Αφηρημένο

βλεννώδες επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών έχει κακή πρόγνωση σε προχωρημένα στάδια και ανταποκρίνεται ανεπαρκώς στη συμβατική χημειοθεραπεία. Στόχος μας είναι να φωτιστούν οι κλινικοπαθολογοανατομικών παράγοντες και η επίπτωση των HER2 έκφρασης αυτού του καρκίνου σε μια μεγάλη ασιατική αναδρομική ομάδα από τη Σιγκαπούρη. Από το σύνολο των 133 περιπτώσεων, η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 48,3 χρόνια (εύρος, 15,8 έως 89,0 έτη), συγκριτικά μικρότερα των δυτικών ομάδες. Οι περισσότεροι ήταν Κινέζοι (71%), ακολουθούμενη από Μαλαισιανοί (16%), άλλοι (9,0%), και οι Ινδοί (5%). 24% παρατηρήθηκαν να έχουν ένα σημαντικό οικογενειακό ιστορικό κακοήθειας των οποίων μαστού και γαστρεντερικούς καρκίνους το πιο σημαντικό. Πλειοψηφία των ασθενών (80%) είχαν σταδίου Ι νόσου κατά τη διάγνωση. Πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση HER2 ήταν διαθέσιμο σε 113 περιπτώσεις (85%). Από αυτούς, οι 31 περιπτώσεις (27,4%) ήταν HER2 +, υψηλότερη από 18,8% ανέφερε στο δυτικό πληθυσμό. Θετικότητα HER2 φάνηκε να είναι χαμηλότερη μεταξύ των κινεζικών και υψηλότερη μεταξύ Μαλαισιανοί ασθενών (p = 0,052). Με το ισχύον πρότυπο περίθαλψης, δεν υπήρξε αισθητή επίπτωση της κατάστασης HER2 στη συνολική επιβίωση. (HR = 1,79? 95% CI, 0,66 – 4,85? P = 0,249). Από την άλλη πλευρά, θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, παρουσία lymphovascular εισβολή, και οι εμπλοκές επιφάνεια των ωοθηκών συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με κατώτερη ολική επιβίωση σε μονοδιάστατες και συνέχισε να είναι στατιστικώς σημαντική μετά την προσαρμογή για το στάδιο. Αν και αυτές οι κλινικοί παράγοντες εντοπισμό ασθενών υψηλού κινδύνου, είναι πολλά υποσχόμενη ότι η διαπίστωση μιας υψηλής επίπτωσης του HER2 στην ασιατική πληθυσμού μας μπορεί να επιτρέψει την ανάπτυξη μιας HER2 στοχευμένη θεραπεία για τη βελτίωση της διαχείρισης των βλεννωδών καρκίνων των ωοθηκών

Αιτιολογική αναφορά.: Chay WY, Chew SH, Ong WS, Busmanis Ι, Λι Χ, Thung S, et al. (2013) HER2 Ενίσχυση και κλινικοπαθολογοανατομικές Χαρακτηριστικά σε μια μεγάλη ασιατική ομάδα των σπανίων βλεννώδες καρκίνου των ωοθηκών. PLoS ONE 8 (4): e61565. doi: 10.1371 /journal.pone.0061565

Επιμέλεια: Ramon Andrade de Mello, Πανεπιστήμιο του Πόρτο, Πορτογαλία

Ελήφθη: 7 Φεβ 2013? Αποδεκτές: 5 Μαρ 2013? Δημοσιεύθηκε: 19 Απρ., 2013

Copyright: © 2013 Chay et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Βραβείο Discovery Khoo (ΚΔΠ /2008/0002 και ΚΔΠ /2009/0006) και Δούκας-NUS Υπογραφή Ερευνητικό Πρόγραμμα Φάση 1 χρηματοδοτείται από τον Οργανισμό για την Επιστήμη, την Τεχνολογία και Έρευνας (A * STAR), και το Υπουργείο Υγείας , Σιγκαπούρη, απονέμεται σε LKG. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

βλεννώδες επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (MeOC) αντιπροσωπεύει το 2% έως 5% του συνόλου των πρωτογενών επιθηλιακών καρκίνων των ωοθηκών (EOC). Είναι χημείο- ανθεκτικό [1], [2], και συνδέεται με μια χειρότερη πρόγνωση σε σύγκριση με άλλες ιστολογικές υποτύπους [3]. Πληροφορίες σχετικά με τη βέλτιστη θεραπεία λείπει σήμερα. [4].

HER2 έχει βρεθεί να ενισχύεται σε σημαντικό αριθμό MeOC, που κυμαίνονται από 18,8% σε μία μεγάλη δυτική μελέτη (n = 154) [5] σε 35,3% σε μια μικρή ασιατικό πληθυσμό ( n = 17) [6]. προηγούμενη μελέτη μας έδειξε μεταξύ των 4 μεγάλων υποτύπους ιστοπαθολογική EOC (δηλαδή σαφείς κυττάρων, ενδομητριοειδές, βλεννώδες και ορώδες), MeOC έτρεφε την υψηλότερη επικράτηση της ενίσχυσης HER2 [7]. Συγκριτικά, MeOC δεν δείχνουν πολλές αλλαγές αριθμού αντιγράφων εκτός από μερικές εστιασμένες περιοχές, συμπεριλαμβανομένης της 9p21.3 και 17q12 που φιλοξενεί HER2 /ΕΚΒΒ2 (Σχήμα 1α). Η μελέτη μας βρέθηκε διαγραφή των HER2 στα άλλα histotypes αλλά όχι για MeOC [7]. HER2 είναι ένα μέλος της οικογένειας παράγοντα επιδερμικής ανάπτυξης των υποδοχέων κινάσης τυροσίνης που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων. Ενίσχυση και υπερέκφραση του HER2 έχει δειχθεί σε ποσοστό έως 15% των καρκίνων του μαστού και σε 7-20% των γαστρικών καρκίνων. Αυτές οι καρκίνοι έχουν δειχθεί ότι φέρουν χειρότερη πρόγνωση σε σύγκριση με παρόμοιες καρκίνους άλλων υποτύπων ιστοπαθολογία. Ωστόσο, η εισαγωγή ενός μονοκλωνικού αντισώματος (Trastuzumab) έναντι της πρωτεΐνης HER2 σε συνδυασμό με τη συμβατική χημειοθεραπεία βελτιώθηκε σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης σε HER2 + μαστού και του γαστρικού καρκίνου. [8], [9], [10]

(Α) Προηγούμενη γονιδιώματος σε επίπεδο αριθμού αντιγράφων μελέτη αλλοίωση σε μια μικρή ομάδα των MeOC (n = 17) έδειξε σημαντική ενίσχυση του HER2. χ-άξονας δείχνει χρωμοσώματα 1-X, με εναλλασσόμενο γκρι μπλοκ. άξονας γ είναι ο -log (q) όπου το q είναι ο ρυθμός ψευδών ανακάλυψη. Θετικές τιμές υποδηλώνουν ενίσχυση και αρνητικές τιμές είναι διαγραφή. διανομής (Β) Εποχή ήταν κανονική κατανομή συνολικά και για τις δύο HER2 + και HER2- περιπτώσεις. Η μέση ηλικία ήταν 48.3 (εύρος: 15 έως 89 ετών). (C) Συχνότητα των αναφερθέντων καρκίνων στο οικογενειακό ιστορικό. Πλειονότητα των καρκίνων ήταν καρκίνου του μαστού και του γαστρεντερικού (παχέος εντέρου /στομάχι) προέλευσης. Σημείωση:. Ορισμένοι ασθενείς ανέφεραν περισσότερες από 1 περίπτωση του καρκίνου στο οικογενειακό ιστορικό

Η

Λόγω της σπανιότητας των MeOC, κλινικοπαθολογοανατομικών παράγοντες που σχετίζονται με την κλινική έκβαση των MeOC ήταν δύσκολο να φωτιστούν. Σε προηγούμενες μελέτες σε Ασιάτες ασθενείς, οι ομάδες ήταν σχετικά μικρές και κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες δεν είχαν διερευνηθεί επαρκώς. Ως εκ τούτου, ήμασταν κίνητρο για να: (i) να εξακριβώσει την κατάσταση HER2 και κλινική σημασία της σε μια μεγάλη ομάδα δειγμάτων MeOC ασιατικής καταγωγής? και (ii) τη διερεύνηση και τον εντοπισμό νέων κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες που μπορούν να βελτιώσουν την αναγνώριση των ασθενών υψηλού κινδύνου.

Μέθοδοι

Ηθική

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από τα θεσμικά συμβούλια επανεξέταση (IRB ) του National Cancer Centre Σιγκαπούρη, KK των Γυναικών και Παίδων Σιγκαπούρη και τη Σιγκαπούρη Γενικό Νοσοκομείο Σιγκαπούρης. IRB παραίτηση του εν επιγνώσει συναίνεση εγκρίθηκε ως αναλύσεις έγιναν αναδρομικά για μη αναγνωρίσιμα στοιχεία (CIRB 2010/425 /Β).

επιλογή υπόθεση

Το προοπτικά διατηρείται βάσεις δεδομένων όγκου γυναικολογική ογκολογία χρησιμοποιήθηκαν για να τον εντοπισμό όλων των ασθενών με mEOCs. 199 περιπτώσεις βλεννώδους καρκίνων των ωοθηκών εντοπίστηκαν από το 1963 έως το 2012. όγκου διαφάνειες ανακτήθηκαν και επανεξετάζονται από 2 ανεξάρτητους παθολόγους θεσμικό γυναικολογικές και 133 περιπτώσεις χρονολογούνται μεταξύ 1990 και 2012, οι οποίες πληρούσαν τα κριτήρια του πρωτογενούς επεμβατική βλεννώδες καρκίνο των ωοθηκών επιλέχθηκαν. Για την ανάλυση, μεμονωμένες σημειώσεις περίπτωση ασθενούς ανακτήθηκαν και τα δεδομένα που θανατώθηκαν με μη αυτόματο τρόπο για την ηλικία κατά τη διάγνωση, την εθνικότητα, την κατάσταση απόδοσης Eastern Cooperative Oncology Group, συνοδά νοσήματα (σακχαρώδης διαβήτης, υπερλιπιδαιμία, ισχαιμική καρδιοπάθεια), το μέγεθος του όγκου, το βαθμό, ορογόνο συμμετοχή, λεμφαδένων μετάσταση, το είδος της χειρουργικής επέμβασης (υστερεκτομή, διμερείς salpingooophorectomy, πυελική λεμφαδένων, συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης της γονιμότητας), επικουρική χημειοθεραπεία, την ημερομηνία της αρχικής διάγνωσης, υποτροπής και θανάτου. αποτελέσματα θάνατο συμπληρώθηκαν από ζωτικής σημασίας στοιχεία που ελήφθησαν από το Εθνικό θάνατο Μητρώου και του όγκου στάσης προσδιορίστηκε με βάση τα κριτήρια ΦΥΓΩ 1998.

Διπλή

in-situ υβριδισμός

Πιάτο HER2 και χρωμόσωμα 17 ανιχνευτές κεντρομεριδίου διεξήχθησαν σε μία αυτοματοποιημένη BenchMark ULTRA (Ventana Medical Systems, USA) χρώσης διαφανειών, με τη χρήση της INFORM HER2 Διπλή ISH DNA Probe Cocktail Δοκιμασία (Ventana Medical Systems, USA) που επιτρέπει την ανίχνευση της ενίσχυσης του γονιδίου HER2 με οπτικό μικροσκόπιο. Τομές ιστού αποπαραφινοποιήθηκαν και προκατεργάστηκαν με Κυττάρων Ρύθμιση 2 (CC2) σε ρΗ 6 στους 86 ° C, και ενζυματική πέψη των πρωτεϊνών πραγματοποιήθηκε με ISH πρωτεάσης 2 ή 3 για την μεταβλητή χρονικά διαστήματα. Το δίκλωνο DNA μετουσιώθηκε για να επιτρέψει υβριδισμό δινιτροφαινυλ (DNP) -σημασμένου ανιχνευτών και διγοξιγενίνη HER2 DNA (DIG) -σημασμένου Χρωμοσωμικές 17 ανιχνευτές κεντρομερές. Μία πλύση αυστηρότητας πραγματοποιήθηκε στους 72 ° C χρησιμοποιώντας κιτρικό νάτριο, χλωριούχο νάτριο (SSC 10Χ) για να ξεπλύνετε αδέσμευτου ή ασθενώς δεσμευμένος ανιχνευτής. Ανίχνευση του δεσμευμένου ανιχνευτές συνέβη ξεχωριστά, χρησιμοποιώντας την ultraView Silver ISH DNP και κιτ ανίχνευσης ultraView Red ISH DIG (Ventana Medical Systems, USA). δευτερογενή αντισώματα αίγας αντι-ποντικού συζευγμένο με αλκαλική φωσφατάση (ΑΡ) στρέφονται κατά πρωτεύοντα αντισώματα DIG για την ανίχνευση των ανιχνευτών κεντρομερίδιο, ενώ δευτερεύοντα αντισώματα αντι-κουνελιού αιγός συζευγμένο με υπεροξειδάση αρμορακίας (HRP), χρησιμοποιήθηκαν κατά πρωτογενή αντισώματα DNP.

η ανοσοϊστοχημεία

Immunohistocytochemistry (IHC) χρώση της πρωτεΐνης HER2 πραγματοποιήθηκε σε ένα σημείο αναφοράς χρώσης ULTRA διαφανειών χρησιμοποιώντας το κιτ ανίχνευσης ultraView Οικουμενική DAB (Ventana Medical Systems, USA). Τομές ιστού αποπαραφινοποιήθηκαν και επανυδατώθηκαν με EZ Prep συμπυκνώματος (10Χ) διάλυμα (Ventana Medical Systems, USA) και ανάκτηση αντιγόνου θερμότητα μεσολάβηση διεξήχθη με κλιματισμό κυττάρων 1 (CC1) (Ventana Medical Systems, USA) στους 95 ° C. Τα πλακίδια στη συνέχεια κατεργάζεται με ultraView Δι-aminobenzidene (DAB) αναστολέα (Ventana Medical Systems, USA) και επωάζονται με 100 μι κουνελιού αντι-ΗΕΚ2 μονοκλωνικά αντισώματα, ανοσοσφαιρίνη G (κλώνος SP3) (ThermoScientific, USA) σε ένα αντίσωμα 1:200 αναλογία αραιωτικό για 24 λεπτά. Το δεσμευμένο αντίσωμα ανιχνεύθηκε χρησιμοποιώντας ultraView DAB Detection Kit, όπου προστέθηκαν ultraView υπεροξειδάση της ραπανίδος Multimer (δευτερογενές αντίσωμα αντι-κουνελιού) (Ventana Medical Systems, USA), που ακολουθείται από ultraView DAB Η2Ο2 και χρωμογόνου (Ventana Medical Systems, USA).

Η βαθμολόγηση των DISH και IHC δοκιμάζει

πιάτο.

Η περιοχή του διηθητικού καρκινώματος στο τμήμα ιστού πρώτη φορά που επισημαίνεται από ένα γυναικολογικό παθολόγο. Είκοσι μη επικαλυπτόμενες πυρήνες στη συνέχεια απαριθμήθηκαν σε πρώτη καταμέτρηση και η αναλογία HER2 /Chr17 στη συνέχεια υπολογίστηκε. HER2 θεωρήθηκε ενισχύεται εάν η αναλογία ήταν ≥2.2 και μη ενισχυμένο, εάν ο λόγος ήταν & lt? 1.8 σε αυτόν τον αριθμό. Αν η αναλογία μειώθηκε μεταξύ 1,8 και 2,2, ένα επιπλέον 20 πυρήνες απαριθμήθηκαν και ο νέος δείκτης υπολογίσθηκε με βάση 40 πυρήνες. HER2 ενισχύθηκε εάν ο λόγος για δεύτερη καταμέτρηση ήταν ≥2.0, και μη-ενισχυμένο αν & lt?.. 2.0

IHC

Το σύστημα βαθμολόγησης HER2 DAKO για καρκίνο του στομάχου [11] εκδόθηκε ως ένας οδηγός αναφοράς σε ομάδα μας από MeOC, λόγω των ομοιοτήτων στην κυτταρική μορφολογία, τη λειτουργικότητα και μορφών κηλίδωσης μεταξύ των 2 ομάδων του όγκου [12]. HER2 ένταση χρώσης και συχνότητα εκφράστηκαν ως ακολούθως: IHC 0 (αρνητικός) – καμία χρώση ή μεμβράνη χρώση σε & lt? 10% των κυττάρων του όγκου? IHC 1+ (αρνητική) – αμυδρή χρώση μεμβράνης σε ≥10% των καρκινικών κυττάρων και χρώση εμφανίζεται μόνο σε μέρος της μεμβράνης? IHC 2+ (διφορούμενο) – αδύναμη έως μέτρια πλήρης ή πλαγιοβασική χρώση μεμβράνης σε ≥10% των κυττάρων του όγκου? IHC 3+ (θετικό) – μέτρια έως ισχυρή πλήρης ή μεμβρανώδη χρώση μεμβράνης σε ≥10% των καρκινικών κυττάρων [11], [13]. Τέλος, πραγματοποιήθηκαν συσχετίσεις μεταξύ του αριθμού αντιγράφων του γονιδίου HER2 αλλαγές (DISH) και HER2 υπερέκφρασης της πρωτεΐνης.

θετικότητα HER2 ορίστηκε ως έχει 3+ κατά IHC ή IHC 2+ με ενίσχυση πιάτο. IHC 0, IHC 1+, ή IHC 2+ με DISH μη ενίσχυσης θεωρήθηκαν HER2 αρνητικό.

Στατιστική Ανάλυση

Για την ανίχνευση σημαντικές διαφορές στα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά μεταξύ των HER2 + και HER2- ασθενείς, κατηγορηματική χαρακτηριστικά συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το Chi-square test ή την ακριβή δοκιμασία του Fisher ανάλογα με την περίπτωση. Mann-Whitney U test χρησιμοποιήθηκε για να συγκρίνει συνεχής χαρακτηριστικά μεταξύ των 2 ομάδων. Η συνολική επιβίωση (OS) διάρκεια υπολογίστηκε από την ημερομηνία της διάγνωσης μέχρι την ημερομηνία του θανάτου. Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) διάρκεια υπολογίστηκε από την ημερομηνία της διάγνωσης από την ημερομηνία της πρώτης εξέλιξης, υποτροπής ή θανάτου, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Οι ασθενείς που δεν ανέπτυξαν κανένα από αυτά τα time-to-event τελικά σημεία περικόπηκαν τελευταία παρακολούθηση ημερομηνία τους. Η μέθοδος Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί όλες οι διανομές επιβίωσης, η δοκιμή log-rank χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστούν οι διαφορές μεταξύ των καμπυλών επιβίωσης και Cox μοντέλα αναλογικών κινδύνων προσαρμόστηκαν για να εκτιμηθεί λόγων κινδύνου για την αξιολόγηση της σύνδεσης των παραγόντων με κάθε παράμετρο επιβίωση. Η ανάλογη υπόθεση κινδύνων βασίζεται το μοντέλο Cox επαληθεύτηκε χρησιμοποιώντας Schoenfeld υπολοίπων, και ένα 2-sided τιμή p & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SAS έκδοση 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Αποτελέσματα

133 περιπτώσεις χαρακτηρίζονται ως πρωτοβάθμια επεμβατική MeOC και συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την ανάλυση. Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Η μέση ηλικία διάγνωσης για κοόρτης μελέτη μας ήταν 48,3 έτη (εύρος, 15,8 έως 89,0 έτη), και το σχήμα της καμπύλης ηλικίας-συχνότητα ήταν μονοτροπική και συμμετρικά διανομής (Σχήμα 1β ). Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν Κινέζοι (71%) και Μαλαισιανοί και τους Ινδούς αποτελούσαν το 16% και το 5% της σειράς ασθενών, αντίστοιχα. 24% των βλεννωδών ομάδα μας ανέφεραν σημαντική οικογενειακό ιστορικό κακοήθειας με καρκίνο του μαστού, του γαστρεντερικού, του τραχήλου της μήτρας και του εγκεφάλου όγκοι Η πιο συχνή πρωτογενείς καρκίνους που παρατίθενται (Σχήμα 1γ). Στην ομάδα μελέτης μας, appendictomy πραγματοποιήθηκε σε 51% των ασθενών και τα αρχεία των γαστροσκόπηση και κολονοσκόπηση ήταν διαθέσιμα για 15% και 19% των ατόμων, αντίστοιχα.

Η

Σε γενικές γραμμές, η πλειοψηφία των ασθενών (80,0%) με βλεννώδες καρκίνους βρέθηκαν να έχουν Ι στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση, με 6% του ασθενή που παρουσιάζει στο στάδιο II και μόνο το 14% παρουσιάζονται με προχωρημένο στάδιο 3 και 4 ασθενειών. Του συνόλου της κοόρτης της μελέτης, το 61% των βλεννωδών όγκων σε ομάδα μας ήταν καλά διαφοροποιημένα όγκων, το 29% μέτρια διαφοροποιημένα και 10% ελάχιστα διαφοροποιείται. 39% των περιπτώσεων είχαν εμπλοκή των ωοθηκών επιφάνεια (OSI) και lymphovascular εισβολή (LVI) ήταν παρούσα στο 6%.

θετικότητα HER2 και κλινικούς παράγοντες

κατάσταση του HER2 επιτυχία διαπιστώθηκε σε 113 περιπτώσεις. Από τις 133 περιπτώσεις, 9 περιπτώσεις δεν μπορούσε να προσδιοριστεί για IHC και 11 περιπτώσεις ήταν IHC 2+ αλλά ανεπιτυχείς στο πιάτο. Αυτές οι 20 υποθέσεις φιλτράρονται στο HER2 αναλύει την κατάσταση. Συνοπτικά, 31 δείγματα ή 27,4% (95% διάστημα εμπιστοσύνης 20,1% σε 36,3%) ήταν HER2 + και 82 ήταν HER2-. Εξαιρετική σύμπτωση παρατηρήθηκε μεταξύ IHC και δοκιμασία DISH για IHC 0, 1+, και 3+. Από τις 16 περιπτώσεις που ήταν IHC 2+, 4 είχαν αναλογία ενίσχυσης ≥2.0.

Η παρατηρούμενη αναλογία θετικότητας HER2 ήταν υψηλότερη σε Μαλαισιανοί από ό, τι στα κινεζικά στην ομάδα μας (Πίνακας 2). Αν και η αναλογία των Malays σε βλεννωδών κοόρτη των ωοθηκών καρκίνο μας είναι παρόμοια με γενικό πληθυσμό Σιγκαπούρη, υπήρχε μια τάση (περιθωριακό σημασία) προς την κατεύθυνση πιο Malays στη μελέτη μας έχει HER2 + όγκους από HER2- όγκους (56% έναντι 44% αντίστοιχα) σε σύγκριση με οι Κινέζοι (23% έναντι 78%), οι Ινδοί (17% έναντι 83%) και άλλοι (27% έναντι 83%) (p = 0,052). HER2- ασθενείς τείνουν να παρουσιάζουν με αυξημένα επίπεδα CA 125, σε σύγκριση με HER2 + ασθενείς (p = 0,024). Οριακή σημασία παρατηρήθηκε σε ασθενείς που HER2- μεγαλύτερα (p = 0,094), έχουν μη οριακά τύπο του όγκου (ρ = 0,063) και παρουσία του OSI (p = 0.075). Συνολικά, δεν υπήρχε διαφορά στην ιστορία κάπνισμα, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, το στάδιο κατά τη διάγνωση, το βαθμό του όγκου και η παρουσία του lymphovascular εισβολής (LVI), μεταξύ των HER2 + και HER2- βλεννώδες ομάδες του καρκίνου των ωοθηκών (Πίνακας 2).

Η

2 θετικότητα της και επιβίωση

Μετά από μια μέση περίοδο παρακολούθησης 2,8 ετών (εύρος, μηδέν έως 19,99 ετών), 29 υποτροπές και 22 θανάτους, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) ήταν δεν επιτευχθεί για το πληθυσμού της μελέτης και το ποσοστό OS 5 ετών ήταν 75,4%. Συνολικά, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην OS μεταξύ HER2 + και HER2- ασθενείς (p = 0,249) (Σχήμα 2α). Ομοίως, η κατάσταση HER2 δεν ήταν σημαντική για PFS (p = 0.12) (Σχήμα 2β). HER2- ασθενείς είχαν μικρότερη διάμεση παρακολούθηση από τους ασθενείς HER2 + (2,4 χρόνια έναντι 4,3 χρόνια? P = 0,012) .Υπάρχουν ήταν πιο HER2- ασθενείς από ό, τι οι ασθενείς HER2 + διαγνωστεί το 2011 και το 2012 (8,5% έναντι 3,2%), και σε μεγαλύτερο αριθμό του HER2- ασθενών που έχουν διαγνωστεί πριν από το 2010 χάθηκαν κατά την παρακολούθηση (23% έναντι 10% αντίστοιχα). Να αξιολογήσει τον αντίκτυπο της ένταξης των ασθενών που διαγιγνώσκονται το 2011 και το 2012 σχετικά με τα αποτελέσματα της επιβίωσης στη μελέτη, ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη σύμφωνα με την οποία η επιβίωση αναλύσεις με βάση την κατάσταση του HER2 επαναλήφθηκαν βασίζεται σε ασθενείς που διαγνώστηκαν μεταξύ 1990 και 2010. Η ανάλυση ευαισθησίας δεν οδήγησε σε διαφορετικό συμπέρασμα σχετικά με τη σύνδεση της κατάστασης HER2 με το OS.

Δεν στατιστική σημαντικότητα παρατηρήθηκε για HER2 + σε σύγκριση με HER2- περιπτώσεις (Α) συνολική επιβίωση (log-rank p = 0.249), και (Β) επιβίωση χωρίς εξέλιξη (log-rank p = 0,120).

Η

κλινικοί παράγοντες που σχετίζονται με την επιβίωση

Για προχωρημένους ηλικία κατά τη διάγνωση, θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, σε προχωρημένο στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση, την παρουσία της LVI και η συμμετοχή των ωοθηκών επιφάνεια (OSI) ήταν σημαντικά σχετίζονται με κατώτερη OS σε μονοδιάστατες ανάλυση (Πίνακας 3). βαθμό του όγκου, την εθνικότητα και το ιστορικό καπνίσματος δεν φάνηκε να επηρεάζει την επιβίωση. Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, LVI, και OSI συνέχισε να είναι στατιστικά σημαντική σε πολυπαραγοντική ανάλυση μετά την προσαρμογή για το στάδιο. Όπως και στο λειτουργικό σύστημα, LVI και OSI, και, επιπλέον, τη λήψη της χημειοθεραπείας ήταν σημαντικοί παράγοντες που καθορίζουν την έκβαση της PFS στην πολυπαραγοντική ανάλυση μετά την προσαρμογή για το στάδιο (Πίνακας 4).

Η

Συζήτηση

ωοθηκών βλεννώδεις όγκοι τείνουν να έχουν φτωχή πρόγνωση σε προχωρημένα στάδια και η απόκριση στη χημειοθεραπεία είναι γενικά φτωχές σε σύγκριση με άλλους υποτύπους ιστολογία του καρκίνου των ωοθηκών. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι ξεχωριστές μεταλλάξεις και γονιδιωματικής εκτροπές υπάρχουν σε κάθε ιστολογικό υπότυπο των καρκίνων των ωοθηκών, γεγονός που υποδηλώνει ότι η θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών μπορεί να στρωματοποιημένη σύμφωνα με υποτύπους ιστολογία.

Οι τρέχουσες εκθέσεις μελέτης σχετικά με HER2 κατάσταση και κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες η μεγαλύτερη ομάδα της MeOC σε μια ασιατική ρύθμιση. Μεταφέρει τρεις σημαντικές επιπτώσεις. Πρώτον, σε σύγκριση με μια πρόσφατη έκθεση από Anglesio et al ότι η συχνότητα της θετικότητας HER2 ήταν 18,8% (n = 154) των δυτικών πληθυσμών [5], ένα υψηλότερο ποσοστό υπερέκφραση του HER2, 27,4% (95% διάστημα εμπιστοσύνης 20,1% σε 36,3 %) βρέθηκε σε αυτήν την τρέχουσα μελέτη. Παρά το γεγονός ότι η προηγούμενη τοπική μελέτη περιορίζεται σε ένα μέγεθος δείγματος 17 ασθενών μόνο είχαν αναφέρει ένα ποσοστό θετικότητας HER2 35%, το ποσοστό πέφτει μέσα στο διάστημα εμπιστοσύνης 95% της τρέχουσας μελέτης. [6]. Τα ευρήματά μας κατέδειξαν περαιτέρω ότι υπήρχε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης των HER2 + σε Μαλαισιανοί (56%) σε σύγκριση με Κινεζική (23%) και οι Ινδοί (17%). Πιστεύουμε ότι υπάρχει μια εθνοτική διαφορά στη γενετική μακιγιάζ για βλεννώδες καρκίνους των ωοθηκών, που μπορεί επίσης να ευθύνονται για την αναφερόμενη διαφορά στην επίπτωση της θετικότητας HER2 μεταξύ Ασιατών και Καυκάσιων.

Δεύτερον, διαπιστώσαμε ότι 80,0% των MeOC μας ασθενείς είχα στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση σε σύγκριση με το 55% έως 60% στις εκθέσεις από τις χώρες των δυτικών πληθυσμών. [5], [14]. Τα στοιχεία μας έδειξαν επίσης ότι κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά από την άποψη της ιστορίας κάπνισμα, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, το στάδιο κατά τη διάγνωση, το βαθμό του όγκου, και παρουσία LVI ήταν παρόμοια μεταξύ των HER2 + και HER2- ασθενείς. Η μελέτη μας έδειξε ότι παράγοντες που σχετίζονται με μια φτωχότερη επιβίωση περιλαμβάνουν την παρουσία της ιστορίας της οικογένειας, η συμμετοχή επιφάνεια των ωοθηκών και lymphovascular συμμετοχή των όγκων. Η παρουσία της συμμετοχής επιφάνεια των ωοθηκών επηρεάζει τη συνολική επιβίωση σημαντικά (HR 4,14) σε βλεννώδες καρκίνους των ωοθηκών. Σε σύγκριση, η συμμετοχή επιφάνεια των ωοθηκών δεν έχει ακόμη βρεθεί να είναι ένας προγνωστικός παράγοντας για τη συνολική επιβίωση και σε άλλες histotypes όπως ορώδης καρκίνος των ωοθηκών. Μια πιθανή αιτία είναι βλεννώδες καρκίνοι των ωοθηκών απαντά ανεπαρκώς στη χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με ορώδες υποτύπους. Οικογενειακό ιστορικό σχετίστηκε με χειρότερη πρόγνωση, ακόμη και μετά την προσαρμογή για το στάδιο κατά τη διάγνωση (HR = 7,95). Ενδιαφέρον, η συγκρίσιμη συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικών καρκίνων με καρκίνο του μαστού (η οποία είναι μια γνωστή συσχετιστική παράγοντας κινδύνου οικογενειακό ιστορικό) και την αντίληψη ότι βλεννώδες ο καρκίνος των ωοθηκών συνδέεται συχνά παθολογικά με καρκίνο του εντέρου υποδεικνύουν ότι η γενετική σε γαστρεντερικούς καρκίνους μπορεί επίσης να συνεισφέρει στον καρκίνο των ωοθηκών . Συνολικά, οι παράγοντες αυτοί μας επιτρέπουν να εντοπίζουν καλύτερα σε άτομα κινδύνου και ινστιτούτο έγκαιρες παρεμβάσεις. Ιστορία του καπνίσματος έχει αναφερθεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για βλεννώδες επιθηλιακών καρκίνων των ωοθηκών και καμία άλλη histotypes του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών [15]. Σε αυτή τη μελέτη, δεν παρατηρήθηκε σημαντική για το κάπνισμα κατάσταση με τη συνολική επιβίωση (p = 0.72).

Τρίτον, σε αντίθεση με την έκθεση McCaughan et al, οι οποίοι βρέθηκαν HER2 + ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών να έχουν χαμηλό ποσοστό επιβίωσης [16 ], κατάσταση HER2 δεν έδειξαν επίδραση στη συνολική επιβίωση στην τρέχουσα ομάδα. Το εύρημά μας είναι παρόμοιο με τα αποτελέσματα που αναφέρονται στον Δυτικό πληθυσμό από Anglesio et al. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι η έκθεση McCaughan βασίστηκε στην κατάσταση του HER2 σε όλους τους υποτύπους ιστολογία ενώ η τρέχουσα σύγκριση των επιπτώσεων της κατάστασης HER2 μεταξύ MeOC μόνο. Η γενική κακή χημειο-ανταπόκριση των MeOC θα μπορούσε να καλυφθεί η σημασία της HER2. Αυτό δίνει την ευκαιρία να ερευνήσει εάν ένταξη της στοχευμένης θεραπείας με HER2 υποδοχέα με τη συμβατική χημειοθεραπεία θα κάνει τη διαφορά στο ποσοστό επιβίωσης των MeOC. Η εμπειρία μπορεί να αντληθεί από τη διαχείριση των άλλων μορφών καρκίνου. Για παράδειγμα, McAlpine κ.ά. διερεύνησε τη χρήση του trastuzumab σε συνδυασμό με τη συμβατική χημειοθεραπεία σε 3 ασθενείς και από τα οποία ένας ασθενής ανταποκρίθηκε δραματικά με τη χρήση του Trastuzumab [12]. Πρόσφατες δίκη για συνδυασμό των περτουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη και ντοσεταξέλη έδειξαν βελτιωμένη έκβαση για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού [17] HER2 +. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αξιολογηθεί περαιτέρω προοπτικά τη χρήση των αναστολέων HER2 στη θεραπεία των επιθηλιακών καρκίνων των ωοθηκών.

Angelsio et al έδειξαν, επίσης, ότι HER2 + και μεταλλάξεις KRAS (δηλαδή KRAS +) είναι σχεδόν αλληλοαποκλείονται στο βλεννώδες καρκίνους των ωοθηκών. Είναι ενδιαφέρον ότι, μια διπλή αρνητική υποτύπου (δηλ HER2- και KRAS-) έδειξε χειρότερη πρόγνωση, παρόμοια με την χειρότερη πρόγνωση παρατηρήθηκε για τριπλά αρνητικός υποτύπου στον καρκίνο του μαστού [18], [19]. Χρειάζεται περαιτέρω εργασία για να καθορίσει το διπλό αρνητικό βλεννώδες υπότυπο του καρκίνου των ωοθηκών σε πληθυσμό μας. Τον προσδιορισμό της φύσης και τη συχνότητα αυτών των μεταλλάξεων ενεργοποίησης θα επιτρέψει τελικά μας να εξατομικεύσει την καλύτερη θεραπεία για τους ασθενείς μας.

Αν και η μελέτη μας είναι η μεγαλύτερη ασιατική βλεννώδες ωοθηκών ομάδα μέχρι σήμερα, υπάρχουν περιορισμοί στη μελέτη. Στην ομάδα μας, οι διαφορές στην παρακολούθηση διάρκειας μεταξύ HER2 + και HER2- ασθενείς μπορεί να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα επιβίωσης, αν και έχουμε λάβει τα μέτρα για την αξιολόγηση της ευαισθησίας λόγω της διαφοράς. Το αναλύσεις ευαισθησίας δεν έδειξε σημασία. Ο ρόλος του όγκου ενδο-ετερογένεια μπορεί επίσης να επηρεάσει HER2 έκφρασης [20]. Εν όψει αυτού, έχουμε απασχολούνται τομές πλήρους ιστού στην διαπίστωση της κατάστασης HER2 σε αυτή τη μελέτη, αντί για τη χρήση μικροσυστοιχιών ιστού όπως και σε άλλες μελέτες. Μαζί με ανεξάρτητη επανεξέταση από 2 παθολόγους σε κάθε ίδρυμα, αυτό θα πρέπει να βελτιώσει την αντοχή στον προσδιορισμό της θετικότητας HER2.

Συμπέρασμα

Αυτή η μελέτη είναι η μεγαλύτερη ομάδα να αναφέρουν κλινικοπαθολογοανατομικών παράγοντες και η επίπτωση της HER2 βλεννώδες καρκίνου των ωοθηκών σε μια ασιατική ρύθμιση. Τα δεδομένα ρίξει φως σχετικά με τις διαφορές στον επιπολασμό HER2 μεταξύ της Ασίας και της δυτικής ομάδες, και εντός της Ασίας ομάδα μας, μεταξύ των εθνοτικών υποπληθυσμών. Ο υψηλός επιπολασμός του HER2 σε MeOC υποδηλώνει το δυναμικό για HER2 στοχευμένη θεραπεία σε αυτό το σχετικά χημειο-ανθεκτική και σπάνια μορφή καρκίνου.