Αφηρημένο

Στόχος

Για να εξερευνήσετε τα γονίδια του υποδοχέα ανοσοσφαιρίνης-όπως δολοφόνος-κυττάρων (KIR) και του συνδέτη HLA και τη σχέση τους με την έκβαση του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (mCRC) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πρώτη-γραμμή 5-φθοριοουρακίλη, λευκοβορίνης και ιρινοτεκάνη (FOLFIRI).

Μέθοδοι

Ένα σύνολο 224 ασθενών mCRC ελέγχθηκαν για ΚΥΡ /εξακρίβωσης HLA. Ο προσδιορισμός των συνδυασμών KIR /HLA βασίστηκε στο περιεχόμενο γονίδιο και τις παραλλαγές. Γενετικές συσχετίσεις με πλήρη ανταπόκριση (CR), ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) και τη συνολική επιβίωση (OS) αξιολογήθηκαν με τον υπολογισμό πιθανότητες και αναλογίες κινδύνου. Πολυμεταβλητή μοντελοποίηση με προγνωστικούς συμπαράγοντες πραγματοποιήθηκε επίσης.

Αποτελέσματα

Για CR, παρουσία KIR2DL5A, 2DS5, 2DS1, 3DS1, και KIR3DS1 /HLA-Bw4-I80 συσχετίστηκε με αυξημένα ποσοστά CR , με μέση ΕΑΠ που κυμαίνονται 2,1 με 4,3, ενώ η απουσία του KIR2DS4 και 3DL1 συσχετίστηκε με αυξημένα ποσοστά CR (OR 3.1). Μετά την μονοπαραγοντική ανάλυση, οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή του όγκου, απουσία KIR2DS5, και η παρουσία του KIR3DL1 /HLA-Bw4-I80 παρουσίασαν σημαντική βελτίωση OS (HR 01.05 – 02.08). Πολυπαραγοντική ανάλυση που προσδιορίζονται ως παραμέτρους ανεξάρτητα σχετίζονται με το λειτουργικό σύστημα του τύπου της θεραπείας (χειρουργική επέμβαση? HR 2.0) και KIR3DL1 /HLA-Bw4-I80 γονότυπο (HR για την T-I80 2.7 και για κανένα λειτουργική αλληλεπίδραση ΚΥΡ /HLA 1.8). Για TTP, δεν παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση με γονίδια /HLA ΚΥΡ.

Συμπέρασμα

Αυτή η μελέτη, για πρώτη φορά, ενδείξεις ότι η γονοτυπική για ζευγάρια ΚΥΡ-HLA βρίσκονται πρόβλεψης δείκτες που σχετίζονται με την πλήρη απόκρισης και βελτιώνει τη συνολική πρόβλεψη επιβίωση της ανταπόκρισης στη θεραπεία FOLFIRI σε μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ένα ρόλο του συστήματος KIR /HLA στην έκβαση των ασθενών, και να καθοδηγήσει νέα έρευνα σχετικά με τις Ανοσογενετική του mCRC μέσω μηχανιστικών μελετών και κλινικών επικύρωση

Παράθεση:. De Re V, Caggiari L, De Zorzi Μ, Talamini R, Racanelli V, Andrea MD, et al. (2014) Γενετική Ποικιλότητα του /Συστήματος ΚΥΡ HLA και την έκβαση των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου σε θεραπεία με χημειοθεραπεία. PLoS ONE 9 (1): e84940. doi: 10.1371 /journal.pone.0084940

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 2 Αυγ του 2013? Αποδεκτές: 28 Νοεμβρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 31 Ιαν, 2014

Copyright: © 2014 De Re et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το έργο υποστηρίχθηκε από την Ένωση της Ιταλίας Cancer Research (AIRC n.10266 και ν. 12214 Ειδικό Πρόγραμμα Μοριακής Clinical Oncology, 5 × 1000). Δεν φορείς χρηματοδότησης είχε οποιοδήποτε ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Συν-συγγραφέας Valli De Re είναι μέλος της Συντακτικής Επιτροπής του περιοδικού PLoS ONE . FI εισπράττει δικαιώματα από τη χρήση των γενετικών τεστ UGT1A1. Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι δεν υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν σχετικές με αυτό το άρθρο. Δεν υπάρχουν περαιτέρω διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα είναι η πρώτη γραμμή άμυνας για την αντιμετώπιση των καρκινικών κυττάρων. Φυσικά κύτταρα φονιάδες (ΝΚ) εκτελούν ένα σημαντικό ρόλο σε αυτή την απάντηση με την ικανότητά τους να σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα, παράγουν κυτοκίνες, και cross-talk με το προσαρμοζόμενο σύστημα. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ δολοφόνος-κυττάρων που μοιάζουν με ανοσοσφαιρίνη υποδοχέων (KIR) -υποδοχείς και ανθρώπινου αντιγόνου λευκοκυττάρων (HLA) -συνδετήρα ρυθμίζουν την απόκριση των κυττάρων ΝΚ, με αποτέλεσμα ένα πλήθος συνδυασμών /HLA KIR και διαφορετικές ΝΚ εφέ. Τροποποίηση των καρκινικών κυττάρων οφείλεται σε χημειοθεραπευτική αγωγή μπορεί επίσης να συνεισφέρει σε μια διαφορά στην NK-απόκρισης.

Παρόμοια με άλλα σχήματα συνδυασμού σε μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC), θεραπείες με βάση FOLFIRI (5-φθοριοουρακίλη, λευκοβορίνη και ιρινοτεκάνη), που χρησιμοποιείται σε περίπου 60% των θεραπεία πρώτης γραμμής στην Ευρώπη [1], παραμένουν αναποτελεσματικές σε ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών [2]. Η ανοσοθεραπεία με στόχο την ενίσχυση της φυσικής ανοσίας κατά του όγκου Τ-κυττάρων σε ασθενείς που πάσχουν από προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εφαρμόζονται επί του παρόντος στην κλινική με ελπιδοφόρα αποτελέσματα, συχνά δείχνει μια συνεργική δράση με χημειοθεραπεία [3]. Για να βελτιστοποιηθεί η θεραπευτικά πρωτόκολλα και την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας τέτοιων θεραπειών, αναγνώριση των ακριβείς μηχανισμοί που διαμορφώνουν δράση της ανοσίας του ξενιστή με αποτέλεσμα την επίδραση στην έκβαση των ασθενών δεν είναι εντελώς σαφής και θα μπορούσε να περιλαμβάνει διαφορετικούς υποδοχείς Τ-κυττάρων και κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Απαιτείται περαιτέρω εργασία για να καλυφθούν τα εναπομείναντα κενά στις γνώσεις μας.

Παθολογική στάσης είναι το μόνο προγνωστική ταξινόμηση που χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική για την επιλογή ασθενών για τη χημειοθεραπεία. Gene προφίλ έκφρασης, οι οποίες όμως απαιτούν δείγματα πρωτογενούς όγκου, θα μπορούσε να συμβάλει στην πρόβλεψη ταξινόμηση και προγνωστική αξία της καρκίνου του παχέος εντέρου [4]. Οι πρόσθετοι παράγοντες, κατά προτίμηση εύκολα διαθέσιμη, για τον εντοπισμό ασθενών με τον υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής (προγνωστικούς παράγοντες), καθώς και να προβλέψει αυτοί που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν από τη χημειοθεραπεία (προγνωστικοί παράγοντες) είναι χρήσιμα για τη βελτίωση της επιλογής των ασθενών για επικουρική χημειοθεραπεία. Επιπλέον μυθιστόρημα Κριτηρίων Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Στερεά όγκου (WHO κριτήρια), σχεδιασμένο κριτήρια συνδέονται με το ανοσοποιητικό απόκρισης (IRRC) για να αξιολογήσει κατά του όγκου αποκρίσεις σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, όλο και περισσότερο με αποτέλεσμα την καλύτερη εκτίμηση των παραγόντων κατά των όγκων [5] για συχνότερη χρήση των ανοσοθεραπεία και ανοσο-χημειοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο [6]? [7].

Διαφορετικοί τύποι διηθητικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος έχουν διαφορετικές επιπτώσεις στην εξέλιξη του όγκου [8]. Τα κύτταρα ΝΚ μπορούν να επηρεάσουν την εξέλιξη του όγκου και θα μπορούσε να αποτελέσει ένα υποκατάστατο δείκτη της απόκρισης της ανοσίας του ξενιστή κατά των καρκινικών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων CRC [9]? [10]. διείσδυση κυττάρων ΝΚ in situ βρέθηκε να είναι ελάχιστη εντός χειρουργικά δείγματα CRC, σε αντίθεση με τις υψηλότερες αριθμοί κυττάρων ΝΚ στο γειτονικό φυσιολογικό βλεννογόνο [11]. Συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι υπερέκφραση του HLA-E σε κύτταρα CRC οδηγεί σε αναστολή με τη μεσολάβηση κυττάρων απόκριση κατά του όγκου ΝΚ με την εμπλοκή CD8 Τ κύτταρα και τα υποσύνολα των κυττάρων ΝΚ [12].

ΝΚ κυττάρων, που παραδοσιακά θεωρούνται ως μέρος του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, έχουν επίσης δειχθεί ότι μοιράζονται πολλές λειτουργίες με προσαρμοστική ανοσία [13]? [14]. Συμβολή της αλληλεπίδρασης /HLA ΚΥΡ με σηματοδότηση στα κύτταρα ΝΚ δεν είναι πλήρως κατανοητές [15], αλλά η σημασία τους έχει επισημανθεί από αρκετές πρόσφατες γενετικές μελέτες που έχουν συνδέσει ΚΥΡ /HLA-συνδυασμούς με το αποτέλεσμα των διαφόρων ασθενειών, και με κάποια κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης και αυτής σε αυτή τη μελέτη. ΝΚ κύτταρα κατά προτίμηση σκοτώνουν κύτταρα στόχους που εκφράζουν λίγα ή καθόλου HLA μόρια τάξης Ι στην επιφάνειά τους. Η δραστηριότητα των ΝΚ κυττάρων ρυθμίζεται από μια ισορροπία των σημάτων μετατροπέα μέσω ενεργοποίησης και ανασταλτικούς υποδοχείς [16].

Οι περισσότεροι υποδοχείς ΝΚ φαίνεται να ανήκουν σε μια οικογένεια γνωστή ως ΚΙΚ. Εκφράζονται σε ΝΚ κύτταρα και σε ένα μικρό υποσύνολο των Τ λεμφοκυττάρων. Οι υποδοχείς ΚΥΡ είναι είτε ανασταλτική (με μακρά (L) ουρές, δηλαδή KIR2DL1) ή ενεργοποίησης (με σύντομη (S) ουρές, δηλαδή KIR2DS1). Μια ξεχωριστή KIR τυπικά αλληλεπιδρά με ένα συγκεκριμένο αλλότυπο ενός HLA τάξης Ι μόριο-[15]? [17]. Κάθε κύτταρο ΝΚ μπορεί να εκφράσει αρκετές διαφορετικές ανασταλτική ή /και ενεργοποίηση υποδοχέων που λειτουργούν ανεξάρτητα ο ένας από τον άλλο. Κατά συνέπεια, υπάρχει ένα σχετικά υψηλό επίπεδο πλειοτροπίας και ετερογένεια του ΚΙΚ σε ανθρώπους. Η ανεξάρτητη έκφραση των πολυμορφικών γονιδίων KIR και πολύ πολυμορφικών προσδεμάτων HLA καθορίζει το τελικό λειτουργία των κυττάρων ΝΚ [15]? [18].

Κυτταροτοξικοί παράγοντες μπορούν να ενεργοποιήσουν διαφορετικές οδούς κυτταρικού θανάτου, επάγοντας διαφορετικά πρότυπα πεπτιδίου HLA-διασχίζουν την παρουσίαση των αντιγόνων όγκου-κυκλοφόρησε σε κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων ΝΚ [19]. Ένα υψηλότερο ποσοστό πρόσληψης αντιγόνου που σχετίζεται με όγκο από κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο HLA-μεσολάβηση έχει αναφερθεί μετά τη χορήγηση της 5-FU [20]. Τα αποτελέσματα κατά του όγκου της χημειοθεραπείας θα μπορούσε να ενισχυθεί περαιτέρω με τις λειτουργίες των κυττάρων ΝΚ [21] – [25]

Λόγω του αναδυόμενο ρόλο του ανοσοποιητικού συστήματος σε στερεή βιολογία του όγκου [26], ο πιθανός ρόλος της. ανοσοποιητικό τελεστές στην διαμεσολάβηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας [3]? [25], καθώς και η έλλειψη των κλινικών πληροφοριών σχετικά με το ρόλο του συστήματος /HLA ΚΥΡ στο mCRC, έχουμε ως στόχο να: 1) χαρακτηρίζουν το γενετικό προφίλ του συστήματος KIR /HLA σε μια ομοιογενή ομάδα ασθενών mCRC που έλαβαν θεραπεία με FOLFIRI, και 2 ) τον προσδιορισμό της επίδρασης του ασθενούς γενετική σύσταση του συστήματος /HLA ΚΥΡ στο ποσοστό απόκρισης και την επιβίωση. Για το σκοπό αυτό, αναπτύξαμε ένα KIR /HLA γονοτυπική ζεύγος για να χαρακτηρίσει το φάσμα των ΝΚ-σχετίζονται με το ανοσοποιητικό γονιδίων σε απόκριση στη θεραπεία CRC FOLFIRI σε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Συζητάμε εδώ οι μελέτες σχετικά με τις άκρως πολυμορφικές αλληλεπιδράσεις ΚΥΡ /HLA με έμφαση στο πώς αυτά τα γονίδια μπορούν να ρυθμίζουν ΝΚ-συνάρτηση προς την ανταπόκριση του όγκου και επιβίωσης των υπό θεραπεία ασθενών.

Μέθοδοι

Οι ασθενείς και οι θεραπεία

Χρησιμοποιήσαμε δεδομένα αποτέλεσμα που συλλέγονται από μια προηγούμενη μελέτη, καθώς και τα κριτήρια επιλεξιμότητας και θεραπείες FOLFIRI έχουν περιγραφεί προηγουμένως λεπτομερώς [27] Για τη μελέτη αυτή επιλέξαμε ασθενείς με σταδίου IV και επαναλαμβανόμενες CRC. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία πρώτης γραμμής με μόνο FOLFIRI, και όχι βιολογικές θεραπείες επετράπη. Οι ασθενείς υπό αξιολόγηση για την αντικειμενική ανταπόκριση χρόνου εξέλιξης του όγκου (TTP) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 224.

Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 21,73 μήνες (εύρος: 1,07 – 91,8). Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν ως ακολούθως: πλήρης απόκριση (CR, n = 15), μερική απόκριση (PR, n = 80), σταθερή νόσος (SD, η = 62), και προοδευτική ασθένεια (Ρϋ, n = 67). Η απόκριση όγκου εκτιμήθηκε με βάση τα κριτήρια του ΠΟΥ όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [28]. OS ορίστηκε ως ο χρόνος από την πρώτη χορήγηση του φαρμάκου μέχρι την ημερομηνία θανάτου ή τελευταία παρακολούθηση. Ασθενείς ζωντανός κατά την τελευταία παρακολούθηση ήταν λογοκρισία. ΤΤΡ ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία της αρχικής θεραπείας έως τη νωρίτερη ημερομηνία της εξέλιξης του όγκου ή την τελευταία παρακολούθηση. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 21,7 μήνες (εύρος: 1,07 – 91,8). Το διάμεσο TTP ήταν 8,5 μήνες (εύρος: 0,7 έως 41,6). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

ΚΥΡ και HLA Γονοτυπικές

DNA εκχυλίζεται από το αίμα χρησιμοποιώντας το κιτ EZ1 Qiagen Ιταλία όπως περιγράφηκε προηγουμένως [29]. Οι ασθενείς γονότυπου για την παρουσία των γονιδίων KIR (2DL1-4, 2DL5A και 2DL5B, 3DL1-3, 2DP1, 2DS1-3, 2DS4, 2DS5, 3DP1, και 3DS1) χρησιμοποιώντας μια αντίδραση-αλληλουχία αντίδρασης ειδικό εναρκτήρα multiplex αλυσίδας πολυμεράσης, βελτιστοποιημένο στο εργαστήριό μας [30].

Υψηλή ανάλυση HLA ταξική ανάλυση-Ι πραγματοποιήθηκε από την ακολουθία που βασίζονται δακτυλογράφηση PCR με ειδικά για θέσεις Α, Β και Γ και τη χρήση του λογισμικού Εκχώρηση SBT εκκινητές (έκδοση 3.27 β) [30]. KIR και γονίδιο HLA συχνότητες ήταν αντιπροσωπευτικές εκείνων του Καυκάσου πληθυσμού [31] και ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που βρέθηκαν στη σειρά των μη αιμοδοτών καρκίνος (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Ανάλυση των Genes ΚΥΡ-HLA

Το περιεχόμενο γονίδιο KIR παρουσιάζει υψηλό βαθμό μεταβλητότητας, όσον αφορά τον αριθμό και το είδος των γονιδίων που υπάρχουν. Δύο κύριες ομάδες απλότυπος KIR έχουν περιγραφεί, με βάση το περιεχόμενο γονίδιο, και χαρακτηρίζονται ως Α και Β [32]? [33]. Οι απλότυποι ομάδα Α έχει ένα απλό και σταθερό περιεχόμενο γονίδιο, εκπροσωπούμενη από γονίδια που κωδικοποιούν ανασταλτικών υποδοχέων ΚΙΚ 2DL1, 2DL3, 2DL4, 2DS4, 3DL1, 3DL2 και 3DL3. Σε αντίθεση, οι απλοτύπων της ομάδας Β έχουν περισσότερες μεταβλητές και μεγαλύτερη περιεκτικότητα σε γονίδιο, που αφορούν γονίδια που κωδικοποιούν διακριτικό ανασταλτικοί υποδοχείς και μια ποικιλία από ενεργοποιώντας τους υποδοχείς.

Οι ενώσεις ΚΙΚ με συγγενείς συνδέτες HLA τους καθορίστηκαν με βάση την προβλεπόμενη ΚΥΡ /HLA συνδυασμούς, σύμφωνα με ένα πρότυπο ταξινόμησης [34]. HLA-Α, -Β και -C μόρια τοποθετήθηκαν σε 3 ομάδες (HLA-C1, -C2, και Bw4) με βάση τις αλληλουχίες αμινοξέων προσδιορισμό της επίτοπο ΚΥΡ-δεσμευτική. HLA-C αλλότυποι με ασπαραγίνη στη θέση 80 (HLA-C1) είναι συνδέτες για τον ΚΙΚ 2DL2, 2DL3, και 2DS2? HLA-C αλλότυποι με λυσίνη στην θέση 80 (HLA-C2) είναι συνδέτες για τον ΚΙΚ 2DL1 και 2DS1. Στην τρίτη ομάδα, αλλότυποι HLA-A και -Β με τον επίτοπο Bw4 είναι συνδέτες για ΚΙΚ 3DL1 και 3DS1 και διακρίνονται με υποκαταστάσεις στη θέση 77, 80, 81, 82 και 83 στο Ο τελικό άκρο του HLA τάξης Ι α1 τομέα ? HLA-A * 03 και * 11 είναι συνδετήρες για KIR3DL2 και HLA-C * 04 είναι ένας συνδετήρας για KIR2DS4 [35].

Στατιστική Ανάλυση

αναλογίες Αποδόσεις (OR) και 95% εμπιστοσύνη διαστήματα (CI) χρησιμοποιήθηκαν για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ γονιδίων /HLA ΚΥΡ και ανταπόκριση όγκων (CR, PR, SD και PD). ΤΤΡ και OS υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier, και η δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστούν οι διαφορές μεταξύ των υποομάδων. Cox μοντέλα παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των λόγων κινδύνου (HR) και 95% ΠΙ. exact test και χι-τετραγώνου ανάλυση του Fisher για τάση χρησιμοποιήθηκαν επίσης για να δοκιμαστεί η επίδραση του ΚΙΚ και HLAs επί CR. Η ανεξαρτησία των γενετικών ενώσεων από τον όγκο και κλινικά χαρακτηριστικά ελέγχθηκε από πολυπαραγοντική μοντελοποίηση των συμπαράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, τη θέση του όγκου (ορθό? Δεξιό κόλον? Αριστερό κόλον), το στάδιο TNM κατά τη διάγνωση, ριζική χειρουργική επέμβαση (χειρουργική εκτομή του τοπικά υποτροπιάζοντα Καρκίνος). Τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές όταν ρ & lt? 0,05 (δύο όψεων). Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση SAS 9,2 στατιστικού λογισμικού (SAS Institute, Inc., Cary, NC).

Επιτροπή Ηθικής Έγκριση

Η μελέτη συντονίζεται και χρηματοδοτείται από το Centro di Riferimento Oncologico , Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Αβιάνο, Ιταλία, accordantly τη Διακήρυξη του Ελσίνκι Αρχή. Η χρήση της συλλογής δειγμάτων αίματος εγκρίθηκε από CRO, θεσμικές Διατροφή: RC linea 4. Όλοι οι ασθενείς παρέχεται γραπτή συγκατάθεση για γενετική ανάλυση πριν από την είσοδο στη μελέτη, η συναίνεση αυτή θεωρήθηκε επαρκής και εγκρίθηκαν από το Διοικητικό κριτική Θεσμικών

Αποτελέσματα

Σύλλογοι των HLA /ΚΥΡ με ποσοστά πλήρους απόκρισης

Παρουσία του KIR2DL5A, 2DS5, 2DS1, 3DS1 και KIR3DS1 /HLA-Bw4-I80 συνδέθηκε με βελτιωμένους ρυθμούς CR (CR έναντι της PR + SD + PD) με ΕΑΠ που κυμαίνονται από 2,1 έως 4,3 (ρ & lt? 0,05, Πίνακας 2). Αντιστρόφως, η απουσία KIR2DS4 και 3DL1 συνδέθηκε με ένα βελτιωμένο CR (OR 3,1, 95% CI 0,0 έως 0,5, σ 0,001, Πίνακας 2). ανάλυση χρωμοσωμάτων ΚΥΡ έδειξε ότι ο απλότυπος Β /Β, συμπεριλαμβανομένων των KIR2DL5A, 2DS1, 2DS5 και 3DS1, αλλά δεν KIR2DS4, ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με CR (33,3%) από ό, τι σε άλλους ασθενείς (4,8%) (OR 5,45, 1,5- 19.1, p 0.013). απλοτύπων Α /Α και Α /Β περιέχει μόνο KIR2DS4 ως ενιαίου ενεργοποίηση γονιδίων KIR, σε συμφωνία με την έννοια ότι η ενεργοποίηση ΚΥΡ γονίδια (Akir) είναι συνήθως συνδέονται μόνο με την απλότυπος Β ομάδα, ένας αυξανόμενος αριθμός των γονιδίων Akir (με συγγενείς τους φορέας HLA) συσχετίστηκε με βελτιωμένη CR (ρ & lt? 0,001, σχ. 1). Κανένας από τους ασθενείς και τα χαρακτηριστικά των όγκων παρατίθενται στον Πίνακα 1 συνδέθηκε με ρυθμούς CR (ρ & gt? 0,05, τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η ανάλυση γονίδιο KIR δείχνει μια τάση (chi τετράγωνο τεστ για την τάση, ρ & lt? 0.001) μεταξύ ενός αυξανόμενου αριθμού γονιδίων Akir (KIR2DS3 και KIR2DS5? συνδέτη άγνωστη) ή Akir /HLA-συνδέτη (KIR2DS1 /HLA-C2, KIR2DS2 /HLA-C1, KIR2DS4full /HLA-Cw * 04, KIR3DS1 /HLA-Bw4) και το ποσοστό των CR.

Η

Ανάλυση των KIR και HLA τους συνδετήρες του γονότυπου, παρουσίασαν υψηλότερο ποσοστό CR όταν συνδυάζεται KIR3DS1 με HLA-Bw4-I80 από ό, τι όταν συνδυάζεται είτε με HLA-Bw4-T80 ή HLA-Bw6 (που δεν αναγνωρίζεται από KIR3Ds) ή σε περίπτωση απουσίας του γονιδίου KIR3DS1, σε σχέση με άλλους ασθενείς (PR + SD + PD) (Πίνακας 2). Μεταξύ των διαφόρων γονιδίων KIR, η ενεργοποίηση KIR3DS1 και η ανασταλτική KIR3DL1 διαχωρίζει ως αλληλόμορφα του ίδιου KIR3DL1 /S1 τόπο και KIR3DL1 και πιθανώς KIR3DS1 είναι υποδοχείς για την ίδια υποομάδα αλληλίων HLA-B. Εντός του συνδέτη HLA-Bw4-I80, τα 3 διαφορετικούς συνδυασμούς KIR3DS1 και KIR3DL1 (δηλαδή παρουσία /απουσία, την παρουσία /παρουσία, η απουσία /παρουσία, αντίστοιχα) ήταν ενδεικτικά μιας τάσης για αύξηση του ποσοστού CR παρουσία KIR3DS1 (ρ 0,016 , Εικ. 2).

Ο τελεστής ΝΚ λειτουργίες καθορίζονται από τη σωρευτική σήμα που παράγεται μέσω της σύνδεσης ενεργοποίησης και ανασταλτικών υποδοχέων κυττάρων ΝΚ με υποθετικού συνδετήρα HLA τους στα κύτταρα στόχους. Ενεργοποίηση (KIR3DS1) και ανασταλτικές (KIR3DL1) υποδοχείς είναι γονίδια του ίδιου τόπου και έχουν παρόμοια ειδικότητα συνδέτη HLA-B με τον τρόπο αυτό ένα πιθανό ρόλο εξισορρόπησης στην απόκριση ΝΚ. Ο υποδοχέας KIR3D μπορεί να αναγνωρίσει τα μόρια HLA-B που φέρει το κοινό επίτοπο Bw4 (Bw4-I80 και Bw4-T80 παραλλαγές), αλλά όχι το μοτίβο Bw6. Το σχήμα δείχνει μια μεγαλύτερη συχνότητα των ασθενών με CR σε ασθενείς που φέρουν KIR3Ds με το συνδετήρα Bw4-I80 (10%) από ό, τι σε ασθενείς με Bw4-Τ80 (0%) ή Bw6 /6 (4%). Μεταξύ των συνδέτη HLA-Bw4-I80, η παρουσία του γονιδίου KIR3DS1 συνδέεται με μια τάση προς βελτιωμένη ταχύτητα CR (Chi-square τεστ για την τάση, σ 0.016). + Και – υποδηλώνουν την παρουσία ή την απουσία του γονιδίου, αντίστοιχα

Η

Σύλλογοι των HLA /ΚΥΡ με τη συνολική επιβίωση και ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη

Μεταξύ των χαρακτηριστικών του ασθενή, μόνο η χειρουργική εκτομή του τοπικά υποτροπιάζοντα. καρκίνο βελτίωσε τα ποσοστά OS σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν είχαν χειρουργική εκτομή (διάμεση τιμή 25,1 vs 14,4 μηνών, HR 2,1, p & lt? 0.001, Εικόνα 3Α, Πίνακας 3 και Πίνακας S1)

Β) Kaplan-Meier. οικόπεδα της σχέσης μεταξύ KIR2DS5 και OS. καμπύλες OS των ασθενών με KIR2DS5 (στερεά μαύρη γραμμή), ή χωρίς το γονίδιο (-, κόκκινη διακεκομμένη γραμμή). Η συνέπεια αυτού του αποτελέσματος δεν θα μπορούσε να διερευνηθεί περαιτέρω ως ο υποκαταστάτης της KIR2DS5 δεν έχει εντοπιστεί ακόμα. Γ) Kaplan-Meier οικόπεδα της συσχέτισης μεταξύ KIR3DL1 /HLA-B και OS. καμπύλες OS ασθενών με KIR3DL1 /HLA-Bw4-I80 (στερεά μαύρη γραμμή), KIR3DL1 /HLA-Bw4-T80 (διακεκομμένη κόκκινη γραμμή), ή χωρίς ούτε ένα (- /-, πράσινη διακεκομμένη γραμμή). Δ) Kaplan-Meier οικόπεδα της σχέσης μεταξύ ενός συνδυασμού χειρουργικής επέμβασης, KIR2DS5 και KIR3DL1 /HLA και OS. Ναι και Όχι αναφέρονται στην παρουσία ή απουσία ριζική χειρουργική επέμβαση, αντίστοιχα. – Αναφέρεται στην απουσία του γονιδίου. μέθοδο Kaplan-Meier, και log-rank είχαν χρησιμοποιηθεί για να εξετάσει τις διαφορές μεταξύ των υποομάδων. 0.95 LCL και 0,95 UCL? κάτω και άνω 95ο εκατοστημόριο, αντίστοιχα? CI (95%)? 95% διάστημα εμπιστοσύνης.

Η

Μεταξύ γονότυπους (Πίνακας S1), η παρουσία των KIR2DS5 γονιδίου (Σχήμα 3Β) και KIR3DL1 /HLA-Bw4-I80 (Σχήμα 3C) συσχετίστηκε με βελτιωμένη OS , ενώ KIR3DL1 /HLA-Bw4-T80 (HR 2,8, p & lt? 0.001) ή σε μη αλληλεπιδρώντων υποδοχέων KIR3DL1 (- /-) (HR 1,8, p 0,007) συνδέθηκε με χειρότερα OS. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 25,1 μήνες σε ασθενείς KIR2DS5, 29,4 μήνες (22,7 – 43,0) σε KIR3DL1 /HLA-Bw4-I80 ασθενείς, 14,7 μήνες (11,7 – 22,3) σε ασθενείς KIR3DL1 /HLA-Bw4-Τ80, και 21,6 μήνες (18,6 – 26,7 ) σε ασθενείς χωρίς KIR3DL1 /HLA-Bw4 (είτε I80 ή T80 ή απουσία KIR3DL1).

στην πολυπαραγοντική ανάλυση, συμπεριλαμβανομένης της μόνο κλινικό χαρακτηριστικό που σχετίζεται με το λειτουργικό σύστημα (ριζική χειρουργική επέμβαση) και ΚΥΡ γονότυπους /HLA, χειρουργική επέμβαση και KIR3DL1 /HLA-Bw4-I80 διατήρησε μια ανεξάρτητη επίδραση στην OS (HR 2,0, p & lt? 0.001 και HR 02/07 έως 01/08, σ & lt? 0,001 έως 0,006, αντίστοιχα) (Πίνακας 3). Το αποτέλεσμα της ενώσεως ασθενών που είχαν (ή όχι) ρίζα χειρουργική επέμβαση, οι οποίοι είχαν (ή όχι) KIR2DS5 γονίδιο που είναι εν μέρει σε ανισορροπία σύνδεσης με KIR3DL1 (https://www.allelefrequencies.net/kir6010a.asp. Προσεγγισμένος 2012 ctober 17) , και KIR3DL1 /ζεύγη HLA-B στο OS απεικονίζεται στο σχήμα 3D. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 43,0 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χειρουργική επέμβαση, χωρίς KIR2DS5 αλλά KIR3DL1 /Bw4-I80 + γονότυπο και 13,7 μήνες σε ασθενείς χωρίς χειρουργική θεραπεία και έχουν γονότυπο συμπεριλαμβανομένων KIR2DS5 αλλά όχι τα γονίδια ζευγάρι KIR3DL1 /HLA-Bw4-I80.

Για την ανάλυση του TTP, ούτε μεμονωμένα γονίδια KIR ούτε συνδυασμούς γονιδίων /HLA ΚΥΡ συσχετίστηκε σημαντικά με τον TTP (p & gt? 0,05, τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται)

Συζήτηση

Η μελέτη,. για πρώτη φορά, έχει ερευνήσει την κλινική σημασία των συνδυασμών γονιδίων /HLA ΚΥΡ σε ασθενείς με mCRC και θεραπεία FOLFIRI. Ανάλογα με το συνδυασμό /HLA ΚΥΡ, ανταπόκρισης του όγκου και OS διέφεραν μεταξύ των ασθενών που είχαν παρόμοιες κλινικές και όγκου χαρακτηριστικά. Μόνο δύο μελέτες έχουν διερευνήσει την κατανομή των KIR και HLA γονίδια σε δείγματα CRC [36]? [37], αλλά οι μελέτες αυτές αναλύονται μόνο ΚΥΡ /HLA συχνότητες σε ασθενείς με καρκίνο σε σύγκριση με τα φυσιολογικά άτομα ελέγχου, με στόχο να δοκιμάσει την επίπτωση της κατάστασης ΚΥΡ /HLA για την ευαισθησία του ατόμου να CRC.

Οι πρόοδοι έχουν γίνει σε τα τελευταία χρόνια σε μεταστατικό ορθοκολικό θεραπείες για τον καρκίνο, με την εισαγωγή νέων μοριακά στοχευμένων παραγόντων όπως τα αντισώματα κατά του VEGF ή τους στόχους EGFR? ωστόσο ρυθμό καιρό επιζώντες είναι χαμηλά. ΝΚ κυττάρων παρέχουν την άμυνα πρώτης γραμμής έναντι κακοήθη μετασχηματισμένα κύτταρα [38]? [39] και τα πρόσφατα στοιχεία της χρήσης αντισωμάτων αποκλεισμού του υποδοχέα προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο ανοσοκατασταλτικό 1 (PD-1) οδού υπογράμμισε τον κεντρικό ρόλο του επαναπρόκληση του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή και του δυναμικοποίηση της ΝΚ-κυττάρων μεσολαβούμενη κυτταροτοξικότητα σε διάφορους πρόγνωση όγκων [40 ]? [41] συμπεριλαμβανομένων CRC [3]. Επιπλέον, ορισμένα από τα κλινικά εγκεκριμένα θεραπευτικά αντισώματα για τη θεραπεία του καρκίνου, όπως cetuximab και rituximab, θεωρούνται ότι λειτουργούν εν μέρει μέσω ενεργοποίησης μεσολάβηση κυττάρων ΝΚ δραστικότητα ADCC [42]. Συνολικά, παρά τον κεντρικό ρόλο του ΝΚ-κυττάρων σε ανοσολογικές αντιδράσεις του ξενιστή και το γεγονός ότι το σύστημα KIR /HLA γονίδιο είναι το κύριο σύστημα υποδοχέα είναι σε θέση να ρυθμίζουν τη λειτουργία των κυττάρων ΝΚ, KIR /HLA γονότυπους για την κλινική έκβαση σε mCRC υπήρξε ουσιαστικά ανεξερεύνητη .

Η ανάλυση του KIR /HLA γενετικό make-up των ασθενών mCRC προτείνει ότι η παρουσία του ΚΙΚ 2DL5A, 2DS5, 2DS1 και ζεύγος συνδέτη 3DS1 /HLA-Bw4 και η απουσία του KIR2DS4 και 3DL1 (Πίνακας 2, Τα Σχήματα 1-2) θα μπορούσαν να επηρεάσουν την πιθανότητα επίτευξης ενός ακτινολογικού απόκριση μετά από χημειοθεραπεία. Έτσι, σε ασθενείς σειρά μας δείχνει ένα απλότυπος περισσοτέρων ενεργοποιητή (π.χ. απλότυπος Β /Β), και ειδικά KIR3DS1 /HLA-Bw4-θετικά κύτταρα ΝΚ σε απουσία του γονιδίου τους υποδοχέα KIR3DL1 αναστολέα εξουδετέρωσης, θα πρέπει να είναι πιο επιρρεπείς σε κυτταρολυτική δραστικότητα και CR από . άλλους ασθενείς

State of the art για ΚΥΡ γονότυπους /HLA δείχνουν ότι οι συνδυασμοί ΚΥΡ /HLA αναστέλλουν κύτταρα ΝΚ με διαφορετικές εντάσεις [43]? [44] και ότι ΝΚ-κύτταρα θα ενεργοποιούνται όταν η αναστολή έχει αφαιρεθεί, έτσι ώστε η ενεργοποίηση πρέπει να εμπλέκει υποδοχείς διεγερτικών [45]. Επιπλέον, μια τάση μείωσης για cytolitic δραστικότητα ΝΚ βρέθηκε έναντι κυττάρων στόχων δέκτη, τα οποία έχουν HLA-C2 (ισχυρή), HLA-C1 (μέτρια), HLA-Bw4 (ασθενής cytolitic δραστηριότητα), και στη συνέχεια, έχοντας καμία λείπει-self συνδέτη [ ,,,0],46]? [47]. Ως εκ τούτου, τα κύτταρα ΝΚ που έχουν ανασταλτική υποδοχείς KIR με χαμηλότερη απληστία με το HLA-συνδετήρα (έτσι, έχοντας μια μειωμένη ανασταλτική λειτουργία σχέση με άλλους ΚΙΚ) και έχοντας πολλών υποδοχέων ενεργοποιητή KIR μπορεί να εμφανίζουν αυξημένη ΝΚ-μεσολαβητική κυτταρόλυση των κυττάρων στόχων. Για παράδειγμα, η παρουσία του ισχυρού KIR2DS1 υποδοχέα ενεργοποίησης με συγγενή συνδέτη HLA-C2 ήταν πιο επιρρεπείς να σκοτώσουν HLA-C2 + κύτταρα [48] και αυτό συνδέεται με αυξημένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία [49 ]. Επιπλέον, το μπλοκ των ανασταλτικών αλληλεπίδραση KIR /HLA έχει έδειξε να μειώνεται λευχαιμικών εξέλιξης σε ένα

in vivo

ζωικό μοντέλο [50]. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων για υψηλό κίνδυνο για νευροβλάστωμα, η απουσία της λειτουργικής ανασταλτικών συνδυασμός KIR /HLA σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου και την εξέλιξη [51]. Μία αυξημένη ΝΚ-κύτταρα κυτταροτοξική δραστικότητα που λαμβάνεται με το φράξιμο της ανασταλτικό υποδοχέα PD-1 upexpressed επί ΝΚ-κύτταρα των ασθενών με διάφορους συμπαγείς όγκους συμπεριλαμβανομένων CRC [52] συσχετίστηκε επίσης με ένα ανθεκτικό παλινδρόμησης του καρκίνου [3]. Τα αποτελέσματά μας επομένως συνεπής με την υπόθεση ότι η παρουσία του ΚΙΚ ενεργοποιητή (δηλαδή μεγάλος αριθμός aKIRs και την παρουσία KIR3DS1 /HLA-Bw4-I80, Σχ. 1 και 2) έχει μια ευεργετική επίδραση στην απόκριση του όγκου. Είναι γνωστό ότι η χημειοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει διακριτές μορφές HLA εγκάρσιας παρουσίαση καρκινικών αντιγόνων-κυκλοφόρησε σε κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα [20]? [53], και ότι τα αποτελέσματα κατά του όγκου της χημειοθεραπείας μπορεί να τροποποιηθεί από ΝΚ κύτταρα [21]? [22]? [25]. Κάτω ρύθμιση της παρουσίασης αντιγόνου από τα μηχανήματα HLA και τη μείωση του αριθμού των Τ-κυττάρων που διηθούν την θέση του όγκου έχουν συσχετιστεί με χειρότερη πρόγνωση [54]? [55]. Επιπλέον, ο αριθμός των κυττάρων ΝΚ στα κρεβάτια του όγκου [11]? [12]? [53]? [56] έχει αποδειχθεί ότι είναι ευνοϊκή prognosticators, επίσης σε CRC. Τα δεδομένα μας φαίνεται να συμπληρώσουν αυτές τις παρατηρήσεις, γεγονός που υποδηλώνει ότι, ανάλογα με την ταχύτερη απόκριση φαινότυπο των κυττάρων ΝΚ (αριθμός aKIRs) και των ειδικών /ανασταλτική ζεύγη /HLA ενεργοποιητικά ΚΥΡ (π.χ. KIR3D /HLA-Bw4), η απόκριση του όγκου θα μπορούσε να είναι περισσότερο ή λιγότερο αποτελεσματική , που οδηγεί σε ένα διαφορετικό βαθμό μείωσης του μεγέθους των πρωτογενών όγκων. Στο κυτταρικό επίπεδο, τα αποτελέσματα αυτά θα μπορούσαν να προκαλούνται από μία αυξημένη συσσώρευση του ενεργοποιητή KIR υποδοχείς σε κύτταρα ΝΚ και αποτελεσματική HLA-συνδέτες σε κύτταρα όγκου ενισχύοντας ΝΚ ανοσία όγκου. Κατ ‘αναλογία με τα ευρήματα, σε άλλες περιπτώσεις, το αποτέλεσμα της κυτταρόλυσης μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική όταν μια χαμηλή δόση των κυττάρων στόχων είναι παρούσα, αλλά όχι επαρκώς αποτελεσματικά στην περίπτωση με υψηλής δόσης των κυττάρων-στόχων στους οποίους η έμφυτη ανοσοαπόκριση είναι πιθανόν συγκλονισμένοι [57]. Με τον ίδιο τρόπο, είναι εύλογο ότι μερικά πεπτίδια (νέο ή μόνο σε μεγαλύτερη αφθονία) μπορεί να παρουσιάζεται από HLA προς Κιρ κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του καρκίνου, ή ακόμη και επεξεργασία λόγω της θεραπείας mCRC, και έτσι ότι τα σύμπλοκα πεπτιδίων /HLA μπορούν να επηρεάσουν την ΝΚ λειτουργία των κυττάρων στη θέση του όγκου [58]? [59] – [64]

Μεταξύ των χαρακτηριστικών των ασθενών, μόνο χειρουργική επέμβαση ups OS.. Δεδομένα από ΚΥΡ και ΚΥΡ /HLA γονότυπος από μονοπαραγοντική ανάλυση εντόπισε δύο ΚΙΚ που σχετίζονται με την επιβίωση στο παρελθόν βρέθηκε σχετίζεται με CR? η KIR2DS5 και KIR3DL1. Μετά πολυμεταβλητή σύγκριση με τη χειρουργική επέμβαση, μόνο ο KIR3DL1 /HLA-Bw4-I80 παραμένουν στατιστικά σημαντική, υποδεικνύοντας ότι KIR3DL1 /HLA-Bw4-I80 γονότυπο ήταν έντονα προβλεπτική της επιβίωσης, ανεξάρτητα από τη χειρουργική επέμβαση (Πίνακας 3). Δεδομένου ότι i) τις μέρες μας ο συνδετήρας του KIR2DS5 είναι άγνωστη, ii). KIR2DS5 είναι σε θετική ανισορροπία σύνδεσης με το γονίδιο KIR3DL1 (LD 30), iii) KIR3DL1 και 3DS1 είναι γονίδια του ίδιου τόπου, iv) KIR3D γονότυπο και η χειρουργική επέμβαση αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες (Πίνακας 3), αξιολογήσαμε τα αποτελέσματά τους με σύνθετα γονίδια KIR σε OS Kaplan Meier οικόπεδα των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμό χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία ή αντιμετωπίζονται μόνο με χημειοθεραπεία, επειδή η χειρουργική επέμβαση δεν ενδείκνυται. Τα αποτελέσματα έδειξαν ασθενείς με καλύτερο λειτουργικό σύστημα από τις άλλες (διάμεση OS 79,4 έως 22,9 μήνες)? η καλύτερη αυξημένη OS βρέθηκε όταν αμφότερα KIR3DL1 και 3DS1 γονίδια του ίδιου τόπου ήταν στην παρουσία του HLA ομολόγου τους Bw4-I80 (διάμεση OS 79,4 μήνες)? ασθενείς που είχαν λάβει μια χειρουργική θεραπεία ή είχαν ένα γονίδιο HLA-Bw4-Τ80 (2 ανεξάρτητους παράγοντες) είχαν όλα ένα χειρότερο λειτουργικό σύστημα (διάμεση OS 14,4 μήνες, Σχήμα 4). Έχοντας κατά νου ότι CR βρέθηκε σχετίζεται με μια πιο ενεργοποιητικών φαινοτύπους των κυττάρων ΝΚ και ότι CR συσχετίστηκε με αυξημένη σε OS, υπόθεση εργασίας μας είναι ότι ανασταλτική KIR3DL1 /HLA-Bw4-I80 και η απουσία KIR2DS5 γονότυπων βρέθηκαν συνδέεται με αυξημένο OS ήταν καθοριστικοί παράγοντες της υποσύνολο κυττάρων ΝΚ που έχει μια λειτουργική δυνατότητα για μία ανασταλτική φαινότυπο που είναι απαραίτητη για τη διατήρηση του ελέγχου της νόσου και την παράταση της επιβίωσης. Η παρατήρηση αυτή είναι παρόμοια με εκείνα που βρέθηκαν κατά την διάρκεια οξείας ιικής μόλυνσης? Πράγματι, κατά τη διάρκεια, για παράδειγμα, μόλυνση οξείας ιού ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1, η επέκταση των κυττάρων ΝΚ μπορεί να συνδέεται πρώτα με ένα μη ειδικό επέκταση ενεργοποίησης ΚΥΡ-εκφράζοντα κύτταρα ΝΚ, η οποία όμως ακολουθείται από την εμφάνιση ενός προστατευτικού KIR3DL1 + κυττάρων που εκφράζουν ΝΚ , αλλά μόνο με την παρουσία του υποθετικού, HLA-Bw4-I80 συνδέτη τους [65]. Ωστόσο, η ανασταλτική ζεύγη KIR HLA αποδείχθηκε ότι παίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της λειτουργίας των κυττάρων ΝΚ κατά την ανάπτυξη ΝΚ, πράγματι η έκφραση και την εμπλοκή των ανασταλτικών υποδοχέων από τον συνδετήρα αυτού είναι αναγκαία για την μετάβαση του CD56

φωτεινά κύτταρα ΝΚ να τερματικά διαχωριζόμενες και πιο ισχυρά κυτταροτοξικά κύτταρα CD56

dimNK [16]? [66] και επιπλέον, ανασταλτική έκφραση KIR με εξέχοντα ρόλο του KIR3DL1 /Bw4, απαιτούνται αναγνωρίζοντας αυτο HLA κατά την ωρίμανση τους σε πλήρως λειτουργικά κύτταρα με κυτταροτοξική ικανότητα και κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντίσωμα κυτταρική (ADCC) [66]. Πρόσφατα, τα αποτελέσματα των KIR /HLA γονοτυποποίηση ως προγνωστικοί αποτέλεσμα της στήριξης της ηπατίτιδας C που σχετίζονται με ιούς ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ένα κεντρικό ρόλο των κυτταροτοξικών κυττάρων ΝΚ που έχουν ανασταλτική KIR2DL2 /2DL3-HLA-C1 + φαινότυπο σε ασθενείς που δείχνει ένα ευνοϊκό αποτέλεσμα [67], καθώς και σε εκείνους με αυθόρμητα επίλυση οξεία μόλυνση HCV [68]. Υποθέτουμε ότι σε περιπτώσεις μας HLA-Bw4-I80 μπορεί να παραδώσει κρίσιμα σήματα στα κύτταρα KIR3DL1 + ΝΚ επιτρέποντάς τους να εξελιχθούν σε εξαιρετικά λειτουργικό δολοφόνους που είναι σε θέση να ανταποκριθεί επιθετικά στα κύτταρα-στόχους, με αποτέλεσμα πιο ισχυρό πληθυσμούς κυττάρων ΝΚ [65]? [69]? [70]. Τα δεδομένα μας για αυξημένο CR σε ασθενείς με KIR3DS1 και, στη συνέχεια, OS, σε ασθενείς με KIR3DS1 ή /και KIR3DS1 συν γονιδίων KIR3DL1 που αλληλεπιδρούν με την υποστήριξη συνδέτη HLA-Bw4-I80 τους αυτή η υπόθεση (Σχήμα 4).

καμπύλες επιβίωσης OS Kaplan-Meier (περικοπεί σε 80 μήνες) των ασθενών στρωματοποιημένη σε ασθενείς με τις προσδιοριζόμενες καλύτερα (παράγοντες α) και χειρότερα (παράγοντες Β) προγνωστικούς συνδυασμό των γονιδίων και χειρουργική θεραπεία.

η

Επιπλέον, το σώμα των αποδείξεων από μελέτες γενετικής σύνδεσης υποστηρίζει την βιολογική σημασία όχι μόνο της αλληλεπίδρασης των KIR3DL1 με HLA-Bw4 αλλά και τη λειτουργική διαφοροποίηση που παρατηρείται με διαφορετικές KIR3DL1 και KIR3DS1 και HLA αλλότυπους (αναθεωρούνται στο [71]). Σε αυτό το διαγωνισμό ενεργοποίησης (KIR3DS1) και ανασταλτικές (KIR3DL1) υποδοχείς μπορούν να αναγνωρίζουν ένα διαφορετικό σύνολο μορίων HLA (HLA-Bw4-I80, HLA-Bw4-Τ80) και /ή σύνδεση διαφορετικών HLA-πεπτιδίου [36]? [59]. Η δραματική μείωση του HLA-T80 μόριο, το οποίο είναι γνωστό ότι έχει μικρότερη συγγένεια για τους υποδοχείς KIR3D, στην έκβαση των ασθενών στη σειρά μας, είναι έδειξε στο Σχήματα 3C.

Τέλος, οδηγώντας σε μια μείωση της τιμής αριθμός των κυττάρων-στόχων, σε συμφωνία με προηγούμενα ευρήματα που KIR υποδοχείς και HLA-συνδέτες μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική όταν η έμφυτη ανοσοαπόκριση δεν είναι πιθανό συντρίβεται [57], η χειρουργική επέμβαση δείχνει μια ανεξάρτητη επίδραση του KIR /HLA γονότυπος να OS των ασθενών. KIR3DL1 /BW4-I80 γονότυπο οδηγεί σε αυξημένη OS του ασθενούς, όταν μια ριζική χειρουργική επέμβαση είχε πραγματοποιηθεί, ενώ η παρουσία μιας μεγάλης μάζας των καρκινικών κυττάρων δεν αντιμετωπίζεται με χειρουργική επέμβαση ισοπεδώνει την ευεργετική επίδραση του ΚΥΡ /HLA γονότυπος στο OS.