Αφηρημένο

Στόχοι

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) έχουν αποδείξει ότι η πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP)

MAP3K1 rs889312

είναι ένας γενετικός δείκτης ευαισθησίας που σχετίζεται σημαντικά με κίνδυνο όγκων ορμόνες που σχετίζονται, όπως ο καρκίνος του μαστού. Θεωρώντας μονοπάτια σηματοδότησης στεροειδών ορμονών διαμεσολαβείται έχουν ένα σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου του στομάχου, υποθέσαμε ότι

MAP3K1 rs889312

μπορεί να σχετίζεται με τα αποτελέσματα επιβίωση σε γαστρικό καρκίνο. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να ελέγξει την υπόθεση αυτή.

Μέθοδοι

γονότυπου

rs889312 MAP3K1

χρησιμοποιώντας TaqMan σε 884 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο που έλαβαν υφολική ή ολική γαστρεκτομή. ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier και Cox αναλογική παλινδρόμηση κινδύνου χρησιμοποιήθηκαν για να αναλυθεί η σχέση μεταξύ

rs889312 MAP3K1

γονότυπους και τα αποτελέσματα επιβίωσης του καρκίνου του στομάχου.

Αποτελέσματα

Τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν ότι η

rs889312

ετερόζυγο γονότυπο AC συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών με διάχυτη τύπου καρκίνο του στομάχου (log-rank

P

= 0,028 για τους AC CC, αναλογία ΑΑ /κινδύνου έναντι [HR] = 1,32, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] = 1,03 – 1,69), σε σύγκριση με εκείνους που μεταφέρουν τα ομόζυγη γονότυπους παραλλαγή (AA /CC). Επιπλέον, μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική Cox ανάλυση παλινδρόμησης δείχνουν ότι

rs889312

πολυμορφισμού ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την κακή επιβίωση σε αυτούς τους ασθενείς.

Συμπεράσματα

Εν κατακλείδι, έχουμε αποδείξει ότι

rs889312 MAP3K1

συσχετίζεται στενά με αποτέλεσμα μεταξύ διάχυτου τύπου γαστρικό καρκίνο. Αυτό αυξάνει την πιθανότητα για

rs889312

πολυμορφισμούς να χρησιμοποιηθεί ως ανεξάρτητος δείκτης για την πρόβλεψη της πρόγνωσης του διάχυτου τύπου γαστρικό καρκίνο στο πλαίσιο του κινεζικού πληθυσμού

Παράθεση:. Wei Χ, Zhang Ε, Γουάνγκ C, D Gu, Shen L, Wang M, et al. (2014) Μια MAP3k1 SNP Προβλέπει επιβίωσης του καρκίνου του στομάχου σε ένα κινεζικό πληθυσμό. PLoS ONE 9 (4): e96083. doi: 10.1371 /journal.pone.0096083

Επιμέλεια: Alice Γ W. Τσανγκ, Memorial Hospital Kaohsiung Chang Gung, Ταϊβάν

Ελήφθη: 11 του Νοέμβρη, 2013? Αποδεκτές: 3 του Απρίλη 2014? Δημοσιεύθηκε: 23, Απρ, 2014

Copyright: © 2014 Wei et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτοί οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο του στομάχου είναι ένα από τα πιο κοινούς καρκίνους παγκοσμίως. , αντιπροσωπεύοντας περίπου το 8% των νέων κρουσμάτων καρκίνου και το 10% των θανάτων από καρκίνο [1]. Παρά τις βελτιώσεις στη διάγνωση, τη χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία, και στοχευμένη θεραπεία, η συνολική επιβίωση (OS) για ασθενείς με προχωρημένα στάδια του καρκίνου του στομάχου παραμένει φτωχή [2]. Η χειρουργική εκτομή του όγκου έχει θεωρηθεί πρωταρχική θεραπευτική επιλογή θεραπείας για την ασθένεια αυτή, αλλά επιτυγχάνει ένα πολύ χαμηλό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών, που κυμαίνονται μεταξύ 20-25% σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο στάδια [3]. Tumor στάσης, ως την καλύτερη διαθέσιμη κλινική πράξη, έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την εκτίμηση της επιθετικότητας και πρόγνωση του καρκίνου του στομάχου. Τα τελευταία χρόνια, ωστόσο, όλο και περισσότεροι ερευνητές πιστεύουν ότι σταδιοποίηση όγκου από μόνη της είναι ανεπαρκής για την πρόβλεψη του κινδύνου και την πρόγνωση της νόσου διότι υπάρχουν σημαντικές διαφορές ακόμη και εντός των όγκων του ιδίου σταδίου [4]. Ως εκ τούτου, υπάρχει μία σαφής ανάγκη για την ανάπτυξη ενός νέου μοριακή υπογραφή που μπορεί να εφαρμοστεί ως ένα αξιόπιστο προγνωστικό δείκτη για καρκίνο του στομάχου και να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τις παραδοσιακές διαγνωστικές και σταδιοποίηση μέτρων. Πρόσφατα, οι ερευνητές έχουν επικεντρωθεί στη διερεύνηση γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με γαστρικό ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου του [5].

Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase κινάση 1 (MAP3K1), μία κινάση σερίνης /θρεονίνης, ενεργεί στο μιτογόνο -ενεργοποιημένου πρωτεϊνικής κινάσης (ΜΑΡΚ) που περιλαμβάνει Ras, Raf, ΜΕΚ, και Erk [6], [7]. Η πιο εμφανής λειτουργία του MAP3K1 είναι να φωσφορυλιώνουν και ενεργοποιούν ΜΑΡΚ κινάσης (MAPK2), η οποία με τη σειρά της φωσφορυλιώνει ΜΑΡΚ /ΕΚΚ να παράγει αποτελέσματα κατάντη σηματοδότησης σε μια ποικιλία γονιδίων του καρκίνου [8]. Το 2007, Easton et al. αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά ότι το

rs889312

πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP), το οποίο βρίσκεται σε ένα μπλοκ ανισορροπία σύνδεσης περίπου 280

kb που περιέχει το

MAP3K1

γονίδιο, ήταν τόποι ευαισθησία για καρκίνο του μαστού (BC) [9]. Μέχρι σήμερα, αρκετές μελέτες έχουν αποδείξει τη σχέση μεταξύ του

MAP3K1

γονίδιο

rs889312

πολυμορφισμό και ο κίνδυνος π.Χ. [10] – [13]. Για παράδειγμα, Garcia-Closas et al. έχουν βρει ότι παραλλαγές MAP3K1 ήταν συναφή σε υποδοχέα οιστρογόνου (ER) -θετικό όγκους σε μεγαλύτερο βαθμό από ό, τι σε ER-αρνητικούς όγκους [13]. Επιπλέον, η

rs889312 MAP3K1

παραλλαγή γονότυπο βρέθηκε να σχετίζεται με μεγαλύτερους όγκους του μαστού σε Ασιάτες, αλλά όχι σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς [12].

Δεδομένου ότι η έκφραση των υποδοχέων των ορμονών του φύλου σε ανθρώπινο γαστρικό καρκίνο αναφέρθηκε για πρώτη φορά από Tokunaga et al. [14], πολυάριθμοι ερευνητές πίστευαν γαστρικού καρκίνου είναι μια ορμόνη που σχετίζονται με όγκο, στην οποία στεροειδούς ορμόνης μεσολάβηση οδού σηματοδότησης παίζει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της καρκινογένεσης [15]. Λαμβάνοντας υπόψη το ρόλο του

MAP3K1 rs889312

SNP εμπλέκονται στον κίνδυνο π.Χ., μπορούμε επομένως υποθέσαμε ότι

MAP3K1 rs889312

μπορεί επίσης να σχετίζεται με τα αποτελέσματα επιβίωσης σε γαστρικό καρκίνο, και έτσι μπορεί να έχουν τη δυνατότητα για να χρησιμεύσει ως προγνωστικός δείκτης για την ασθένεια αυτή.

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

ένα σύνολο 1022 νεοδιαγνωσμένο ασθενείς με γαστρικό καρκίνο που έλαβαν υφολική ή ολική γαστρεκτομή ήταν προσληφθεί στο Νοσοκομείο Yixing Λαϊκής (Yixing, Κίνα) μεταξύ Ιανουαρίου 1999 και Δεκεμβρίου του 2006 για τη μελέτη αυτή. Κανένας ασθενής δεν είχαν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία σε οποιοδήποτε σημείο πριν από το χειρουργείο. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε ασθενή πριν από τη συλλογή του δείγματος. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review της Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο (Nanjing, Κίνα).

Αποτελέσματα Συλλογή

Ασθενής παρακολούθηση έγινε με τηλεφωνική κλήση κάθε τρεις μήνες. OS υπηρέτησε ως το τελικό σημείο σε αυτή τη μελέτη. Ημερομηνία του θανάτου ελήφθη από ενδονοσοκομειακή και εξωνοσοκομειακή αρχεία ή τις οικογένειες των ασθενών μέσω της παρακολούθησης τηλεφωνικών κλήσεων. χρόνος επιβίωσης υπολογίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία της χειρουργικής επέμβασης για την ημερομηνία του θανάτου ή το τέλος της παρακολούθησης. Ασθενείς εν ζωή την τελευταία ημερομηνία παρακολούθησης θεωρήθηκαν ως λογοκρισία. Κλινικές και παθολογικές μεταβλητές όπως η ηλικία, το φύλο, τη θέση του όγκου, τη διαφοροποίηση, το μέγεθος του όγκου, το βάθος της εισβολής, λέμφου μετάσταση στους λεμφαδένες, και μακρινή μετάσταση ελήφθησαν από ενδονοσοκομειακή και ιστοπαθολογικές αρχεία. Το στάδιο του καρκίνου του στομάχου αξιολογήθηκε σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης κόμβο μετάσταση όγκου (TNM) δημοσιεύονται από τη μεικτή επιτροπή Αμερικής για τον Καρκίνο (AJCC) το 2010 (AJCC Καρκίνος Σταδιοποίηση Εγχειρίδιο, έβδομη έκδοση). κριτήρια Lauren είχαν χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση των όγκων σε εντερική τύπου ή διάχυτη τύπου [16].

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA των ασθενών εξήχθη από τομές παραφίνης των ιστών. Η γονοτυποποίηση SNP του MAP3K1 διεξήχθη με τη Δοκιμασία TaqMan Γονοτυποποίηση SNP χρησιμοποιώντας το 384-φρεατίων ABI 7900HT πραγματικού χρόνου PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Το προφίλ φθορισμός διαβάστηκε σε ένα όργανο ΑΒΙ Prism 7900HT και τα αποτελέσματα αναλύθηκαν με τη χρήση Sequence Detection Software 2.2 (Applied Biosciences, Foster City, CA, USA). ανάλυση Γονότυπος πραγματοποιήθηκε από δύο ανεξάρτητους ερευνητές σε ένα τυφλό τρόπο. Δέκα τοις εκατό των δειγμάτων επιλέχθηκαν τυχαία για επανειλημμένη προσδιορισμού του γονότυπου προκειμένου να επαληθεύει γονοτυπική και την ακρίβεια χειρισμού των δειγμάτων, και τα αποτελέσματα ήταν 100% συγκλίνουσες. Παρ ‘όλα αυτά, 27 δείγματα δεν θα πρέπει να θανατωθούν λόγω της κακής ποιότητας του DNA. Οι δότες αυτών των δειγμάτων, στη συνέχεια, αποκλείονται από περαιτέρω ανάλυση. Ως αποτέλεσμα, οι 884 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο συμπεριλήφθηκαν στην τελική ανάλυση.

Στατιστική Ανάλυση

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SAS 9.1 λογισμικό (SAS Institute, Cary, NC, USA) με ένα δύο όψεων της δοκιμής. Οι συσχετίσεις μεταξύ OS και δημογραφικά χαρακτηριστικά, τα κλινικά χαρακτηριστικά και γενετικές SNPs εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier και δοκιμασία log-rank. Μέση OS παρουσιάστηκε όταν δεν μπορεί να υπολογιστεί η μέση OS. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλων παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκαν για την εκτίμηση του αργού λόγων κινδύνου (HR), προσαρμοσμένο ώρες και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ). Οι επιδράσεις της γενετικής SNPs στην επιβίωση αξιολογήθηκαν επίσης χρησιμοποιώντας πολυμεταβλητή μοντέλα παλινδρόμησης Cox, η οποία προσαρμόζεται για το φύλο, την ηλικία, την τοποθεσία του όγκου, της διαφοροποίησης, το μέγεθος του όγκου, το βάθος της εισβολής, λέμφο μετάσταση στους λεμφαδένες, απομακρυσμένη μετάσταση, και το στάδιο ΤΝΜ. Ένα

P

αξία & lt? 0,05 θεωρήθηκαν επαρκή για την στατιστική σημαντικότητα. Το log-rank

P

τιμές μικρότερες από 0,05 διορθώθηκαν με δοκιμή μετάθεση (n = 5000 τυχαία μεταθέσεις) αναφέρθηκε από Vasselli et al [17].

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά ασθενών

από τους στρατολόγησαν ασθενείς, 78 (7,6%) αποκλείστηκαν λόγω της έλλειψης επαρκών στοιχείων παρακολούθησης? 33 (3,2%) αποκλείστηκαν λόγω της μη-γαστρικού καρκίνου που σχετίζονται με θανάτους, όπως η αυτοκτονία και τροχαίων ατυχημάτων. Τέλος, ένα σύνολο 884 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν χειρουργικές εκτομές. Τα χαρακτηριστικά βασικής γραμμής τους και κλινικά χαρακτηριστικά που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 62 έτη (εύρος: 28-83 έτη), και υπήρχαν 677 άνδρες (76,6%) και 207 γυναίκες (23,4%). Η διάρκεια της παρακολούθησης κυμάνθηκε 1,0 έως 119,0 μήνες, με διάμεση παρακολούθηση 35,0 μήνες (τελευταία παρακολούθηση Μάρτιος 2009). Κατά τη διάρκεια μιας περιόδου παρακολούθησης, 406 ασθενείς πέθαναν και τα αίτια του θανάτου τους ήταν όλα γαστρικό καρκίνο. ανάλυση επιβίωσης δείχνει ότι το μέγεθος του όγκου, το στάδιο TNM, το βάθος της εισβολής, λέμφου μετάσταση στους λεμφαδένες, και ιστολογικών τύπων συσχετίζονταν σημαντικά με το χρόνο επιβίωσης των ασθενών (log-rank

P

& lt? 0,05). Οι ασθενείς με το μέγεθος του όγκου & gt? 5 cm, ή με το στάδιο υψηλότερη ΤΝΜ, το βάθος της εισβολής και της μετάστασης λεμφαδένα ήταν σε δραματικά υψηλότερο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με εκείνους με το μέγεθος του όγκου ≤5 cm, ή με χαμηλότερο παθολογικό στάδιο, το βάθος της εισβολής , και λεμφαδένα μετάσταση. Επιπλέον, οι ασθενείς με διάχυτη τύπου γαστρικό καρκίνο είχαν αύξηση 42% του κινδύνου θανάτου σε σύγκριση με ασθενείς με γαστρικό καρκίνο του εντέρου τύπου (HR = 1,42, 95% CI = 1,16 – 1,72).

Η

Εφέ του

MAP3K1 rs889312

στην επιβίωση του γαστρικού Καρκινοπαθών

Πραγματοποιήσαμε Cox παλινδρόμησης αναλύσεις για την αξιολόγηση του συνδέσμου

rs889312 MAP3K1

γονότυπους στην επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου σε διάφορα γενετικά μοντέλα . Τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 2. Στη συνολική κοόρτη ασθενών, διαπιστώσαμε ότι υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των γονοτύπων του

MAP3K1 rs889312

και επιβίωσης των ασθενών γαστρικού καρκίνου σε συνεπικρατούν και overdominant μοντέλα (log-rank

P

= 0,046 και διορθώνονται

P

= 0,032 για codominiant μοντέλο? log-rank

P

= 0,014 και διορθώνονται

P

= 0,026 για overdominant μοντέλο) . Αποτελέσματα της overdominant μοντέλο αποκαλύπτει ότι το

rs889312 MAP3K1

παραλλαγή AC γονότυπο συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση κατά 30% της επιβίωσης σε σύγκριση με τους ομοζυγώτες ΑΑ /CC (HR = 1,30, 95% CI = 1,06 – 1,58) . Στη συνέχεια, στρωματοποιημένη τους ασθενείς με ιστολογία (εντερικού τύπου και διάχυτη τύπου) και αξιολόγησε τη σύνδεση των

rs889312 MAP3K1

γονότυπων με την επιβίωση στις στρωματοποιημένη ασθενείς. Σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο του εντέρου τύπου, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων και την επιβίωση σε οποιαδήποτε γενετικά μοντέλα, συμπεριλαμβανομένου ενός overdominant μοντέλο (Σχήμα 1Α). Στους ασθενείς με διάχυτη τύπου γαστρικού καρκίνου, όμως, τα άτομα με το

rs889312

ετερόζυγο γονότυπο παραλλαγή (AC) είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με εκείνους που μεταφέρουν τα ομόζυγη γονότυπους παραλλαγή (AA /CC) ( Σχήμα 1Β, log-rank

P

= 0,028, διορθωμένη

P

= 0,017, HR = 1,32, 95% CI = 1,03 – 1,69).

(Α) Σε εντερικού τύπου ασθενείς με καρκίνο του στομάχου, η ετερόζυγη παραλλαγή γονότυπο (AC) δεν έδειξε σημαντική συσχέτιση με τα αποτελέσματα της επιβίωσης? (Β) Σε διάχυτη τύπου ασθενείς με γαστρικό καρκίνο, τα άτομα με το γονότυπο AC είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με εκείνους που μεταφέρουν τα ομόζυγη γονότυπους παραλλαγή (AA /CC). ΥΕ και 95% ΚΠ υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντικό μοντέλο παλινδρόμησης Cox. Στατιστικές διαφορές μεταξύ των δύο καμπύλες επιβίωσης εκτιμήθηκαν με τη δοκιμασία log-rank. Οι αστερίσκοι (*) υποδεικνύει σημαίνει OS, όταν δεν μπορούσε να υπολογιστεί διάμεση OS.

† log-rank

P

αξία μικρότερη από 0,05 διορθώθηκε με μία δοκιμή μετάθεση (n = 5000 τυχαία μεταθέσεις) αναφέρθηκε από Vasselli et al [17].

Η

στρωματοποιημένη ανάλυση ασθενών με διάχυτη τύπου γαστρικός καρκίνος

Οι συσχετίσεις μεταξύ των

rs889312 MAP3K1

γονότυπους και την επιβίωση των ατόμων με διάχυτη τύπου καρκίνο του στομάχου περαιτέρω αξιολογήθηκε με στρωματοποιημένη ανάλυση με βάση όγκου τοποθεσία, η διαφοροποίηση, το μέγεθος του όγκου, το βάθος της εισβολής, μετάσταση λεμφαδένα, απομακρυσμένη μετάσταση, και το στάδιο ΤΝΜ. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ διαφοροποιημένων

rs889312 MAP3K1

γονότυπους και διάχυτη τύπου γαστρικό καρκίνο επιβίωσης στις διαφορετικές υποομάδες ασθενών. Παρ ‘όλα αυτά, υπήρξε μια τάση προς ένα υψηλότερο σχετικό κίνδυνο θανάτου που σχετίζεται με το

rs889312

ετερόζυγο γονότυπο παραλλαγή (AC) μεταξύ των ασθενών με βάθος Τ2 εισβολής και ΤΝΜ στάδιο ΙΙ (HR = 1,73, 95% CI = 0.68- 4.41).

η

Cox ανάλυση παλινδρόμησης για την επιβίωση των ασθενών με διάχυτη τύπου γαστρικός καρκίνος

Πραγματοποιήσαμε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης κατά Cox για να εξερευνήσετε την προγνωστική αξία του

rs889312 MAP3K1

γονότυπους για την επιβίωση σε ασθενείς με διάχυτη τύπου καρκίνο του στομάχου, συνοψίζονται στον πίνακα 3. μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι

rs889312

πολυμορφισμού ήταν ένας πιθανός προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση μεταξύ των διάχυτη τύπου ασθενείς με γαστρικό καρκίνο (

P

= 0.030, HR = 1,31 για τους AC εναντίον AA /CC). Πολυπαραγοντική ανάλυση με δύο διαφορετικά μοντέλα επιβεβαίωσε περαιτέρω τα ευρήματα επιτευχθεί σε μονοπαραγοντική ανάλυση, υποδεικνύει ετερόζυγο γονότυπο AC ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την κακή επιβίωση σε ασθενείς με διάχυτη τύπου γαστρικού καρκίνου (HR = 1,32 και 1,34 για τους AC εναντίον AA /CC, αντίστοιχα ).

η

Συζήτηση

σε αυτή τη μελέτη, θα ερευνηθεί συστηματικά η σύνδεση μεταξύ των

rs889312 MAP3K1

SNP και τη συνολική επιβίωση σε ένα σχετικά μεγάλο μέρος του πληθυσμού της κινεζικής καρκίνου του στομάχου ασθενείς. Τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν ότι το

rs889312

ετερόζυγο γονότυπο AC συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών με διάχυτη τύπου γαστρικό καρκίνο, σε σύγκριση με εκείνους που μεταφέρουν τα ομόζυγη γονότυπους παραλλαγή (AA /CC). Επιπλέον, μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox καταδεικνύει ότι το

rs889312

πολυμορφισμού ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την κακή επιβίωση σε αυτούς τους ασθενείς. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη έκθεση που περιγράφει τη σχέση μεταξύ

rs889312 MAP3K1

πολυμορφισμό και γαστρικό καρκίνο επιβίωση.

Το

MAP3K1

γονίδιο κωδικοποιεί MAP3K1, μια κινάση σερίνης /θρεονίνης πρωτεΐνη, η οποία εμπλέκεται στο μονοπάτι σηματοδότησης ΜΑΡΚ και παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της μεταγραφής των σημαντικών γονιδίων του καρκίνου [6]. Πρόσφατα, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένες

rs889312 MAP3K1

γονότυποι είναι δείκτες γενετικής προδιάθεσης για όγκους σχετίζονται με τις ορμόνες, όπως ο καρκίνος του μαστού και σχετίζεται σημαντικά με κίνδυνο τέτοιων όγκων [18], [19]. Jara et al. ανέφεραν ότι η MAP3K1

rs889312

AC γονότυπο είχαν σημαντική συσχέτιση με τον αυξημένο κίνδυνο σε ασθενείς Χιλής από οικογενή καρκίνο του μαστού και πρώιμη εμφάνιση μη οικογενή καρκίνο του μαστού [11]. Rebbeck et al. επιβεβαίωσε τον ρόλο του

rs889312 MAP3K1

SNP στο μαστού ευαισθησία του καρκίνου στις χώρες της Αφρικής και της Αμερικής ασθενείς, και αποκάλυψε ότι

MAP3K1

γονότυπους που ανατίθενται τα αποτελέσματά τους στο κυρίως ER

+ και PR

+ όγκους, και ότι οι ασθενείς που φέρουν τους γονότυπους AC ή CC είχαν αισθητά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του μαστού από εκείνα που φέρουν το ΑΑ γονότυπο [10]. Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, τα αποτελέσματα της μελέτης μας δείχνουν ότι οι γενετικές παραλλαγές του

rs889312 MAP3K1

ήταν επίσης δείκτες γενετική προδιάθεση για καρκίνο του στομάχου, ιδίως διάχυτη τύπου, η οποία μπορεί να αποδοθεί στην πιθανότητα ότι θα μπορούσε να επηρεάσει MAP3K1 . γαστρικού αιτιολογία του καρκίνου σε ένα στεροειδή ορμόνη-εξαρτώμενο τρόπο

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ορμόνη μεσολάβηση μονοπάτι σηματοδότησης στεροειδές έχει ένα σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου του στομάχου [20] – [22]. Των ορμονών που εμπλέκονται στην σχετίζονται με καρκίνο του στομάχου, των οιστρογόνων έχει αναφερθεί να συμμετέχουν ενεργά στη γαστρική καρκινογένεση και την ανάπτυξη του καρκίνου.

In vitro

μελέτες έχουν δείξει ότι τα οιστρογόνα θα μπορούσαν να διεγείρουν την ανάπτυξη των κυτταρικών γραμμών γαστρικού καρκίνου [23], [24]. Επιπλέον, υπάρχουν κλινικές ενδείξεις ότι τα υψηλά επίπεδα των οιστρογόνων κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης ή παράδοσης θα μπορούσε να επιταχύνει την ανάπτυξη του καρκίνου του στομάχου [25]. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν έκθεση σε οιστρογόνα μπορεί να επηρεάζουν τη γαστρική τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Σε σχέση με MAP3K1, αυτό το ένζυμο έχει μια περιστροφική λειτουργία στο ΜΑΡΚ σηματοδότηση καταρράκτη εμπλέκεται στην κυτταρική απόκριση σε μιτογόνο και μεταβολικών ερεθίσματα, συμπεριλαμβανομένων των οιστρογόνων [8], [26]. Ο πολυμορφισμός του

rs889312 MAP3K1

μπορεί να παρέχει μία πηγή γονιδιωματικού μεταβλητότητα της ΜΑΡΚ σηματοδότησης οδό. Ως εκ τούτου, είναι βιολογικά εύλογο ότι έκθεση σε οιστρογόνα σε συνδυασμό με γενωμικό μεταβλητότητα του ΜΑΡΚ καταρράκτη μπορεί να επηρεάσει γαστρικό ευαισθησίας στον καρκίνο.

Σε αυτή τη μελέτη, ο SNP

rs889312 MAP3K1

συσχετίστηκε σημαντικά με τα αποτελέσματα επιβίωσης σε ασθενείς με διάχυτη τύπου γαστρικό καρκίνο? Ωστόσο, αυτό δεν ήταν η περίπτωση σε άτομα με καρκίνο του εντέρου τύπου. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να αποδοθεί στην διαφορά στην έκφραση των υποδοχέων οιστρογόνων (ΒΑ) μεταξύ των ιστολογικών τύπων καρκίνου του στομάχου. Οι βιολογικές δράσεις των οιστρογόνων μεσολαβείται μέσω δύο ειδικών υποδοχέων, ΕΚα και ΕΚβ, τα οποία ανήκουν στην υπεροικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων. Σε γαστρικό καρκίνο, η έκφραση ΕΚα είναι υψηλότερη στο διάχυτο τύπο σε σχέση με το εντερικό τύπο [27], [28], αυξάνοντας έτσι την ευαισθησία των όγκων διάχυτου τύπου σε οιστρογόνο έκθεσης. Επιπλέον, η καρκινογένεση του εντερικού τύπου γαστρικό καρκίνο αναπτύσσεται μέσα από διάφορα στάδια καταρράκτη με

Helicobacter pylori

μόλυνση, που ακολουθείται από χρόνια γαστρίτιδα, γαστρικό ατροφία, και εντερική μετάπλαση [29]? ενώ η διάχυτη τύπου θεωρείται ότι προέρχεται από υπερπλαστικούς βλαστικά ή πρόδρομα κύτταρα και συνήθως συνδέονται με παν-γαστρίτιδα χωρίς ατροφία [30]. Οι βιολογικές διαφορές μεταξύ αυτών των δύο ιστολογικών τύπων μπορεί επίσης να είναι υπεύθυνη για αυτή την παρατηρούμενη ιστολογική συγκεκριμένη διαφορά. Παρ ‘όλα αυτά, η ακριβής αιτία παραμένει να διευκρινιστεί.

Σε μια προηγούμενη μετα-ανάλυση με βάση τον καρκίνο του μαστού, η

rs889312 MAP3K1

αλληλόμορφο C έχει αναγνωριστεί ως ένα χαμηλό-διεισδυτικό παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξης καρκίνου του μαστού [18]. Στην παρούσα μελέτη, σύμφωνα με το μοντέλο συνεπικρατούν, διαπιστώσαμε ότι οι ασθενείς που φέρουν τις

rs889312 MAP3K1

CC γονότυπο έδειξε ελαφρώς φτωχότερη επιβίωσης από εκείνες που μεταφέρουν ΑΑ γονότυπο σε όλους τους ασθενείς, καθώς και σε επιμέρους ιστολογικών υποτύπων. Ωστόσο, οι ασθενείς με γονότυπο AC είχε μια πολύ φτωχότερη επιβίωση σε σύγκριση με εκείνους με ΑΑ γονότυπο, γεγονός που υποδηλώνει αυτό το ετερόζυγο γονότυπο μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου που επηρεάζει την επιβίωση των ασθενών. Για να δοκιμάσετε αυτή την υπόθεση, χρησιμοποιήσαμε την υπερ-κυρίαρχο μοντέλο, όπου οι ομοζυγώτες (AA /CC) έχουν το ίδιο αναμενόμενο αντίκτυπο στην επιβίωση, αλλά η ετεροζυγώτες (AC) έχει διαφορετική αναμενόμενη επίδραση στην επιβίωση. Σύμφωνα με το μοντέλο αυτό, ο γονότυπος AC έδειξε μια σημαντική συσχέτιση με προβλήματα επιβίωσης, που επίσης αποδεικνύεται από δοκιμές μετάθεση. Από βιολογική άποψη, το SNP

rs889312

βρίσκεται στην περιοχή που περιέχει το γονίδιο MAP3K1. Ο γονότυπος AC μπορεί να μεταβάλλει τη μετάφραση του γονιδίου MAP3K1 και να αυξήσει την έκφραση της μεταφρασμένης πρωτεΐνης, κατά συνέπεια την ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης ΜΑΡΚ να ενισχύσουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων. Ωστόσο, οι ακριβείς μηχανισμοί είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη και χρειάζεται περαιτέρω έρευνα για να διευκρινιστούν. Είναι ενδιαφέρον, στρωματοποιημένη ανάλυση έδειξε ότι η σχέση μεταξύ του

rs889312

AC γονότυπο και διάχυτου τύπου γαστρικό καρκίνο ήταν πιο κυρίαρχη μεταξύ των ασθενών με βάθος Τ2 εισβολής και ΤΝΜ στάδιο ΙΙ. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox έδειξαν επίσης ότι το

rs889312

AC γονότυπο μπορεί να χρησιμεύσει ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας σε αυτόν τον τύπο του καρκίνου του στομάχου. Στο σύνολό τους, τα αποτελέσματα αυτά αποδεικνύουν την προγνωστική αξία του

rs889312

πολυμορφισμό για πρόγνωση επιβίωσης σε ασθενείς με πρώιμο στάδιο διάχυτου τύπου γαστρικό καρκίνο.

Πολλά περιορισμούς στη μελέτη μας, θα πρέπει να αναγνωριστεί. Κατ ‘αρχάς, ήμασταν σε θέση να συλλέγουν δεδομένα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη από όλους τους ασθενείς και ως εκ τούτου δεν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ

rs889312 MAP3K1

πολυμορφισμού και νόσου υποτροπή. Δεύτερον, δεν είχαμε διερευνήσει τη συσχέτιση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών στο

MAP3K1 rs889312

και οι απαντήσεις των ασθενών σε φάρμακα κατά του καρκίνου, κυρίως επειδή οι διαφορετικές χημειοθεραπείες απασχολούνταν σε ασθενείς μας, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την έλλειψη στατιστικής ισχύος για τον εντοπισμό απαντήσεις στις επιδράσεις του φαρμάκου. Τρίτον, αν και ο μέγιστος χρόνος παρακολούθησης ήταν 119 μήνες στη μελέτη μας, ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν σχετικά μικρή (35,0 μήνες), επειδή πάνω από το 40% των ασθενών είχαν προσληφθεί κατά το χρονικό διάστημα που εκτείνεται από το 2005 έως το 2006. Επί του παρόντος, είμαστε διεξάγει μια μεγαλύτερη προοπτική κλινική μελέτη με μεγαλύτερη παρακολούθηση χρόνο για να επικυρώσει τα ευρήματά μας.

Εν κατακλείδι, έχουμε αποδείξει εδώ ότι

rs889312 MAP3K1

συσχετίζεται στενά με την επιβίωση μεταξύ διάχυτου τύπου γαστρικών Καρκίνος. Αυτό αυξάνει την πιθανότητα για

rs889312

πολυμορφισμού για να χρησιμοποιηθεί ως ανεξάρτητη δείκτης για την πρόβλεψη της πρόγνωσης διάχυτου τύπου γαστρικό καρκίνο στα κινέζικα πληθυσμό. Περαιτέρω επικύρωση σε άλλους πληθυσμούς εθνικότητα /φυλή είναι απαραίτητη, όπως είναι έρευνα για το μηχανισμό γιατί αυτός ο πολυμορφισμός θα συνδέεται με το αποτέλεσμα ορισμένων μορφών καρκίνου που σχετίζονται με στεροειδή ορμόνη.

Ευχαριστίες

Όλοι οι συγγραφείς θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Δρ Songming Cheng για την ευγενική συνδρομή του στην προετοιμασία αυτού του χειρογράφου.