Αφηρημένο

Σκοπός

Αυτή η μελέτη αξιολογεί κατά πόσον γονίδιο υπογραφές για χημειοευαισθησία για ιρινοτεκάνη και 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) που προέρχεται από in vitro αναπτύσσονται κυτταρικές γραμμές καρκίνου μπορεί να προβλέψει κλινική ευαισθησία σε αυτά τα φάρμακα.

Μέθοδοι

για να δοκιμαστεί εάν ένα ιρινοτεκάνη υπογραφή και μία υπογραφή SN-38 θα μπορούσε αναγνώριση των ασθενών που ωφελήθηκαν από την προσθήκη ιρινοτεκάνη σε 5-FU, χρησιμοποιήσαμε τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης βασίζονται σε κυτταρικές σειρές και υλικό κλινικής όγκου. Αυτά τα προφίλ εφαρμόστηκαν σε δεδομένα έκφρασης που λαμβάνονται από την προεπεξεργασία φορμόλη σταθερό παραφίνη ιστού ενσωματωμένα (FFPE) όγκου από 636 ασθενείς σταδίου ΙΙΙ καρκίνο του παχέος εντέρου είναι εγγεγραμμένοι στο PETACC-3 προοπτική, τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. Ένα προφίλ 5-FU αναπτύχθηκε παρομοίως αξιολογήθηκε συγκρίνοντας την PETACC-3 ομάδα με μία ομάδα από 359 σταδίου ΙΙ ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, αλλά δεν έλαβε καμία επικουρική θεραπεία.

Αποτελέσματα

Δεν υπήρχε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ιρινοτεκάνη ή SN-38 προφίλ και να επωφεληθούν από ιρινοτεκάνη. Το προφίλ ευαισθησίας 5-FU έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με υποτροπή επιβίωση χωρίς (RFS) (αναλογία κινδύνου (HR) = 0,54 (0,41 – 0,71), p & lt? 1ε-05) και τη συνολική επιβίωση (HR = 0,47 (0,34 – 0,63) , p & lt? 1ε-06) στο PETACC-3 υποπληθυσμό. Η επίδραση του προφίλ 5-FU παρέμεινε σημαντική σε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων κατά Cox, προσαρμόζοντας για αρκετές σχετικές κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση του προφίλ 5-FU παρατηρήθηκε στην χωρίς θεραπεία ομάδα των 359 ασθενών (χωρίς υποτροπή επιβίωση, p = 0.671).

Συμπέρασμα

Η ιρινοτεκάνη προγνωστικός παράγοντας δεν είχε καμία προγνωστική αξία. Το προγνωστικό παράγοντα 5-FU ήταν προγνωστικό στο στάδιο ΙΙΙ ασθενείς σε PETACC-3 αλλά όχι σε ΙΙ ασθενείς χωρίς επικουρική θεραπεία στάδιο. Αυτό υποδηλώνει μια πιθανή προβλεπτική ικανότητα του προφίλ ευαισθησίας 5-FU για τον εντοπισμό ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου που μπορεί να ωφεληθούν από 5-FU, ωστόσο, κάποια βιοδείκτη πρόβλεψη όφελος για ανοσοενισχυτικό 5-FU πρέπει να αξιολογηθεί αυστηρά σε ανεξάρτητες ομάδες. Λαμβάνοντας υπόψη τις διαφορές μεταξύ των δύο ομάδες μελέτης, τα παρόντα αποτελέσματα θα πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω

Παράθεση:. Buhl IK, Gerster S, M Delorenzi, Jensen Τ, Jensen ΡΒ, Bosman F, et al. (2016) κυτταρική γραμμή που λαμβάνεται 5-FU και ιρινοτεκάνη ναρκωτικά Ευαισθησία προφίλ αξιολογήθηκε σε Επικουρική καρκίνου του παχέος εντέρου Trial δεδομένων. PLoS ONE 11 (5): e0155123. doi: 10.1371 /journal.pone.0155123

Επιμέλεια: Ajay Goel, Πανεπιστήμιο Baylor Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 16 Δεκέμβρη, 2015? Αποδεκτές: 25 Απριλίου 2016? Δημοσιεύθηκε: May 12, 2016

Copyright: © 2016 Buhl et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλα array δεδομένα και ορισμένα κλινικά δεδομένα είναι διαθέσιμα από (αριθμός ένταξης E-mtab-990) ArrayExpress

Χρηματοδότηση:. το έργο χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από επιχορήγηση ΙΣΝ 320030_135421 του ελβετικό Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών. Η δανική Αντικαρκινική Εταιρεία παρείχε μια υποτροφία για Ida Κ Buhl και οικονομική στήριξη προς την επιχορήγηση του σχεδίου 31176.

Αντικρουόμενα συμφέροντα: προφίλ 5-FU προστατεύονται με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας ΗΠΑ δεν 8,445,198. Συγγραφείς IKB, TJ, PBJ, NB, AH και SK είναι όλα οικονομικά που σχετίζονται με την Ιατρική Πρόγνωση Ινστιτούτο. Συγγραφέας MD έχει μετοχές ή άλλα κυριότητας της Roche. Συγγραφείς SG, FB, ST, έχουν AR τίποτα να αποκαλύψει. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Η αντιμεταβολίτης 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) είναι η ραχοκοκαλιά στη συστηματική θεραπεία της πρωτοβάθμιας και μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (CRC), με περαιτέρω δραστηριότητα σε ένα ευρύ φάσμα συμπαγών όγκων, συμπεριλαμβανομένων άλλων γαστρεντερικών κακοηθειών, καρκίνο μαστού, καρκίνο κεφαλής και τραχήλου και των ωοθηκών καρκινώματα [1]. 5-FU αποτελέσματα της θεραπείας σε ένα όφελος επιβίωσης στην επικουρική θεραπεία του CRC [2] και είναι πιο συχνά σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη [3]. Σε θεραπεία του μεταστατικού CRC, 5-FU επί του παρόντος σε συνδυασμό είτε με τον αναστολέα τοποϊσομεράσης-1 irinotecan ως FOLFIRI αγωγή ή με οξαλιπλατίνη ως ένα σχήμα FOLFOX [4? 5].

Οι ανταγωνιστικές μεταβλητές τόσο επίπεδο των κυττάρων του όγκου και επίπεδο ασθενής μπορεί να εξασφαλίσει ή να αλλοιώσει το περιεχόμενο της αποτελεσματικότητας της 5-FU [6] και /ή ιρινοτεκάνη [7] και με πολλούς ασθενείς να μην λάβει το όφελος, αλλά μόνο τις παρενέργειες αυτής της θεραπείας, υπάρχει μια ανικανοποίητη ανάγκη πρόβλεψης βιοδείκτες [8] . Έρευνα για προγνωστικών παραγόντων ανταπόκρισης 5-FU έχει επικεντρωθεί κυρίως στην θυμιδυλική συνθάση-(TS) ως ένας στόχος για 5-FU και των επιπέδων του ενζύμου δεϋδρογενάση διυδροπυριμιδίνης (DPD) που μεταβολίζει 5-FU στο ήπαρ [9-11]. Συνολικά, αντικρουόμενα αποτελέσματα ενώσεις με θεραπευτική επίδραση σε κίνδυνο την χρησιμότητα της TS και DPD ως προγνωστικοί παράγοντες για την 5-FU [12? 13]. Ομοίως, παρά τις πολλές προσπάθειες, δεν ιρινοτεκάνη πρόβλεψης βιοδείκτες έχουν φτάσει σε ένα επίπεδο που να επιτρέπουν για κλινική χρήση ρουτίνας [14].

Σας προσέγγισε το πρόβλημα της πρόβλεψης 5-FU ή ιρινοτεκάνη όφελος στη βάση δεδομένων γονιδιακής έκφρασης με τη σύγκριση ενώσεις μεταξύ των προφίλ γονιδιακής έκφρασης και η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων λόγω του National Cancer Institute των ΗΠΑ κυτταρική σειρά αποθετήριο NCI60 [15]. Μοντέλα της ευαισθησίας για τα φάρμακα αυτά αναπτύχθηκαν πριν από την παρούσα μελέτη από την Πρόγνωση Ινστιτούτο Ιατρικής (MPI), τη Δανία [16]. Ένα δεύτερο στάδιο περιλαμβάνεται το φιλτράρισμα των εντοπισμένων προφίλ γονιδιακής έκφρασης κατά την έκφραση του mRNA από μια συλλογή 3200 ανθρώπινους όγκους. Μόνο τα γονίδια που εκφράζονται διαφορικά στο υλικό κλινική όγκου διατηρήθηκαν στα μοντέλα. Ένα ανάλογο τρόπο κατασκευάζεται μέθοδος πρόβλεψης έχει πρόσφατα εξωτερικά επικυρωθεί από βιοστατιστικούς από την MD Anderson για μεθοτρεξάτη σε οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, για ABVD (δοξορουβικίνη, βλεομυκίνη, βινβλαστίνη, δακαρβαζίνη) σε λέμφωμα Hodgkin ‘s και για epirubicin στον καρκίνο του μαστού σε τρεις ξεχωριστές προκαθορισμένο σύνολα κλινικά δεδομένα [17]. Παρόμοια μοντέλα ελέγχθηκαν πρόσφατα για fulvestrant στον καρκίνο του μαστού [18] και R-CHOP (rituximab, κυκλοφωσφαμίδη, doxorubuicin, βινκριστίνη, πρεδνιζόνη) σε διάχυτο μεγάλα Β-κύτταρα λεμφώματος (DLBCL) [19].

ο παρούσα μελέτη αξιολόγησε ένα 5-FU και μια ιρινοτεκάνη MPI ευαισθησία πρόβλεψης. Χρησιμοποιήσαμε την έκφραση του γονιδίου και τα δεδομένα των κλινικών ασθενή από το PETACC-3 καρκίνου του παχέος εντέρου (CC) υποπληθυσμό των ασθενών [20], καθώς και από έναν πληθυσμό του σταδίου ΙΙ ασθενείς CC που είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, αλλά δεν έλαβε καμία συμπληρωματική θεραπεία [21] προφίλ στην ίδια πλατφόρμα μικροσυστοιχιών . Στο PETACC-3 προοπτική, τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή, ο πρωταρχικός στόχος ήταν να διερευνηθεί κατά πόσο η προσθήκη του συμπληρωματικού ιρινοτεκάνη για την επικουρική 5-FU + λευκοβορίνη (LV5FU) θα βελτιώσει την ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (RFS). Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η προσθήκη ιρινοτεκάνη να LV5FU δεν βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση, αλλά παρατηρήθηκε μια στατιστικά μη σημαντική τάση υπέρ της θεραπείας με ιρινοτεκάνη εκτός από την LV5FU [20].

συμπεράσματα από την παρούσα μελέτη ήταν ότι δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της ιρινοτεκάνη προγνωστικό ευαισθησία και την έκβαση του ασθενούς, ενώ τα στοιχεία δείχνουν το προφίλ απόκρισης 5-FU δεν συσχετίζονται με τα αποτελέσματα των ασθενών που λάμβαναν επικουρική θεραπεία 5-FU βάση. Τα στοιχεία αυτά δικαιολογούν την περαιτέρω κλινική αξιολόγηση του προφίλ απόκρισης 5-FU.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Predictor ανάπτυξης βασίζονται σε in vitro δοκιμασίες

Η in vitro μέθοδος MPI βασίζεται στην ανάπτυξη προγνωστικός δείκτης της απόκρισης του φαρμάκου έχει περιγραφεί προηγουμένως [16-19]. Εν συντομία, είναι ένας αλγόριθμος που βασίζεται σε αξίες αναστολή της ανάπτυξης (GI50) από τις κυτταρικές γραμμές NCI60 [15] υποβάλλεται σε αγωγή με είτε 5-FU, ιρινοτεκάνη ή SN-38. SN-38 είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ιρινοτεκάνης. Μετρήσεις Η γονιδιακή έκφραση πραγματοποιήθηκαν με μία συστοιχία Affymetrix HG-U133A. Μετά logit ομαλοποίηση, γονίδια με συντελεστή συσχέτισης Pearson ενός να GI50 πάνω ή κάτω από 0,25 -0,25 θεωρήθηκαν ως πιθανοί βιοδείκτες της ευαισθησίας και της αντίστασης στη θεραπεία και διατηρούνται να συμβάλει στις προφίλ για 5-FU, ιρινοτεκάνη ή SN-38, αντίστοιχα. Για να ταξινομήσετε τα πόδια γονίδια δραστηριοποιούνται μόνο στην in vitro ρύθμιση μετρήσεις mRNA από κατεψυγμένα δείγματα κλινική όγκου πάνω από 3200 θραύση στη συνέχεια εφαρμόζονται σε κάθε προφίλ. Δια του παρόντος, μόνο δείκτες ήδη γνωστό ότι υπάρχουν σε όγκους ασθενών συνέβαλαν στις τελικές προφίλ. Κάθε υπογραφή αποτελείται από δύο σετ γονιδίων (πάνω και κάτω-ρυθμίζονται χαρακτηριστικά). Οι βαθμολογίες προφίλ ορίστηκαν ως η διαφορά μεταξύ των μέσων όρων των δύο ομάδων των χαρακτηριστικών για κάθε ένα από τα φάρμακα. Οι βαθμολογίες στη συνέχεια κλιμακώνεται για να καλύψουν το εύρος από 0 έως 100. Ένα δείγμα ταξινομείται ως ευαίσθητος σε επεξεργασία, εάν η αντίστοιχη βαθμολογία κανονικοποιημένη προφίλ ήταν μεγαλύτερη από 50. Όλα τα άλλα δείγματα θεωρήθηκαν ότι είναι ανθεκτικά.

Η συστοιχία (Almac Diagnostics ορθοκολικό καρκίνο DSA) που χρησιμοποιείται για την ανάλυση του mRNA στα δείγματα ασθενών FFPE είναι διαφορετική από τη συστοιχία (HG-U133A) χρησιμοποιείται για την εξαγωγή του προφίλ mRNA in vitro. Ότι απαιτείται πρόσθετη μετάφραση του προφίλ από έναν τύπο πίνακα σε έναν άλλο, που έγινε από MPI πριν το προφίλ ελέγχθηκε εξωτερικά από SIB στους δύο πληθυσμούς μελέτης.

Η NCI έχει λάβει τις 60 κυτταρικές σειρές από τις πηγές τους όπως περιγράφεται https://dtp.cancer.gov/default.htm [15? 22]

σύνολα δεδομένων και συστοιχίες

Για το σύνολο δεδομένων PETACC-3, τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης ήταν. που παράγεται από FFPE διαφάνειες ορθοκολικό καρκίνο. Η εκχύλιση RNA και υβριδισμός διεξήχθη με την ομάδα Almac σε δύο παρτίδες. Η επεξεργασία δεδομένων περιγράφεται λεπτομερώς στο S1 Doc. Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται βασίζονται σε 636 δείγματα σταδίου ΙΙΙ.

Η άλλη ομάδα αποτελείται από 359 CC σταδίου ΙΙ ασθενείς CC που είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, αλλά δεν έλαβε καμία συμπληρωματική θεραπεία από Kennedy et al [21] ήταν όλοι εξετάστηκαν για την έκφραση του mRNA Ομοίως με τα δείγματα PETACC-3. Η ομάδα στο εξής θα αποκαλείται ομάδα Κένεντι.

Η στατιστική ανάλυση

Το παρόν έργο είναι αποτέλεσμα της συνεργασίας ανάμεσα σε δύο ανεξάρτητα εργαστήρια. Το προφίλ διεξήχθη στο Ιατρικό Πρόγνωση Ινστιτούτο εστάλη στο Ελβετικό Ινστιτούτο Βιοπληροφορικής για όλες τις στατιστικές αναλύσεις πρέπει να διεξάγονται εκεί με μια πλήρως καθορισμένη διαδικασία δοκιμής που ορίζεται στο σχέδιο ανάλυσης πριν από την εκτέλεση.

ελεύθερη υποτροπής επιβίωση ( RFS) χρησιμοποιήθηκε ως κύριο τελικό σημείο να συγκρίνουν τα αποτελέσματα και στις δύο ομάδες δεδομένων. RFS ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαίας κατανομής με την πρώτη ημερομηνία της υποτροπής (τοπικό, περιφερειακό, ή μακρινό), η εμφάνιση της δεύτερης πρωτογενούς CC, ή θάνατο. Η συνολική επιβίωση (OS) ως δευτερεύων στόχος ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης σε θάνατο από οποιαδήποτε αιτία.

Πρόσθετες μεταβλητές των πολυμεταβλητών αναλύσεων ήταν ομάδα θεραπείας, την ηλικία, το φύλο, την περιοχή του όγκου, το στάδιο Τ (T1-2, Τ3, Τ4 και), Ν στάδιο (Ν1 και Ν2) και του βαθμού του όγκου (G1-2 και G3-4), μετάλλαξη KRAS, BRAF μετάλλαξη και μικροδορυφορικού αστάθεια (MSI), όταν οι μεταβλητές ήταν διαθέσιμα.

Το σχέδιο ανάλυση σχεδιάστηκε για να ψάξουν για τις ενώσεις μεταξύ των βαθμολογιών πρόβλεψης και της κλινικής έκβασης. Οι ασθενείς διακρίσεις σε 2 ομάδες με βάση την υπολογιζόμενη βαθμολογίας προφίλ. Ασθενείς με ένα προφίλ 5-FU στείλει μικρότερη ή ίση με 50 σημάνθηκαν ως κακή πρόγνωση (ανθεκτικό). Οι άλλοι ασθενείς θεωρήθηκαν ως καλή πρόγνωση (ευαίσθητο) σε σχέση με τη θεραπεία 5-FU.

Μια δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η κατατομή ως διακριτή μεταβλητή συγκρίνοντας τις καμπύλες επιβίωσης των ασθενών προβλεφθεί ευαίσθητα σε εκείνους προβλεφθεί ανθεκτικά. Δεύτερον, το σχέδιο ήταν να χωρέσει (πολυπαραγοντική) αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα που χρησιμοποιούν τις βαθμολογίες συνεχή προφίλ.

Επίσης, οι αναλογίες κινδύνου για το προφίλ 5-FU για ελεύθερη υποτροπής επιβίωση στην PETACC-3 και τον Κένεντι κοόρτη συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας ένα z-test. Αυτό βασίζεται στην υπόθεση ότι με τις μηδενικές υποθέσεις ότι οι δύο HR είναι ίσες, ότι η κατανομή του σφάλματος των εκτιμήσεων είναι κανονικά κατανεμημένα και ότι οι δύο πληθυσμοί είναι συγκρίσιμα. Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί ότι οι δύο πληθυσμοί αντιπροσωπεύουν δύο διαφορετικές ομάδες με όλες τις διαφορές που μπορεί να οδηγήσει σε.

Αποτελέσματα

συστοιχίες έκφρασης και κυτταρική γραμμή δεδομένων ευαισθησία

Η ιρινοτεκάνη προφίλ που προέρχονται από τις κυτταρικές γραμμές NCI60 αποτελούνταν από 38 γονίδια συσχετίζεται θετικά και 32 συσχετίζονται αρνητικά γονίδια. Τα γονίδια που σχολιάστηκαν σε 353 συσχετίζεται θετικά και 166 αρνητικά συσχετίζονται σετ καθετήρα Almac από τη συστοιχία Almac καρκίνο του παχέος εντέρου DSA. Το προφίλ 5-FU αποτελούνταν από 91 γονίδια συσχετίζεται θετικά και 114 συσχετίζονται αρνητικά γονίδια. Τα σετ καθετήρα από Affymetrix χαρτογραφήθηκαν σε 232 συσχετίζεται θετικά και 437 αρνητικά συσχετίζονται σετ καθετήρα από τη συστοιχία Almac καρκίνο του παχέος εντέρου DSA

Ο πλήρης κατάλογος των ανιχνευτών και των ονομάτων γονίδιο για την ιρινοτεκάνη προγνωστικό παράγοντα φαίνεται από το S1 πίνακα.? για το προγνωστικό 5-FU είναι διαθέσιμη ως S2 πίνακα.

χαρακτηριστικά των ασθενών Baseline

Από την αρχική PETACC-3 ομάδα ασθενών, εντοπίσαμε μια υποομάδα 636 ασθενών σταδίου III CC με διαθέσιμες υψηλής στοιχεία έκφρασης mRNA ποιότητας. Αυτή η υποομάδα χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η προγνωστική και προβλεπτική σημασία των ιρινοτεκάνη MPI, SN-38 και τα προφίλ 5-FU, αντίστοιχα. Δεδομένου ότι οι ιρινοτεκάνη και SN-38 τα δεδομένα ήταν σχεδόν πανομοιότυπα εμείς εδώ αναφορά μόνο στα ιρινοτεκάνη αποτελέσματα. Τα βασικά χαρακτηριστικά του ασθενούς για την PETACC-3 πληθυσμός της μελέτης και τον υποπληθυσμό σήμερα διερευνηθεί αναφερθεί στο S3 μέρη Πίνακα Α και Β Είναι φανερό ότι ο υποπληθυσμός ήταν αντιπροσωπευτική του συνολικού σταδίου ΙΙΙ PETACC-3 πληθυσμός της μελέτης. Επιπλέον, αυτή η υποπληθυσμό δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στην κύρια PETACC-3 ομάδα για να επωφεληθούν από επικουρική χημειοθεραπεία. Τα βασικά χαρακτηριστικά του ασθενούς για την ομάδα Kennedy παρουσιάζονται στον Πίνακα S3 μέρος Γ

Σύνδεσης μεταξύ ιρινοτεκάνη προφίλ και τα βασικά χαρακτηριστικά

S4 μέρος Πίνακας Α παρουσιάζει ενώσεις μεταξύ του ιρινοτεκάνη πρόβλεψης προφίλ και αρκετά βασική κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά για την PETACC-3 υποπληθυσμού. Έχουμε παρατηρήσει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης MSI /MSS και το σκορ προφίλ στον υποπληθυσμό της μελέτης PETACC-3. Αυτό δεν ελήφθη υπόψη για την επόμενη ανάλυση.

Η ιρινοτεκάνη προφίλ γονιδιακής έκφρασης και τον ασθενή πρόγνωση

S4 Πίνακας μέρος Β δείχνει ότι δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική επίδραση του ιρινοτεκάνη σκορ για την RFS ( HR = 0,93? 95% CI = (0,77, 1,12)? Ρ = 0.450, Ν = 558), όταν δοκιμάστηκε στο συνολικό υποομάδα. Τα αποτελέσματα για το OS δίνονται στον Πίνακα S4 μέρος Γ

Για να ελέγξετε για μια πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ της βαθμολογίας του προφίλ και της ομάδας θεραπείας, που είναι εξοπλισμένα μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων ενός όρου αλληλεπίδρασης για RFS και για το OS (αποτέλεσμα ~ treatment_group + profile_score + treatment_group: profile_score). Για την ιρινοτεκάνη προφίλ, κανένας από τους τρεις όρους οδήγησε σε HR στατιστικά σημαντικά διαφορετική από το 1 (για το OS και RFS, se Πίνακας S4 μέρος D).

καμπύλες επιβίωσης Kaplan Meier για την ιρινοτεκάνη προφίλ παρουσιάζονται ως S1 Σύκο. Αυτή η βαθμολογία προφίλ δεν συνδέθηκε με μια διαφορά στην επιβίωση ούτε για την RFS (Πίνακας Α, HR = 1,07? 95% CI = (0.81, 1.41)? P = 0,65? Ν = 636), ούτε OS (Πίνακας Β, HR = 1,14? 95% CI = (0.82, 1.57)? P = 0,43?. Ν = 636))

Οι αναλύσεις υποομάδων

ένα σημαντικό διαχωρισμό των ομάδων υπέρ μιας υψηλή βαθμολογία ευαισθησία ούτε λαμβάνεται όταν συγκρίνοντας την ιρινοτεκάνη προφίλ με RFS στο «5-FU μόνο» (δεν ιρινοτεκάνη προστέθηκε) ομάδα θεραπείας (HR = 0,89? 95% CI = (0.6, 1.31)? Ρ = 0,55? Ν = 307), με RFS σε θεραπεία FOLFIRI ομάδα (HR = 1,28? 95% CI = (0.86, 1.91)? Ρ = 0,23? Ν = 329), με το OS σε «5-FU μόνο« ομάδα θεραπείας (HR = 0,83? 95% CI = (0.53, 1.3) ? Ρ = 0,41? Ν = 307), ούτε με το OS σε FOLFIRI ομάδα θεραπείας (HR = 1,58? 95% CI = (1, 2,5)? Ρ = 0,05? Ν = 329)? δείτε S1 σχήμα του πίνακα C, D και E, F, αντίστοιχα.

Σύνδεσης μεταξύ 5-FU χαρακτηριστικά προφίλ και την έναρξη

S5 μέρος Πίνακας Α παρουσιάζει ενώσεις μεταξύ της προγνωστικής προφίλ 5-FU και αρκετές την έναρξη κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά για την PETACC-3 υποπληθυσμό. Ο πίνακας δείχνει τις ίδιες πληροφορίες για τα δείγματα από την ομάδα Kennedy είναι διαθέσιμο ως S6 Πίνακας μέρος A. Είναι φανερό ότι η T-στάδιο έχει μια σημαντική συσχέτιση με το προφίλ 5-FU στην PETACC-3 υποπληθυσμό στο απλό και το πολλαπλά μοντέλα παλινδρόμησης. Ωστόσο, το αποτέλεσμα είναι μόνο στατιστικά σημαντική κατά τη σύγκριση T1-2 (μικρότερη ομάδα) σε Τ3 (μεγαλύτερη ομάδα). Αυτό δεν ελήφθη υπόψη για την επόμενη ανάλυση. Δεν ιδιαιτερότητες παρατηρήθηκαν στην ομάδα Kennedy. Δεν έχουμε πληροφορίες για MSI /MSS για την ομάδα Kennedy.

Η 5-FU προφίλ γονιδιακής έκφρασης και τον ασθενή πρόγνωση

Ο Πίνακας 1 και Πίνακας S5 μέρος Β εμφανίσει τα αποτελέσματα από την εξοπλισμένα (πολυμεταβλητή ) μοντέλα αναλογικών κινδύνων κατά Cox για την PETACC-3 υποπληθυσμό. Ο Πίνακας 1 δείχνει ότι η επίδραση του προφίλ 5-FU επί έκβαση (RFS) ήταν στατιστικά σημαντική, ακόμη και κατά τη διόρθωση για ένα σύνολο τυποποιημένων κλινικοπαθολογοανατομικών μεταβλητών (HR = 0,72, 95% CI = (0.62, 0.84), Ρ = 0,00002 , Ν = 558), με την υψηλή βαθμολογία (ευαίσθητο) ομάδα που έχει πλέον RFS.

η

Όπως και με την ιρινοτεκάνη προφίλ, προκειμένου να δοκιμάσει για μια πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ της βαθμολογίας προφίλ και την ομάδα θεραπείας, εμείς εντοιχισμένες μοντέλα συμπεριλαμβανομένου ενός όρου αλληλεπίδρασης για RFS και για το OS (αποτέλεσμα ~ treatment_group + profile_score + treatment_group: profile_score). Για το προφίλ 5-FU, μόνο το HR για το σκορ προφίλ ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετική από το 1 (για το OS και RFS, βλέπε Πίνακα S5 μέρος C για λεπτομέρειες). Η ομάδα θεραπείας και ο όρος αλληλεπίδρασης δεν έχουν HR στατιστικά σημαντικά διαφορετική από 1.

Σε καμπύλες Σχήμα 1 Καμπύλες κατά Kaplan Meier παρουσιάζονται για το τελικό σημείο RFS (πίνακας Α) και OS (πίνακας Β). Σε κάθε πίνακα οι ασθενείς κατανεμημένες ανάλογα με τη βαθμολογία τους προφίλ 5-FU. Είναι φανερό ότι ο όρος χωρίζει τους ασθενείς σε μια καλή και κακή ομάδα πρόγνωση. Οι ασθενείς που έχουν ταξινομηθεί ως ευαίσθητα είχαν στατιστικά σημαντικά καλύτερη επιβίωση με RFS (HR = 0,54? 95% CI = (0,41, 0,71)? P = 7.87e-6? Ν = 636? Βασίζεται σε διχοτομήθηκε βαθμολογίες προφίλ) και OS (HR = 0,47 ? 95% CI = (0,34, 0,63), P = 7.4e-7?. με βάση διχοτομήθηκε βαθμολογίες προφίλ), (βλέπε παράγραφο μέθοδος)

Οι ασθενείς με προφίλ 5-FU σκοράρει μικρότερη ή ίση με 50 σημάνθηκαν ως κακή πρόγνωση, τα άλλα αυτοί ως καλή πρόγνωση σε σχέση με την θεραπεία 5-FU. 5-FU είχε συμπεριληφθεί στην θεραπεία όλων των ασθενών. Οι καμπύλες δείχνουν ότι το προφίλ 5-FU διαχωρίζει σημαντικά τους ασθενείς σε καλή και κακή έκβαση (χρησιμοποιώντας RFS όπως παράμετρο στον πίνακα Α, OS στον πίνακα Β).

Η

Οι αναλύσεις υποομάδων

το πάνελ Α στα Σχήματα 2 (RFS) και 3 (OS) εμφανίζουν τα δεδομένα από τους ασθενείς στο «5-FU μόνο» (δεν ιρινοτεκάνη προστεθεί) ομάδα θεραπείας. Φαίνεται ότι το προφίλ 5-FU επίσης διαχωρίστηκαν σημαντικά τις ασθενείς σε αυτό το σκέλος θεραπείας σε μια καλή και κακή πρόγνωση υποομάδα με RFS στο Σχ 2 (HR = 0,57, 95% CI = (0,39, 0,85), P = 5.38e -3, Ν = 307) και το OS στο Σχήμα 3 (HR = 0,52? 95% CI = (0.33, 0.81)? P = 3.03e-3?. Ν = 307)

ίδια στοιχεία όπως στο σχήμα 1Α, αλλά παρουσιάζοντας τα αποτελέσματα ανά σκέλος θεραπείας. Το πάνελ Α δείχνει τα δεδομένα των ασθενών στην 5-FU /FA βραχίονα, Πίνακας Β τα δεδομένα για τους ασθενείς στο σκέλος θεραπείας FOLFIRI. Η χρησιμοποιούμενη τελικό σημείο είναι RFS.

Η

ίδια στοιχεία όπως στο σχήμα 1Β, αλλά παρουσιάζοντας τα αποτελέσματα ανά σκέλος θεραπείας. Το πάνελ Α δείχνει τα δεδομένα των ασθενών στην 5-FU /FA βραχίονα, Πίνακας Β τα δεδομένα για τους ασθενείς στο σκέλος θεραπείας FOLFIRI. Η χρησιμοποιούμενη τελικό σημείο είναι OS.

Η

Η ίδια ανάλυση έγινε για τους ασθενείς που έλαβαν FOLFIRI (βλέπε πίνακες Β στα σχήματα 2 και 3). Φαίνεται ότι το προφίλ 5-FU διαχωρίστηκαν επίσης αυτούς τους ασθενείς σε δύο σημαντικά διαφορετικές προγνωστική ομάδες για την RFS (HR = 0,50, 95% CI = (0,34, 0,74), P = 3.48e-4, Ν = 329) και OS ( HR = 0,42? 95% CI = (0.27, 0.65)? Ρ = 5.52e-5?. Ν = 329)

με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα δείχνουν μία σημαντική προγνωστική αξία του προφίλ έκφρασης 5-FU σε ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη PETACC-3 στην οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν 5-FU, μπορούμε στη συνέχεια εφαρμόζεται το προφίλ 5-FU σε μια σειρά ασθενών CC που δεν είχαν καμία συμπληρωματική θεραπεία στη χειρουργική επέμβαση, την ομάδα Kennedy. Στην ομάδα Kennedy [21] στατιστικά σημαντικές διαφορές (μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση) σε RFS (HR = 0,92? 95% CI = (0.64, 1.33)? P = 0.671, N = 359) ή OS (HR = 0,96, 95 % CI = (0.67, 1.4)? P = 0,849? Ν = 359), παρατηρήθηκαν όταν ο πληθυσμός διχοτομήθηκε από την προγνωστική προφίλ 5-FU, βλέπε σχήμα 4. περαιτέρω ελέγχεται ότι και εκτελεί μια ανάλυση με τη χρήση της συνεχούς βαθμολογία προφίλ δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντικές διαφορές σε RFS (S6 Πίνακας μέρος Β) ή OS (S6 Πίνακας μέρος Γ).

οι ασθενείς με προφίλ 5-FU σκοράρει μικρότερη ή ίση με 50 σημάνθηκαν ως χαμηλό σκορ, η άλλα αυτά όπως υψηλή βαθμολογία σε σχέση με τη θεραπεία 5-FU. Οι καμπύλες δείχνουν ότι το προφίλ 5-FU δεν διαχωρίζει τους ασθενείς CC σε καλή και κακή έκβαση (χρησιμοποιώντας RFS όπως παράμετρο στον πίνακα Α, OS στον πίνακα Β).

Η

Στη συνέχεια ρώτησε αν υπήρχε μια σημαντική διαφορά στις αναλογίες κινδύνου για το προφίλ 5-FU για RFS και στα δύο σκέλη της θεραπείας (5-FU και FOLFIRI) του PETACC-3 (HR = 0,54? 95% CI = (0.41, 0.71)) και για τον Κένεντι ομάδα (HR = 0,92? 95% CI = (0.64, 1.33)). Μια δοκιμή συγκρίνοντας τις δύο αναλογίες κινδύνου έδειξε μια σημαντική διαφορά (z-test, p = 0.02, βλέπε μεθόδους).

Συζήτηση

Σε αυτήν την έκφραση του γονιδίου της μελέτης προφίλ απόκρισης για ιρινοτεκάνη και 5-FU αναπτυχθεί με βάση την αποθήκη NCI60 κυτταρική γραμμή και διηθήθηκε χρησιμοποιώντας κλινικό υλικό όγκου που αντιπροσωπεύουν διαφορετικούς τύπους όγκων να αποκλείσει κυτταρική σειρά ειδικών γονιδίων [18] αξιολογήθηκαν αναδρομικά σε υλικό όγκου που λαμβάνεται από το PETACC-3 υποψήφιους και τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή [20] και σε δημόσια διαθέσιμα στοιχεία από το στάδιο ΙΙ ασθενείς CC, η ομάδα Kennedy [21].

μέθοδο MPI χρησιμοποιεί τη συσχέτιση μεταξύ της ευαισθησίας σε μια έκφραση των ναρκωτικών και του γονιδίου σε ένα πάνελ κυτταρικών σειρών. Το προκύπτον γονίδιο προφίλ έκφρασης γονιδίων μπορεί να εξηγήσει τη διαφορά ευαισθησίας in vitro. Αλλά αυτό το προφίλ έκφρασης του γονιδίου δεν είναι απευθείας προγνωστική σε κλινικό περιβάλλον. Για την πρόβλεψη αποκρίσεις ασθενούς στο ίδιο φάρμακο, μια μετάφραση από την in vitro προφίλ σε μια κλινική προφίλ είναι απαραίτητη. MPI φιλτράρει το in vitro προφίλ μέσω συστημάτων βιολογικού δικτύου που προέρχονται από την ανάλυση των δειγμάτων των ασθενών.

Για την εφαρμογή των κλινικών μελετών, τα γονίδια βρέθηκαν να είναι σημαντικά πάνω ή προς τα κάτω-ρυθμίζονται τα προφίλ μεταφράστηκαν από το MPI εργαστήριο στην αντίστοιχη Almac σετ καθετήρα προκειμένου να δοκιμαστεί σε δύο σύνολα κλινικά δεδομένα.

Χρησιμοποιώντας μια προοπτική, αναδρομική σχεδιασμό δίκη θεωρείται απαραίτητη για την επίτευξη επαρκούς επιπέδου στοιχεία για να καθορίσει την κλινική χρησιμότητα όταν επικύρωση πρόβλεψης βιοδείκτες [23]. Ο σχεδιασμός του PETACC-3 δοκιμή επιτρέπει την άμεση επικύρωση της ιρινοτεκάνης πρόβλεψης βιοδεικτών ενώ στερείται ανεπεξέργαστων βραχίονα για τη δοκιμή των υποψηφίων βιοδείκτη για την πρόβλεψη όφελος από τη θεραπεία 5-FU. Συνολικά 636 ασθενείς σταδίου III CC από τη μελέτη PETACC-3 συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη.

Το πιο ενδιαφέρον εύρημα της παρούσας μελέτης ήταν ότι το προφίλ απόκρισης 5-FU χωρίζονται σημαντικά τις PETACC-3 ασθενείς σε μια μεγαλύτερη ομάδα (79% των ασθενών), του καλού και μια μικρότερη ομάδα (21% των ασθενών) της κακής πρόγνωσης ανεξάρτητα από το γνωστό προγνωστική κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους στάδιο TN, MSI /MSS-κατάσταση, περιοχή, τάξη, και ενεργοποιώντας μεταλλάξεις σε KRAS και BRAF. Σε αντίθεση, το προφίλ ιρινοτεκάνη έκφραση δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντική διάσπαση. Κατά τη διαίρεση της παρούσας κοόρτη ασθενούς σύμφωνα με σκέλος αγωγής, ελήφθησαν παρόμοια αποτελέσματα, που σημαίνει ότι η ιρινοτεκάνη προφίλ δεν παρέχουν προγνωστική ούτε προγνωστικές πληροφορίες.

Η κλιμάκωση του προφίλ ήταν ένας γραμμικός μετασχηματισμός που δεν επηρεάζει την κατανομή αλλά μόνο η επεξηγηματικότητας της βαθμολογίας. Η οριακή τιμή του 50 είναι κοντά στο διάμεσο σε πολλούς πληθυσμούς, αλλά στον πληθυσμό PETACC στάδιο III ήταν μακριά από το διάμεσο. Έπρεπε να επιμείνουμε στην αποκοπή του 50, ωστόσο, επειδή αυτή ορίστηκε στο σχέδιο στατιστικής ανάλυσης πριν από την εξέταση των κλινικών δεδομένων.

Καθώς οι ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείας της PETACC-3 δίκη έλαβε 5-FU , δεν είναι δυνατόν να γίνει διάκριση ενός προφίλ ενδεικτική μικρότερων εγγενούς κινδύνου από ένα προφίλ προγνωστική ενός όφελος επιβίωσης λόγω της αποτελεσματικότητας της 5-FU. Μια καθαρά προγνωστική προφίλ θα πρέπει να αναγνωρίζουν διαφορετικές ομάδες κινδύνου και σε μη επεξεργασμένα πληθυσμούς. Ωστόσο, δεν παρατηρήσαμε καμία στατιστικά σημαντική προγνωστική επίδραση στην ομάδα Kennedy, ούτε καν μια τάση. Αυτό θα μπορούσε να ερμηνευθεί ως η διαφορά ανάμεσα στο καλό και φτωχές ομάδες επιβίωση στην PETACC-3 ομάδα, όπως προσδιορίζονται από το προφίλ 5-FU, οφείλεται κυρίως στη διαφορά του οφέλους από 5-FU.

Μια εναλλακτική ερμηνεία είναι ότι το προφίλ έχει μια ισχυρή καθαρά προγνωστική αξία στο στάδιο ΙΙΙ (PETACC-3), αλλά όχι σε φάση ΙΙ (Kennedy), ή ότι η παρατήρηση αυτή οφείλεται σε άλλους και άγνωστα διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Μια σύγκριση των αποτελεσμάτων επικύρωση των βιοδεικτών από πολλαπλά σύνολα δεδομένων έχει αρκετούς περιορισμούς. Σε αυτή τη μελέτη, πρώτον, η PETACC-3 υποπληθυσμό αποτελούνταν από το στάδιο ΙΙΙ ασθενείς CC, το Kennedy ομάδα του σταδίου ΙΙ ασθενείς CC. Δεύτερον, το σύνολο των διαθέσιμων συμπαράγοντες ήταν διαφορετική και μερικά σημαντικά χαρακτηριστικά, όπως η κατάσταση της MSI, δεν ήταν πάντα διαθέσιμα. Στο PETACC-3 υποπληθυσμός υπάρχει υπερεκπροσώπηση των αρρένων ασθενών, ενώ στην ομάδα Kennedy αυτό είναι πιο ισορροπημένη. Επιπλέον, το υπόλοιπο της αριστεράς έναντι της δεξιάς πλευράς όγκων στο PETACC-3 ομάδα και την ομάδα Kennedy διαφέρουν (με πολλά στοιχεία που λείπουν για την κύρια θέση του όγκου για τους ασθενείς της κοόρτης Kennedy).

Θα πρέπει να είναι Σημειώνεται ότι η εξεύρεση κατάλληλων σύνολα δεδομένων για να αξιολογηθεί μια πιθανή προβλεπτική ικανότητα ενός βιοδείκτη για την επικουρική 5-FU και /ή θεραπεία με ιρινοτεκάνη σε ασθενείς CC είναι δύσκολο. Οι περισσότερες μελέτες που συνέκριναν τη θεραπεία με 5-FU σε ανεπεξέργαστα ασθενείς διεξήχθησαν πριν από πολλά χρόνια και οι πληθυσμοί ασθενών δεν ήταν αντιπροσωπευτικό της σημερινής ασθενείς CC πια. Για παράδειγμα, μεταξύ πολλών βελτιώσεων, έχουν αναπτυχθεί σημαντικά περαιτέρω χειρουργικές επεμβάσεις.

Παρά τις δύο ομάδες να είναι διαφορετικές, ρωτήσαμε αν υπήρχε σημαντική διαφορά στις αναλογίες κινδύνου για το προφίλ 5-FU για την RFS σε PETACC -3 (HR = 0,54? 95% CI = (0.41, 0.71)) και στην ομάδα Κένεντι (HR = 0,92? 95% CI = (0.64, 1.33)) με ένα τεστ σύγκριση των δύο δεικτών κινδύνου που έδειξε μια σημαντική διαφορά (z-test, ρ = 0,02). Ωστόσο, λόγω των σημαντικών διαφορών μεταξύ των δύο αναλύονται ομάδες, το αποτέλεσμα αυτό χρειάζεται περαιτέρω κλινική επικύρωση σε υλικό όγκου που λαμβάνεται από ένα κατάλληλα σχεδιασμένο κλινική μελέτη.

Η ιρινοτεκάνη προφίλ απέτυχε να δείξει σημαντική διαχωρισμό των PETACC-3 ασθενείς ή η ομάδα Κένεντι. Μια εξήγηση για αυτό το εύρημα είναι ότι, δεδομένου ότι δεν υπήρχε σημαντική επίδραση της προσθήκης θεραπεία με ιρινοτεκάνη στην αρχική μελέτη PETACC-3, κάθε υποπληθυσμό που θα επωφεληθούν από την προσθήκη ιρινοτεκάνη μπορεί να είναι πολύ μικρά για να ανιχνευθούν με τα διαθέσιμα δείγματα ασθενών. Μια άλλη εξήγηση που δεν μπορεί να αποκλειστεί είναι ότι δεν υπάρχει κανένα όφελος από την επικουρική θεραπεία με ιρινοτεκάνη σε CC σταδίου ΙΙΙ. Αυτή η τελευταία εξήγηση υποστηρίζεται από την CALGB 89803 μελέτη η οποία είχε ένα παρόμοιο σχέδιο ως PETACC-3 μελέτη και τα οποία επίσης απέτυχε να αποδείξει οποιοδήποτε σημαντικό όφελος από την προσθήκη του ιρινοτεκάνη να LV5FU [24].

Η επικουρική θεραπεία των CC ασθενείς σε στάδιο ΙΙ ή ΙΙΙ έχει παραμείνει στάσιμη ακόμη και με πολλές προσπάθειες από την εισαγωγή νέων φαρμάκων κατά την τελευταία δεκαετία [25]. Βιοδείκτες να βοηθήσει το γιατρό σε ότι αφορά την πρόγνωση, της πρόβλεψης της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και αναμένεται σοβαρή τοξικότητα σε αντινεοπλασματική θεραπεία της CC εδώ και καιρό με ανυπομονησία. Μόνο λίγοι προγνωστική βιοδείκτες έχουν εφαρμοστεί κλινικά και δεν έχουν βιοδείκτες για 5-FU ή ιρινοτεκάνη ευαισθησία έχουν αναπτυχθεί σε ένα στάδιο όπου μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε θεραπεία ρουτίνας του CC. Ένα σημαντικό ζήτημα με την επικύρωση των βιοδεικτών σε επικουρική θεραπεία του CC είναι ότι οι ασθενείς δεν βιώνουν μια υποτροπή της νόσου θα μπορούσε είτε έχουν θεραπευτεί από την πρωταρχική επέμβαση (που αντιπροσωπεύει ευαίσθητα ή ανθεκτικά όγκους) ή με την επακόλουθη χημειοθεραπεία (που αντιπροσωπεύει ευαίσθητο όγκους), ενώ οι ασθενείς έχοντας υποτροπή της νόσου θεωρούνται ότι έχουν ανθεκτικό όγκους. Αυτό είναι ένα εγγενές πρόβλημα για το οποίο δεν υπάρχει καμία ικανοποιητική λύση κατά την ανάλυση πρόβλεψης βιοδείκτες στην επικουρική θεραπεία.

Εν κατακλείδι, η παρούσα μελέτη παρουσιάζει ένα νέο 5-FU mRNA προφίλ έκφρασης που θα μπορούσε να διαχωρίσει το στάδιο ΙΙΙ υποπληθυσμό η PETACC-3 ομάδα ασθενών σε υποομάδες με στατιστικά σημαντική διαφορετικό αποτέλεσμα. Με Επίσης εφαρμόζοντας αυτό το προφίλ σε ομάδα ασθενών CC χωρίς θεραπεία, εμείς εδώ παρέχει προτάσεις για μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ του προφίλ του 5-FU και να επωφεληθούν από επικουρική θεραπεία 5-FU σε στάδιο ΙΙΙ ασθενείς CC. Επιδιώκουμε τη στιγμή για την επικύρωση δεδομένων 5-FU μας σε μια ανεξάρτητη ομάδα ασθενών.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 έγγρ. . Η επεξεργασία των δεδομένων στα δεδομένα PETACC-3

Το έγγραφο περιγράφει την ανθρώπινη δείγματος υλικού και την επεξεργασία των δεδομένων με R στατιστικού λογισμικού για τα στοιχεία PETACC-3

doi:. 10.1371 /journal.pone.0155123.s001

(DOCX )

S1 Εικ. PETACC-3 υποπληθυσμό των ασθενών με στρωματοποίηση από ιρινοτεκάνη σκορ προφίλ του.

Ασθενείς με ιρινοτεκάνη προφίλ στείλει μικρότερη ή ίση με 50 σημάνθηκαν ως κακή πρόγνωση, οι άλλες, όπως καλή πρόγνωση σε σχέση με την θεραπεία 5-FU. Οι καμπύλες δείχνουν ότι η ιρινοτεκάνη προφίλ δεν χωρίσει τους ασθενείς σε καλή και κακή έκβαση (χρησιμοποιώντας RFS όπως παράμετρο στον πίνακα Α, OS στον πίνακα Β). Πίνακες Γ και Δ δείχνουν τα ίδια δεδομένα όπως στον πίνακα Α, αλλά παρουσιάζοντας τα αποτελέσματα ανά σκέλος θεραπείας. Το πάνελ C δείχνει τα δεδομένα των ασθενών στην 5-FU /FA βραχίονα, Πίνακας D τα δεδομένα για τους ασθενείς στο σκέλος θεραπείας FOLFIRI. Η χρησιμοποιούμενη τελικό σημείο είναι RFS. Πάνελ Ε και F δείχνουν τα ίδια στοιχεία όπως και στην ομάδα Β, αλλά παρουσιάζοντας τα αποτελέσματα ανά σκέλος θεραπείας. Πίνακας Ε δείχνει τα δεδομένα των ασθενών στο σκέλος 5-FU /FA, πάνελ F τα στοιχεία για τους ασθενείς στο σκέλος θεραπείας με FOLFIRI. Η χρησιμοποιούμενη τελικό σημείο είναι OS

doi:. 10.1371 /journal.pone.0155123.s002

(PDF)

S1 πίνακα. Probe θέτει στην ιρινοτεκάνη προφίλ.

Μέρος Α Probe θέτει για τα γονίδια υπερεκφράζεται σε κυτταρικές σειρές ευαίσθητα στην ιρινοτεκάνη. Ο πίνακας δείχνει τα σύνολα ανιχνευτή Almac που αντιστοιχεί στα γονίδια που ταυτοποιήθηκαν σε κυτταρικές σειρές. Σημειώστε ότι ορισμένα γονίδια έχουν πολλά σύνολα που ταιριάζουν καθετήρα, η χαρτογράφηση δεν είναι ούτε το μοναδικό ούτε inambiguous. Μέρος Β Probe καθορίζει για τα γονίδια που υπερεκφράζεται σε κυτταρικές γραμμές ανθεκτικές σε ιρινοτεκάνη.