Σχήμα 2 δείχνει τις γεωμετρικές μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της οξυκωδόνης και των μεταβολιτών της σε ασθενείς (n = 6), οι οποίοι χορηγήθηκαν με 10 mg CR οξυκωδόνης ανά 12 ώρες μόνα τους ή με απρεπιτάντη. Η αναλογία του γεωμετρικού μέσου AUC

0-8 και Cmax του CR οξυκωδόνη συν απρεπιτάντη [1.102 ng * hr /ml (CV 29,9%) και 2,79 ng /ml (CV 28,0%), αντίστοιχα] σε εκείνους του CR οξυκωδόνη και μόνο [882 ng * hr /ml (CV 35,7%) και 2,28 ng /ml (CV 31,4%), αντίστοιχα] ήταν 1,25 (95% CI 1,14, 1,36? CV 21,8%? p = 0,00004) και 1,22 (95% CI 1,11, 1,34? CV 20,6%? p = 0,0002), αντιστοίχως. Η αναλογία του γεωμετρικού μέσου AUC

0-8 της noroxycodone και οξυμορφόνης με απρεπιτάντη [616 ng * hr /ml (CV 51,6%) και 20,7 ng * hr /ml (CV 65,8%), αντίστοιχα] σε εκείνους που δεν έχουν απρεπιτάντη [718 ng * hr /ml (CV 45,2%) και 14,9 ng * hr /ml (CV 78,0%), αντίστοιχα] ήταν 0,86 (95% CI 0,81, 0,91? p = 0,00005) και 1,34 (95% CI 1,20, 1,49 ? p = 0,00004), αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις της οξυκωδόνης και των μεταβολιτών της στο πλάσμα επηρεάστηκαν σημαντικά από την παρουσία ή την απουσία της απρεπιτάντης.

▴ χωρίς απρεπιτάντη, ▪ με απρεπιτάντη.

Η

Η

Η συγκέντρωση γούρνα οξυκωδόνης και του μεταβολίτη της την ημέρα 1 ήταν παρόμοια με αυτά την ημέρα 2, διότι επετεύχθη σταθερή κατάσταση. Ωστόσο, αυτές οι ελάχιστες συγκεντρώσεις με απρεπιτάντη την ημέρα 3 ήταν υψηλότερες από εκείνες που κατά την ημέρα 1 και την ημέρα 2. Η αναλογία μεταξύ του γεωμετρικού μέσου σκάφης συγκέντρωση του CR οξυκωδόνης συν απρεπιτάντη την ημέρα 3 με εκείνα του CR οξυκωδόνης μόνη την ημέρα 2 ήταν 1,65 σε οξυκωδόνη (ρ = 0,0001), 0.796 σε noroxycodone (p = 0,00001), και 1.32 σε οξυμορφόνη (p = 0.02), αντίστοιχα.

σε αυτή τη μελέτη και την κλινική πρακτική, δεν υπήρχε αυξημένη επίπτωση σε φαρμακολογικό αποτέλεσμα και πλευρική επιπτώσεις της οξυκωδόνης λόγω της ταυτόχρονης χρήσης της απρεπιτάντης.

Συζήτηση

Η κυρίαρχη οδός μεταβολισμού της οξυκωδόνης είναι το CYP3A4 μεσολάβηση Ν-απομεθυλίωση να noroxycodone, ενώ ένα μικρό ποσοστό υποβάλλεται σε 3-O-απομεθυλίωση να οξυμορφόνης από το CYP2D6 (Σχήμα 3). Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η αναστολή του CYP3A4 με τη μεσολάβηση Ν-απομεθυλίωση από απρεπιτάντης αυξήθηκε σημαντικά την AUC της οξυκωδόνης κατά 25% και μείωσε την AUC της noroxycodone κατά 14%, ενώ στη συνέχεια αύξηση της AUC της οξυμορφόνης κατά 34% μέσω της εναλλασσόμενο CYP2D6 οδού. Εμείς εκτιμηθεί εκ των προτέρων ότι ένα κλινικό νόημα σημαντικό επίπεδο αλληλεπίδρασης μεταξύ οξυκωδόνη και απρεπιτάντη θα ήταν μια αύξηση 33% στην αναλογία του γεωμετρικού μέσου AUC

0 → 8 κάτω από συνθήκες όπου το CV ήταν 45,1%. Ουσιαστικά, ο αντίκτυπος της απρεπιτάντης κατά την οξυκωδόνη ήταν μικρότερη από την αναμενόμενη, αλλά η πραγματική βιογραφικό σημείωμα στην AUC της οξυκωδόνης ήταν 30 και 35% σε αυτή τη μελέτη. Ως εκ τούτου, θεωρούμε ότι η στατιστική σημαντικότητα επιτεύχθηκε ως αποτέλεσμα. Σε αυτή τη μελέτη και την κλινική πρακτική, δεν θα υπήρχε αυξημένη συχνότητα σε φαρμακολογικές επιδράσεις αποτέλεσμα και την πλευρά της οξυκωδόνη λόγω της ταυτόχρονης χρήσης της απρεπιτάντης. Θεωρούμε ότι μια αύξηση κατά 25% (μέσος όρος 1,25? 95% CI 1.14, 1.36) σε αναλογία του γεωμετρικού μέσου AUC

0 → 8 είναι μια στατιστικώς σημαντική επίδραση, αλλά ότι, λόγω των λιγότερο βαθμό του από το αναμενόμενο, σε αυτή τη φορά δεν υπάρχει καμία ανάγκη να αλλάξει τη δόση οξυκωδόνη CR σε κλινική χρήση της απρεπιτάντης σε ασθενείς με καρκίνο, με τη δέουσα προσοχή. Όσον αφορά την οξυμορφόνη η οποία είναι ένα δραστικό μεταβολίτη, επειδή οξυμορφόνη είναι ένας ισχυρός οπιοειδές που έχει 4 έως 6 φορές μικρότερη συγγένεια μ-υποδοχέα οπιοειδών και χαμηλότερη συγκέντρωση από οξυκωδόνη [6] [14], μια αύξηση του οξυμορφόνης θα ήταν απίθανο να έχουμε μια σημαντική επίδραση στην κλινική σημασία. Ωστόσο, επειδή η συνιστώμενη δόση της απρεπιτάντης είναι 125 mg /80 mg σχήμα πάνω από 3 ημέρες, είναι σημαντικό να διερευνηθούν περαιτέρω οι πιθανές επιπτώσεις του /80-mg απρεπιτάντη σχήμα των 125 mg στη φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενη CR οξυκωδόνη σε ασθενείς με πόνο από καρκίνο.

Η

απρεπιτάντη δεν είχε ανιχνεύσιμη ανασταλτική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ενδοφλεβίως χορηγούμενης docetaxel ή vinorelbine [10] [11], αλλά οδήγησε σε αυξημένη συγκέντρωση του στόματος χορηγούμενου δεξαμεθαζόνης ή CR οξυκωδόνης στο πλάσμα [9 ]. Αναμένεται ότι ένας από του στόματος-συγχορήγηση φαρμάκου επηρεάζεται σε μεγαλύτερο βαθμό από μια ανασταλτική επίδραση του εντερικού CYP3A4 από ενδοφλεβίως χορηγούμενο φάρμακο λόγω της υψηλότερης εντερική συγκέντρωση απρεπιτάντη σε σύγκριση με την συγκέντρωση στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, θεωρούμε ότι αυτό το αποτέλεσμα για το CR οξυκωδόνη μπορεί να μην ισχύουν για χορηγείται ενδοφλεβίως οξυκωδόνη. Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν μας ατομική δόση και το χρονοδιάγραμμα των CR οξυκωδόνη και συνδυάζονται με διάφορα αντικαρκινικά μέσα σύμφωνα με τυπική θεραπεία για τύπους όγκων τους. Επιπλέον, δεν διενεργήθηκε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, επειδή το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη αυτή δεν είναι φαρμακοδυναμική της οξυκωδόνη και των μεταβολιτών αλλά φαρμακοκινητική του. Αυτά είναι περιορισμοί της μελέτης, διότι αυτή η μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς των οποίων συνέχισαν να χορηγηθούν CR οξυκωδόνη συνήθως για τον πόνο του καρκίνου. Η περαιτέρω μελέτη για να επικυρώσει επιπτώσεις της απρεπιτάντης στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της ελεγχόμενης αποδέσμευσης από του στόματος οξυκωδόνη φαρμακοκινητική αναμένεται.

Η ελάχιστη συγκέντρωση της οξυκωδόνης και του μεταβολίτη της την 1η ημέρα πριν από τη δόση ήταν παρόμοιες με αυτές που κατά την ημέρα 2 προ -dose, παρά τις ελάχιστες συγκεντρώσεις με απρεπιτάντη την ημέρα 3 ήταν υψηλότερες από εκείνες που αφορούν day1 και την ημέρα 2. Αυτό δείχνει ότι οι κατώτατες συγκεντρώσεις του και μόνο CR οξυκωδόνη σε σταθερή κατάσταση δεν παρατηρήθηκαν μεταξύ των ημερών μεταβλητότητα (Πίνακας 4). Εν τω μεταξύ, η αναλογία του γεωμετρικού μέσου AUC

0-8 και την κατώτατη συγκέντρωση της CR οξυκωδόνη συν απρεπιτάντης με εκείνες του CR οξυκωδόνη μόνη της ήταν 1,25 (εύρος 0,98 – 1,96) και 1,65 (εύρος 0,54 – 3,41), αντίστοιχα, με την ευρεία μεταξύ των ασθενών μεταβλητότητα που παρατηρήθηκε (σχήματα S1 και S2). Μια μελέτη φαρμακογονιδιωματικής έδειξε ότι ένα γονότυπο CYP2D6 είχε αντίκτυπο στις συγκεντρώσεις οξυκωδόνη και οξυμορφόνη πλάσμα, και το μεταβολισμό των οξυκωδόνη [15]. Κατ ‘αρχάς, είμαστε τώρα σχεδιάζουν μια περαιτέρω μελέτη φαρμακογονιδιωματικής. Δεύτερον, θα αναλύσουμε τις συγκεντρώσεις της απρεπιτάντης στο πλάσμα και να ερευνήσει την πιθανή επίδραση της απρεπιτάντης συγκεντρώσεις στη φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενη CR οξυκωδόνη.

Εν κατακλείδι, η απρεπιτάντη αύξησε την έκθεση της οξυκωδόνης κατά 25%, λόγω της αναστολής του CYP3A4 του μεσολάβηση Ν-απομεθυλίωση. Η κλινική χρήση της απρεπιτάντης σε ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλές δόσεις του CR οξυκωδόνη για τον πόνο του καρκίνου μεταβληθεί σημαντικά τα επίπεδα συγκέντρωσης στο πλάσμα, αλλά δεν φαίνεται να χρειάζεται τροποποίηση της δόσης οξυκωδόνη CR σε κλινικές συγχορήγηση της απρεπιτάντης σε ασθενείς με καρκίνο, με τη δέουσα προσοχή.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Ατομική οικόπεδο αξία των AUC

0-8 του (Α) οξυκωδόνης (n = 20), (Β) noroxycodone (n = 20), και (C) οξυμορφόνη (n = 15) σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε με μόνη ή με απρεπιτάντη CR οξυκωδόνη. Δόσης της CR οξυκωδόνη:. Κύκλο (5 mg), το τρίγωνο (10 mg), τετράγωνο (15 mg), και το Πεντάγωνο (20 mg)

doi: 10.1371 /journal.pone.0104215.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Ατομική οικόπεδο αξία ελάχιστη συγκέντρωση του (α) οξυκωδόνη (n = 19), (β) noroxycodone (n = 19), και (γ) οξυμορφόνη (n = 13) σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε με CR οξυκωδόνη μόνη ή με απρεπιτάντη. Δόσης της CR οξυκωδόνη:. Κύκλο (5 mg), το τρίγωνο (10 mg), τετράγωνο (15 mg), και το Πεντάγωνο (20 mg)

doi: 10.1371 /journal.pone.0104215.s002

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1. .

TREND Λίστα ελέγχου Δήλωση

doi: 10.1371 /journal.pone.0104215.s003

(PDF)

πρωτόκολλο S1.

Κλινική Πρωτόκολλο Μελέτης (ιαπωνική έκδοση)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0104215.s004

(PDF)

πρωτόκολλο S2.

Κλινική Πρωτόκολλο Μελέτης (αγγλική έκδοση)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0104215.s005

(DOCX)

Ευχαριστίες

Εκτιμούμε ιδιαίτερα όλους τους ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη και τις οικογένειές τους? η βοήθεια του προσωπικού του τμήματος Ιατρικής Ογκολογίας /Αιματολογίας.

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από Yokoyama-Rinsyo ίδρυμα.