Αφηρημένο

Ιστορικό

Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν μια θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της 25-υδροξυβιταμίνης D (25 (OH ) Δ) και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Για την περαιτέρω διαλεύκανση της σχέσης αυτής, εξετάσαμε την μοριακή αναλογία του 25 (OH) D σε δεσμευτική βιταμίνης D πρωτεΐνη (DBP), την πρωταρχική 25 (ΟΗ) πρωτεΐνη μεταφοράς D, και αν DBP τροποποιηθεί η συσχέτιση μεταξύ της 25 (OH) D και του παχέος τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Μέθοδοι

σε μια μελέτη ένθετη-μαρτύρων στο πλαίσιο της α-τοκοφερόλη, β-καροτένιο-μελέτη πρόληψη του καρκίνου, έλεγχοι 1:01 ταιριάζει με 416 παχέος περιπτώσεων καρκίνου με βάση την ηλικία και την ημερομηνία συλλογής του αίματος. Λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) για τεταρτημόριο της 25 (ΟΗ) D, DBP και η μοριακή αναλογία του 25 (ΟΗ) D: DBP, ένα πληρεξούσιο για δωρεάν, αδέσμευτο κυκλοφορούν . 25 (ΟΗ) D

Αποτελέσματα

Συγκρίνοντας το υψηλότερο στο χαμηλότερο τεταρτημόριο, DBP δεν συσχετίστηκε με κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου (OR = 0,91? 95% CI: 0,58, 1,42, p για την τάση = 0,58)? Ωστόσο, μια θετική συσχέτιση του κινδύνου παρατηρήθηκε για την μοριακή αναλογία του 25 (ΟΗ) D: DBP (OR = 1,44? 95% CI: 0,92, 2,26, P για την τάση = 0,04). Σε στρωματοποιημένη αναλύσεις, η θετική συσχέτιση μεταξύ της 25 (OH) D και του παχέος εντέρου ήταν ισχυρότερη μεταξύ των ανδρών με επίπεδα DBP πάνω από τη μέση (OR = 1,89? 95% CI: 1,07, 3,36, P για την τάση = 0,01) από ό, τι κάτω από τη μέση ( OR = 1,20? 95% CI: 0,68, 2,12, p για την τάση = 0,87), αν και η αλληλεπίδραση δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p αλληλεπίδρασης = 0,24)

Συμπέρασμα

Κυκλοφορούν DBP μπορεί. επηρεάσουν τη σχέση μεταξύ της 25 (OH) D και του παχέος εντέρου σε άνδρες καπνιστές, με την υπόδειξη μιας ισχυρότερης θετική συσχέτιση σε άνδρες με υψηλότερες συγκεντρώσεις DBP. Το εύρημα αυτό θα πρέπει να εξεταστεί και σε άλλους πληθυσμούς, ιδιαίτερα εκείνων που περιλαμβάνουν τις γυναίκες και τους μη καπνιστές

Παράθεση:. Anic GM, Weinstein SJ, Mondul AM, Männistö S, Albanes D (2014) του ορού της βιταμίνης D, η βιταμίνη D Πρωτεϊνική σύνδεση, και του κινδύνου καρκίνου του παχέος εντέρου. PLoS ONE 9 (7): e102966. doi: 10.1371 /journal.pone.0102966

Επιμέλεια: Jeffrey S. Chang, Εθνική Έρευνα Υγείας Ινστιτούτα, την Ταϊβάν

Ελήφθη: 2 Ιούν 2014? Αποδεκτές: 26 Ιούν, 2014? Δημοσιεύθηκε: 18, Ιουλίου 2014

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Τα στοιχεία είναι διαθέσιμα από το Θεσμικό Data Access /Επιτροπή Δεοντολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για τους ερευνητές που πληρούν τα κριτήρια για την πρόσβαση σε εμπιστευτικά δεδομένα

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του τμήματος του Καρκίνου Επιδημιολογία και Γενετικής του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου. Επιπλέον, η έρευνα αυτή υποστηρίχθηκε από τις ΗΠΑ Υπηρεσίας Δημόσιας Υγείας Συμβάσεις N01-CN-45165, N01-RC-45035, N01-RC-37004, και HHSN261201000006C από το Τμήμα Πρόληψης Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η βιταμίνη D θεωρείται ότι προστατεύει έναντι της καρκινογένεσης μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την προώθηση της διαφοροποίησης των κυττάρων και την απόπτωση, η αναστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, και ρύθμιση της φλεγμονής και ανοσίας [1], [2]. Η πλειοψηφία της βιταμίνης D παράγεται στο δέρμα εκθέτοντας 7-dehydrocholesterol σε ακτινοβολία UVB, αν και μπορεί επίσης να ληφθούν από διαιτητικές πηγές, συμπεριλαμβανομένων λιπαρά ψάρια, αυγά, τα εμπλουτισμένα γαλακτοκομικά και προϊόντα δημητριακών και τα συμπληρώματα. 25-hydroxyvitamin D (25 (OH) D) είναι η κύρια μορφή της βιταμίνης D σε κυκλοφορία και θεωρείται ο καλύτερος δείκτης της κατάστασης της βιταμίνης D ενός ατόμου, δεδομένου ότι είναι ένα ολοκληρωμένο μέτρο της βιταμίνης D που λαμβάνονται από τη διατροφή, τα συμπληρώματα και την έκθεση στον ήλιο [3].

υπάρχουν κάποιες βιολογικές ενδείξεις ότι ιστό επιπτώσεις της βιταμίνης D του παχέος εντέρου. Τόσο φυσιολογικών και κακοηθών επιθήλιο του παχέος εντέρου εκφράζουν το ένζυμο 1α-υδροξυλάσης που μετατρέπει 25 (ΟΗ) D στη δραστική ορμονική βιταμίνης D μεταβολίτη 1,25-διυδροξυβιταμίνη D (1,25 (ΟΗ)

2D) [4], [5 ]. Επιπλέον, εκθέτοντας τα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου σε 1,25 (ΟΗ)

2D προάγει την κυτταρική διαφοροποίηση [6] και μια υψηλότερη συγκέντρωση 25 ορού (ΟΗ) D συνδέεται με χαμηλότερα ποσοστά ορθοκολικού πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων [7]. Μετα-αναλύσεις που περιλαμβάνουν έως και 10 μελέτες ένθετα-ασθενών-μαρτύρων βρήκαν μια μικρή αλλά σημαντική αντίστροφη σχέση μεταξύ των προ-διαγνωστικών συγκεντρώσεις στο αίμα της 25 (ΟΗ) D και κινδύνου ορθοκολικού καρκίνου [8] – [11]. Δεν είναι όλες οι μελέτες έχουν υποστηρίξει αυτή την αντίστροφη σχέση, όμως. Για παράδειγμα, έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν μια θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της 25 (ΟΗ) D και του κινδύνου για την παχέος εντέρου και του ορθού σε α-τοκοφερόλη, β-καροτένιο Πρόληψης (ATBC) Μελέτη [12], και δύο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες δεν έδειξαν επίδραση της συμπληρώματα βιταμίνης D για παχέος εμφάνισης καρκίνου [13], [14]. Επιπλέον, μια μελέτη που εξέτασε τη γενετική προάγγελοι των κυκλοφορούντων 25 (ΟΗ) D συγκεντρώσεις δεν βρει τη σύνδεση μεταξύ αυτών των γενετικών παραλλαγών και του παχέος εντέρου [15].

δεσμευτική βιταμίνης D πρωτεΐνη (DBP) είναι η κύρια μεταφοράς πρωτεΐνη του 25 (ΟΗ) D σε κυκλοφορία [16], με περίπου το 88% του 25 (ΟΗ) D να δεσμευόμαστε από DBP και τα περισσότερα από τα υπόλοιπα δεσμεύεται στη λευκωματίνη, αφήνοντας λιγότερο από το 1% του 25 (ΟΗ) D σε μη δεσμευμένη , «ελεύθερη» κατάσταση [16]. Εκτός του ότι είναι ένας φορέας για τους μεταβολίτες της βιταμίνης D, DBP έχει επίσης αντι-φλεγμονωδών και ανοσορυθμιστικών λειτουργιών [17] – [20], και μπορεί να παίζει ρόλο σε πολλές εκβάσεις χρόνιων ασθενειών [21]. Στη μελέτη ATBC, DBP ορού έχει δειχθεί ότι τροποποιούν 25 (OH) ενώσεις κίνδυνος D με παγκρεατική [22], του προστάτη [23], και της ουροδόχου κύστης καρκίνους [24], και αντιστρόφως ανάλογη με του παγκρέατος [22] και του καρκινώματος νεφρικών κυττάρων [25], υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η ΔΑΠ ποσοτικοποίηση θα μπορούσε να προσφέρει μια πιο ολοκληρωμένη κατανόηση της σχέσης μεταξύ της 25 (OH) D και του καρκίνου του κινδύνου.

Θα διεξαχθεί μια ένθετη μελέτη ασθενών-μαρτύρων στο πλαίσιο της μελέτης ATBC να διερευνήσει κατά πόσον κυκλοφορούν DBP ή το 25 (OD) D: μοριακή αναλογία DBP συνδέθηκαν με ορθοκολικό κίνδυνο καρκίνου, και εάν DBP τροποποιημένα τη θετική συσχέτιση με ορό 25 (ΟΗ) D παρατηρήθηκε προηγουμένως σε αυτό τον πληθυσμό [12]

Υλικά. και Μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

Η μελέτη ATBC, η οποία έχει περιγραφεί στο παρελθόν [26], ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πρωτοβάθμια δίκη χημειοπροφύλαξη, που ασχολούνται καθημερινά συμπληρώματα με α τοκοφερόλη (50 mg /ημέρα), β-καροτένιο (20 mg /ημέρα), και οι δύο συμπληρώματα, ή εικονικό φάρμακο (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00342992). Συνολικά 29.133 άνδρες που ήταν κάτοικοι της νοτιοδυτικής Φινλανδίας, ηλικίας 50-69 ετών, και οι οποίοι κάπνιζαν ≥5 τσιγάρα την ημέρα είχαν εγγραφεί στη δίκη μεταξύ του 1985 και 1988. συμπλήρωση Μελέτη συνεχίστηκε για 5-8 έτη (διάμεση τιμή, 6,1 χρόνια) μέχρι το θάνατο ή δίκη κλεισίματος στις 30 Απριλίου, 1993. Η μελέτη εγκρίθηκε από τα θεσμικά συμβούλια αναθεώρηση του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου και το Εθνικό Ινστιτούτο Δημόσιας Υγείας της Φινλανδίας. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε συμμετέχοντα πριν από την τυχαιοποίηση.

εντοπισμό και τον έλεγχο υπόθεση

επιλογή

Αυτή η μελέτη βασίστηκε σε μια προηγούμενη ανάλυση ένθετη περίπτωση ελέγχου της 25 (OH) D στον ορό που περιλαμβάνονται 428 παχέος περιπτώσεις και 428 έλεγχοι ταιριάζουν σε περιπτώσεις σχετικά με την ηλικία (± 1 έτος) και την ημερομηνία συλλογής ορού (± 30 ημέρες), και οι οποίοι ήταν ζωντανοί και ο καρκίνος δωρεάν στο χρόνο η υπόθεση είχε διαγνωστεί [12]. Από αυτούς, 416 περιπτώσεις και μάρτυρες τους είχαν ορό που διατίθενται για τη δοκιμασία DBP. Όλες οι περιπτώσεις εντοπίστηκαν από το Αρχείο Καρκίνου της Φινλανδίας, η οποία παρέχει σχεδόν το 100% περιστατικό περίπτωση διαπίστωση για αυτή την ομάδα [27]. Περιπτώσεις στην τρέχουσα ανάλυση περιελάμβανε 231 καρκίνους του παχέος εντέρου και 185 καρκίνους του ορθού, που ορίζεται από τη Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων 9 ως κωδικοί 153 και 154, αντίστοιχα, και η διάγνωση μέχρι τις 20 Απριλίου 2005.

Η συλλογή δεδομένων

Κατά την έναρξη, οι συμμετέχοντες συμπλήρωσαν ένα ερωτηματολόγιο για να λάβετε πληροφορίες σχετικά με γενικούς παράγοντες κινδύνου, κάπνισμα, το ιατρικό ιστορικό, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, και τη χρήση συμπλήρωμα βιταμινών. Ένα επικυρωμένο ερωτηματολόγιο συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων χορηγήθηκε επίσης να μετρήσει συνήθη κατανάλωση, το μέγεθος της μερίδας, και η συχνότητα των 276 είδη τροφίμων και διάφορα πιάτα κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 12 μηνών [28]. Μια βάση δεδομένων Σύνθεση Εθνική Τροφίμων από το Εθνικό Ινστιτούτο Δημόσιας Υγείας της Φινλανδίας χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των θρεπτικών συστατικών πρόσληψη [29].

Εργαστήριο μέτρα

δείγματα ορού νηστείας συλλέχθηκαν κατά την αρχική επίσκεψη πριν από την τυχαιοποίηση και αποθηκεύεται στους -70 ° C. Συγκεντρώσεις του 25 (ΟΗ) D είχαν προηγουμένως μετρηθεί σε συμφωνημένα σύνολα περίπτωση ελέγχου [12] από Heartland Αναλύσεις, Inc. (Ames, ΙΑ, ΗΠΑ), με τη χρήση της DiaSorin Συνδέσμου 25 (ΟΗ) D ΣΥΝΟΛΟ δοκιμασία [30], [31 ]. Κάθε παρτίδα περιελάμβανε τέσσερις ή έξι ποιότητας δείγματα ελέγχου που προήλθε από μια πισίνα ορό ATBC ή πρότυπα υλικά αναφοράς που παρέχονται από το Εθνικό Ινστιτούτο Προτύπων και Τεχνολογίας (NIST) [32]. Ένθετα εξαρτήματα-of-διακύμανσης ανάλυσης [33] χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των interbatch και intrabatch συντελεστές διακύμανσης που ήταν 7,1% και 10,1%, αντίστοιχα, για το NIST και ATBC ορού πισίνα σε συνδυασμό.

πρωτεΐνη δέσμευσης βιταμίνης D μετρήθηκε με τη χρήση του Quantikine Ανθρωπίνων βιταμίνη D Δεσμευτική σετ πρωτεΐνη Ιατρικής (αριθμός καταλόγου DVDVP0, R & amp? D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA) στο Εργαστήριο Κλινικής υποστήριξης, SAIC-Frederick, Inc., Frederick Εθνικό Εργαστήριο Έρευνας για τον Καρκίνο (Frederick, MD, USA). Τυφλές δείγματα ποιοτικού ελέγχου συμπεριελήφθησαν σε κάθε παρτίδα και περιελάμβανε περίπου 10% του συνόλου των δειγμάτων. Interbatch και intrabatch συντελεστές διακύμανσης ήταν 10,8% και 15,2%, αντίστοιχα.

Η στατιστική ανάλυση

διάμεσες (για συνεχή δεδομένα) και τις αναλογίες (για κατηγορικά δεδομένα) από τα αρχικά χαρακτηριστικά υπολογίστηκαν μεταξύ των ελέγχων από τεταρτημόριο του DBP. Kruskal-Wallis και δοκιμασίες chi-square χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της στατιστικής σημαντικότητας των διαφορών μεταξύ των DBP τεταρτημόρια. Υπό όρους λογιστικής παλινδρόμησης διεξήχθη για την εκτίμηση πιθανοτήτων αναλογίες (ΕΑΠ) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) για τον κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου κατά τεταρτημόριο της 25 (ΟΗ) D, DBP και η μοριακή αναλογία των 25 (ΟΗ) D: DBP , μια εκτίμηση των ελεύθερων κυκλοφορούν 25 (ΟΗ) D [34], [35]. Από το 25 επίπεδα (ΟΗ) D διακυμάνσεις στη διάρκεια του έτους, η εποχή ειδικά τεταρτημόρια της 25 (ΟΗ) D υπολογίστηκαν με βάση την κατανομή του 25 (OH) D σε ελέγχους, χωρίζεται από την εποχή της κλήρωσης του αίματος κατά τη διάρκεια της πιο σκούρα μήνες (Νοέμβριος-Απρίλιος ) ή ηλιόλουστες μήνες (Μάιος-Οκτώβριος) και στη συνέχεια συγχωνεύθηκαν σε μία μεταβλητή. Τα τεταρτημόρια του DBP και η μοριακή αναλογία του 25 (ΟΗ) D: DBP προσδιορίστηκαν με βάση την κατανομή του κάθε μεταβλητή στους ελέγχους. Για να ελέγξετε για γραμμική τάση, ένας όρος με τις μέσες τιμές της κύριας επίδρασης που εισάγονται στο μοντέλο ως μια συνεχή τακτικό μεταβλητή. Μοντέλα υπό τον όρο ότι στις αντιστοίχιση παράγοντες της ηλικίας και την ημερομηνία συλλογής του αίματος.

Οι μεταβλητές που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 αξιολογήθηκαν ως πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, εισάγοντας κάθε σε ένα μοντέλο ηλικίας προσαρμοσμένο για να καθορίσει εάν η εκτίμηση ισχύει για DBP άλλαξε περισσότερο από 10%. Κανένας από τους παράγοντες που μεταβάλλονται σημαντικά την εκτίμηση επίδραση σε αυτό το επίπεδο? Ως εκ τούτου, το τελικό πολυπαραγοντικό μοντέλο προσαρμοσμένο για τους παράγοντες που περιλαμβάνονται σε προηγούμενες αναλύσεις μας, 25 (OH) D και του παχέος εντέρου [12] (δηλαδή, τα χρόνια καπνίσματος, και ορό α-τοκοφερόλη, β-καροτένιο, και ρετινόλη) και είναι γνωστό κίνδυνο ορθοκολικού παράγοντες (δηλαδή, BMI, το ύψος και τη σωματική δραστηριότητα). Είμαστε επίσης παρόντες αποτελέσματα για το πολυπαραγοντικό μοντέλο της 25 (OH) D προσαρμοσμένο για DBP, και το αντίστροφο.

Η

Για την αξιολόγηση της τροποποίησης αποτέλεσμα, τα μοντέλα για 25 (ΟΗ) D και την μοριακή αναλογία του 25 ( ΟΗ) D: DBP στρωματοποιήθηκαν από τη μέση τιμή DBP και μοντέλα για την DBP ήταν στρωματοποιημένη από τη μέση τιμή της σεζόν ειδικά 25 (OH) D. Αξιολογήσαμε επίσης DBP στρωματοποιημένη με α-τοκοφερόλη και β-καροτένιο κατάσταση συμπλήρωση δίκη, την παρακολούθηση του χρόνου (≤10 και & gt? 10 έτη), και το μεσαίο διάσπαση αξία ηλικία, ΔΜΣ, και διαιτητική πρόσληψη ασβεστίου. Άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης, αναπροσαρμοσμένες για τους ταιριάζουν παράγοντες της ηλικίας και την ημερομηνία συλλογής του αίματος, χρησιμοποιήθηκε για στρωματοποιημένη μοντέλα για να διατηρήσουν τα θέματα που δεν ήταν στο ίδιο στρώμα που ταιριάζει υπόθεση ή τον έλεγχό τους. Τα αποτελέσματα δεν άλλαξαν σημαντικά όταν άνευ όρων μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν αντί του όρους λογιστικής παλινδρόμησης, ως εκ τούτου, η μέθοδος αυτή δεν θα πρέπει προκατάληψη τα ευρήματα. Για να δοκιμαστεί για τροποποίηση αποτέλεσμα, ένας όρος cross-προϊόν της κύριας επίδρασης (25 (ΟΗ) D, 25 (ΟΗ) D: μοριακή αναλογία DBP, και DBP) σε τεταρτημόρια και η επίδραση τροποποιητής διάσπαση στο μέσο ή ως δύο επίπεδο κατηγορική μεταβλητή περιλήφθηκε σε ένα μοντέλο που προσαρμόζεται για τις αντιστοίχιση παράγοντες της ηλικίας κατά την τυχαιοποίηση και την ώρα της κλήρωσης του αίματος.

οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν χρησιμοποιώντας SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Όλες οι p-τιμές ήταν δύο όψεων.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των ελέγχων σε όλη την τεταρτημόρια της ΔΑΠ παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Η ηλικία, το ΒΜΙ, την εκπαίδευση, τη χρήση του τσιγάρου, η σωματική δραστηριότητα, το ασβέστιο και την πρόσληψη λίπους, και τα αρχικά συγκεντρώσεις ορού της α-τοκοφερόλη, β-καροτένιο, χοληστερόλη, και ρετινόλη ήταν παρόμοια στα τεταρτημόρια. Οι άνδρες με υψηλότερες συγκεντρώσεις DBP στον ορό είχαν σημαντικά χαμηλότερη μοριακή αναλογία του 25 (ΟΗ) D:. DBP (p = & lt? 0.0001) και χαμηλότερη πρόσληψη βιταμίνης D από συμπληρώματα (p = 0.02)

Ορός DBP ήταν αντιστρόφως συσχετίζεται με την μοριακή αναλογία του 25 (ΟΗ) D: DBP (συντελεστής συσχέτισης Spearman (

r

) = -0,44, ρ = & lt? 0,0001), αλλά δεν συσχετίζεται έντονα με ορό 25 (ΟΗ) D (

r

= 0,08, p = 0,02). Δεν συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ DBP ορού και τσιγάρα καπνίζονται ανά ημέρα (

r

= 0.05, p = 0.14), ορού βασικής γραμμής α-τοκοφερόλη (

r = 0,006

, p = 0.85) και β καροτένιο (

r

= -0.05, p = 0.12), ηλικία κατά την τυχαιοποίηση (

r

= 0,02, p = 0,62), BMI (

r

= 0,05, p = 0,18), ή ημερήσια πρόσληψη της βιταμίνης D (διατροφή και συμπληρώματα) (

r

= -0.04, p = 0,26), ασβέστιο (

r

= -0.02, p = 0,57) , λίπους (

r

= -0.02, p = 0.57), αλκοόλ (

r

= 0,05, p = 0,20), ή η ενέργεια (

r

= -0.01, p = 0.79). Ασθενής συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ της συγκέντρωσης DBP και ρετινόλης του ορού (

r

= 0,13, p = 0,0002) και ολική χοληστερόλη (

r

= 0.07, p = 0.04).

Παρόμοια με τα προηγούμενα ευρήματα μας [12], υψηλότερη ορού 25 (OH) D συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (OR = 1,53? 95% CI: 1,01, 2,32 για την υψηλότερη έναντι χαμηλότερου τεταρτημορίου, σ για τάση = 0.04) και περαιτέρω προσαρμογή για DBP δεν μετέβαλαν τη θετική συσχέτιση μεταξύ της 25 (OH) D και του παχέος εντέρου (Πίνακας 2). Κυκλοφορούν DBP δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (OR = 0,91? 95% CI: 0,58, 1,42, P για την τάση = 0,58), και η περαιτέρω προσαρμογή για 25 (ΟΗ) D δεν μετέβαλε αυτή τη συσχέτιση. Null ενώσεις με DBP παρατηρήθηκαν επίσης για εγγύς και άπω καρκίνων του παχέος εντέρου και του παχέος εντέρου όταν και του ορθού αναλύθηκαν ξεχωριστά (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Μια θετική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ της μοριακής αναλογίας 25 (ΟΗ) D: DBP, ένα πληρεξούσιο για δωρεάν κυκλοφορούν 25 (ΟΗ) D και κινδύνου ορθοκολικού καρκίνου (OR = 1,44? 95% CI: 0,92, 2,26 για το υψηλότερο έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου , p για την τάση = 0,04), αν και μόνο το OR για το τρίτο τεταρτημόριο ήταν στατιστικά σημαντική. Μη σημαντικές θετικές συσχετίσεις με την μοριακή αναλογία του 25 (ΟΗ) D:. DBP παρατηρήθηκαν επίσης σε υπο-αναλύσεις των εγγύς και άπω καρκίνο του παχέος εντέρου και του παχέος εντέρου και του ορθού (τα δεδομένα δεν φαίνονται)

Η

σε στρωματοποιημένη ανάλυση (Πίνακας 3), η θετική συσχέτιση μεταξύ της 25 (OH) D και του παχέος εντέρου ήταν εμφανής κυρίως μεταξύ των ανδρών με την υψηλότερη κυκλοφορούν DBP (OR = 1,89? 95% CI: 1,07, 3,36 για το υψηλότερο έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου, p για την τάση = 0,01) από ό, τι οι άνδρες με χαμηλότερα επίπεδα DBP (OR = 1,20? 95% CI: 0,68, 2,12, p για την τάση = 0,87), αν και η αλληλεπίδραση δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p αλληλεπίδρασης = 0,24). 25 (ΟΗ) D συγκέντρωση δεν μετέβαλε σημαντικά τη σχέση μεταξύ κυκλοφορούντων DBP και κινδύνου ορθοκολικού καρκίνου (p αλληλεπίδρασης = 0,17), αν και υπήρχε εισήγηση του μια αντίστροφη συσχέτιση με DBP σε άνδρες με χαμηλά επίπεδα 25 (OH) D (OR = 0,70? 95% CI: 0,39, 1,26 για το υψηλότερο έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου, p για την τάση = 0,19) και στατιστικά μη σημαντική θετική συσχέτιση με DBP σε άνδρες με υψηλότερα επίπεδα 25 (ΟΗ) D (OR = 1,24? 95% CI : 0.70, 2.18 για την υψηλότερη έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου, p για την τάση = 0,63). Παρόμοια με τη διαπίστωση για 25 (ΟΗ) D, μια θετική συσχέτιση μεταξύ της μοριακής αναλογίας του 25 (ΟΗ) D: DBP και του παχέος κίνδυνο καρκίνου παρατηρήθηκε για τους άνδρες με κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις DBP πάνω από τη μέση (OR = 1,55? 95% CI: 0.76, 3.13 για την υψηλότερη έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου, p για την τάση = 0,01), ενώ η αναλογία αυτή δεν είχε σχέση με τον κίνδυνο στους άνδρες με χαμηλότερα επίπεδα DBP (OR = 0,96? 95% CI: 0,50, 1,82 για το υψηλότερο έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου, σ για τάση = 0,89)? η δοκιμή για την αλληλεπίδραση ήταν οριακά μη στατιστικά σημαντική (p αλληλεπίδρασης = 0,07).

Η

Άλλοι παράγοντες, όπως η ηλικία, ΔΜΣ, α-τοκοφερόλη και β-καροτένιο δίκη συμπλήρωση, η πρόσληψη ασβεστίου, και τη συνέχεια που το χρόνο δεν τροποποίησε σημαντικά τη συσχέτιση μεταξύ DBP ορού και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Στα μοντέλα με στρωματοποίηση από το χρόνο παρακολούθησης, η θετική συσχέτιση μεταξύ της 25 (ΟΗ) D: μοριακή αναλογία και τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου DBP ήταν κάπως εξασθενημένος για περιπτώσεις διαγνώστηκαν περισσότερα από 10 χρόνια μετά την έναρξη συλλογής αίματος (OR = 1,11? 95% CI :. 0.67, 1.83) σε σύγκριση με τις περιπτώσεις διαγιγνώσκονται νωρίτερα (OR = 1,66? 95% CI: 0,79, 3,50) (p αλληλεπίδρασης = 0,06)

Συζήτηση

Σε γενικές γραμμές, δεν το κάναμε παρατηρούμε σύνδεσης μεταξύ κυκλοφορούντων DBP και τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου, και όπως έχει ήδη αναφερθεί [12], στον ορό 25 (ΟΗ) D συσχετίζεται θετικά με καρκίνο του παχέος εντέρου. Η θετική συσχέτιση με 25 (ΟΗ) D εμφανίστηκε ισχυρότερη στους άνδρες με υψηλότερη συγκέντρωση του DBP ορού, αν και η αλληλεπίδραση δεν είχε τυπικά στατιστικά σημαντική. Επίσης, οι άνδρες με υψηλότερη 25 (ΟΗ) D: αναλογία DBP, ένα πληρεξούσιο για δωρεάν κυκλοφορούν 25 (ΟΗ) D [34], [35], φαίνεται να είναι σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου, με τις εκτιμήσεις ισχυρότερη κίνδυνο για τους άνδρες με συγκέντρωση DBP ορού πάνω από τη μέση.

το εύρημά μας ότι ο ορός 25 (ΟΗ) D συνδέεται θετικά με κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου σε αντίθεση με τα δεδομένα από μετα-αναλύσεις που υποστηρίζουν μια αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων της 25 (ΟΗ) D κατάσταση και του παχέος εντέρου [8] – [11]. Παρά το γεγονός ότι μέχρι τώρα ανεξήγητη, η θετική συσχέτιση που παρατηρούμε για την τριτοβάθμια ορού 25 (OH) D στη μελέτη ATBC είναι δυνητικά οφείλεται στο γεγονός ότι όλοι οι άνθρωποι στην ATBC ήταν καπνιστές, και το κάπνισμα μπορεί να μεταβάλλει τη φυσιολογική απόκριση σε 25 (ΟΗ) D κατάσταση: πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι το κάπνισμα αδρανοποιεί το φυσιολογικώς δραστικό μεταβολίτη 1,25 (ΟΗ)

2D αυξάνοντας την έκφραση του

CYP24A1

γονίδιο το οποίο λειτουργεί για να καταβολίζουν 1,25 (ΟΗ)

2D [ ,,,0],36]. Δεν είναι γνωστό αν η ΔΑΠ-δεσμεύεται ή χωρίς κυκλοφορεί η βιταμίνη D είναι πιο σχετικές με κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Σύμφωνα με την «ελεύθερη υπόθεση των ορμονών», μόνο μη δεσμευμένο ορμόνες που κυκλοφορούν είναι βιοδιαθέσιμο και φυσιολογικά δραστική [37]. Το εύρημα μας από παρόμοιες θετικές συσχετίσεις για το σύνολο του ορού 25 (OH) D και την μοριακή αναλογία του 25 (ΟΗ) D: DBP και ασθενέστερη συσχέτιση μεταξύ συνολικά 25 (OH) D και του κινδύνου παρουσία χαμηλότερη συγκέντρωση DBP, η οποία μπορεί να είναι ενδεικτικό της κάτω ελεύθερο κυκλοφορούντων επιπέδων της βιταμίνης D, υποδηλώνουν ότι η ελεύθερη κυκλοφορούσα βιταμίνης D δεν είναι πιο έντονα σχετίζεται με ορθοκολικό καρκίνο, όπως υποτίθεται από την ελεύθερη ορμόνη υπόθεση, και αφήνει ανοιχτό άλλων βιολογικών μηχανισμών δράσης.

DBP έχει αρκετές βιολογικές λειτουργίες εκτός από το ρόλο του ως φορέα για κυκλοφορούντων μεταβολιτών της βιταμίνης D. Χρησιμεύει ως καθαριστής ακτίνης, η σύνδεση με σφαιρικά ακτίνη που απελευθερώνεται από τον τραυματισμό του ιστού ή θανάτου, εμποδίζοντας έτσι νηματοειδή ακτίνη σε κυκλοφορία και αγγειακή απόφραξη [16], [18]. DBP εμπλέκεται επίσης στην ανοσολογική απόκριση όταν απογλυκοζυλίωσης ένζυμα μετατρέπουν DBP σε έναν παράγοντα ενεργοποίησης μακροφάγων, που έχει αντι-αγγειογενετική και αντι-ογκογόνων ιδιοτήτων [19], [38], και ότι παίζει ένα ρόλο στην προαγωγή της χημειοταξίας ουδετερόφιλων κατά τη διάρκεια της φλεγμονής [17] , [18]. Στην παρούσα μελέτη, δεν παρατηρήσαμε μια κύρια ένωση αποτέλεσμα με κυκλοφορία συγκεντρώσεις DBP, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτές οι άλλες λειτουργίες της ΔΑΠ δεν μπορεί να επηρεάσει παχέος καρκινογένεση.

Κυτταρική πρόσληψη DBP δεσμεύεται 25 (ΟΗ) D συμβαίνει όταν η υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας μεγαλίνης, κουμπιλίνη και dAb2 δεσμεύονται σε και endocytose το σύμπλοκο DBP-25 (ΟΗ) D [39]. Colon επιθηλιακά κύτταρα εκφράζουν τόσο μεγαλίνης και dAb2 [40], διευκολύνοντας την είσοδο της ΔΑΠ-δεσμευμένο 25 (OH) D στον ιστό του παχέος εντέρου. Παρά το γεγονός ότι οι κερδοσκοπικές, η σημαντικότερη θετική συσχέτιση του κινδύνου που παρατηρείται με 25 (ΟΗ) D και το 25 (ΟΗ) D: αναλογία DBP σε άνδρες με υψηλότερη συγκέντρωση DBP μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη πρόσληψη DBP δεσμεύεται 25 (OH) D στον ιστό του παχέος εντέρου με την παρουσία υψηλής συγκέντρωσης DBP. Μεγαλίνης είναι ένας υποδοχέας πολλαπλών συνδέτη μεμβράνης πλάσματος που υποστηρίζει ενδοκυττάρωση αρκετών διαλυτής πρωτεΐνης δεσμευμένα μόρια λιπιδίων εκτός από το σύμπλοκο DBP-25 (ΟΗ) D [41], τα οποία ανταγωνίζονται για κυτταρική πρόσληψη από τα διαθέσιμα υποδοχείς μεγαλίνης. Για παράδειγμα, η τεστοστερόνη συνδέεται προς σφαιρίνη ορμονών του φύλου δέσμευσης (SHBG), ένα άλλο πρόσδεμα μεγαλίνης, συσχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου σε άνδρες [42]. Είναι πιθανό ότι με την παρουσία του υψηλότερης συγκέντρωσης DBP, λιγότερο SHBG δεσμευμένο τεστοστερόνη παραλαμβάνεται από τα κύτταρα του παχέος εντέρου, μειώνοντας έτσι προστατευτικές επιδράσεις της στην παχέος καρκινογένεση. Υψηλότερη συγκέντρωση DBP μπορεί επίσης να ρυθμίζουν προς τα πάνω μεγαλίνης ενδοκυττάρωση άλλες ουσίες που θα μπορούσαν να επηρεάσουν άμεσα τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου? π.χ., καρκινογόνες ουσίες συνδέονται με το κάπνισμα, όπως το ΝΝΚ νιτρωδαμίνη που έχει αποδειχθεί ότι διεγείρει την ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου κυττάρων και τη μετάσταση [43], [44].

Εμείς δεν γνωρίζουν άλλες μελέτες που έχουν εξετάσει τη σχέση μεταξύ DBP και κινδύνου ορθοκολικού καρκίνου. DBP δεν σχετίζεται με τον καρκίνο του προστάτη σε δύο ένθετα μελέτες ασθενών-μαρτύρων που μετρήθηκαν προ-διαγνωστική DBP [45] και η 25 (OH) D: μοριακή αναλογία DBP (αναφέρονται ως «δωρεάν 25-D» στο χαρτί) [46] . Στη μελέτη ATBC, οι συγκεντρώσεις DBP δεν συνδέθηκαν με κύστη [24] ή του προστάτη [23] καρκίνο, ωστόσο, παρατηρήθηκε μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων DBP και κινδύνου παγκρεατικού [22] και του καρκινώματος νεφρικών κυττάρων [25]. Επίσης το ATBC, οι συγκεντρώσεις DBP τροποποιημένο τη συσχέτιση μεταξύ της 25 (ΟΗ) D στον ορό και τον κίνδυνο του προστάτη [23], παγκρεατικό [22], και της ουροδόχου κύστης [24] καρκίνων, με υψηλότερα 25 (ΟΗ) D που σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνο του προστάτη στους άνδρες με υψηλότερη συγκέντρωση DBP και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος σε άνδρες με χαμηλότερη συγκέντρωση DBP. Για κύστη, η αντίστροφη συσχέτιση με 25 (ΟΗ) D παρατηρήθηκε μόνο σε άνδρες με χαμηλότερες συγκεντρώσεις του DBP. Είναι εύλογο ότι οι αποκλίνουσες αλληλεπιδράσεις με DBP αντανακλούν υποκείμενη βιολογική μηχανισμούς site-specific που σχετίζονται με την ιδιότητα της βιταμίνης D, των μεταφορών, ή κυτταρική πρόσληψη που θα απαιτήσει την αντιγραφή και την περαιτέρω μηχανιστικών διευκρίνιση.

Πλεονεκτήματα της μελέτης αυτής περιλαμβάνει τη μέτρηση της DBP και 25 (ΟΗ) D σε προ-διαγνωστική ορού νηστείας, ένα μεγάλο δείγμα των περιπτώσεων καρκίνου του παχέος περιστατικό, λεπτομερή αξιολόγηση των πιθανών συνεισφερόντων παραγόντων, και μέχρι 20 έτη παρακολούθησης. Η μελέτη περιορίζεται περιλαμβάνοντας μόνο άνδρες καπνιστές, το οποίο μπορεί να περιορίσει τη δυνατότητα γενίκευσης των ευρημάτων για τις γυναίκες και τους μη καπνιστές. ένταση του καπνίσματος και η διάρκεια δεν πιθανό συγχύσει τα αποτελέσματα, ωστόσο, δεδομένου ότι η ΔΑΠ δεν συσχετιζόταν με αυτές τις μεταβλητές, και την υπαγωγή τους στα μοντέλα πολλαπλών μεταβλητών δεν μεταβάλλει τις ενώσεις. Άλλοι περιορισμοί περιλαμβάνουν περιορισμένη στατιστική ισχύ για τη διεξαγωγή στρωματοποιημένη αναλύσεις και την πιθανότητα ότι οι σημαντικές ενώσεις ήταν το αποτέλεσμα της τύχης λόγω των πολλαπλών δοκιμών. Ένας άλλος πιθανός περιορισμός είναι ότι η μέτρηση DBP και 25 (ΟΗ) D από ένα μόνο δείγμα αίματος που συλλέγονται κατά την έναρξη μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικά των τυπικών συγκεντρώσεων πάροδο του χρόνου, αν και κυκλοφορούν DBP εμφανίζεται σταθερό κατά περιόδους 1-3 ετών [47] και έχει αμελητέα εποχιακές μεταβλητότητα [34]. Παρά το γεγονός ότι στον ορό 25 (ΟΗ) D κυμαίνεται από την εποχή, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα επίπεδα 25 (ΟΗ) D παραμένουν αρκετά σταθερές διαχρονικά [47] – [49]. Δεν μπορούμε να αποκλείσουμε, ωστόσο, ότι το εξασθενημένο θετική συσχέτιση μεταξύ της 25 (OH) D: μοριακή αναλογία DBP και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου μεταξύ περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται περισσότερα από 10 χρόνια μετά την συλλογή αρχική αρτηριακή οφειλόταν σε μεμονωμένες αλλαγές σε 25 (ΟΗ) D οι συγκεντρώσεις την πάροδο του χρόνου

Εν ολίγοις, αν και συνολικά οι συγκεντρώσεις DBP δεν συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου, η θετική συσχέτιση μεταξύ της 25 (OH) D και του 25 (ΟΗ) D:. μοριακή αναλογία DBP και κινδύνου ορθοκολικού καρκίνου εμφανίστηκε κάπως ισχυρότερη στους άνδρες με υψηλότερη συγκέντρωση DBP. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι DBP, η κύρια πρωτεΐνη φορέα μεταφοράς της βιταμίνης D, μπορεί να διαδραματίσει έναν ρόλο στην συσχέτιση μεταξύ συγκέντρωσης ορού της 25 (ΟΗ) D και κινδύνου ορθοκολικού καρκίνου και εγγυάται περαιτέρω εξέταση σε πληθυσμούς που περιλαμβάνουν τις γυναίκες και τους μη καπνιστές.