Αφηρημένο

Ιστορικό

Για προχωρημένους σταδίου ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών γενικά αντιμετωπίζονται με πλατίνα /ταξάνη χημειοθεραπεία με βάση την πρωτογενή μετά την επέμβαση debulking. Ωστόσο, υπάρχει ένα ευρύ φάσμα των αποτελεσμάτων για μεμονωμένους ασθενείς. Ως εκ τούτου, οι κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες μόνα τους δεν επαρκούν για την πρόβλεψη πρόγνωση. Στόχος μας είναι να προσδιορίσουμε μια ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS)-σχετικές μοριακό προφίλ για την πρόβλεψη της επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο στάδιο ορώδες καρκίνο των ωοθηκών.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Για προχωρημένους στάδιο ορώδες καρκίνο ωοθηκών ιστούς από 110 Ιάπωνες ασθενείς που υποβλήθηκαν σε πρωτογενή χειρουργική επέμβαση και η πλατίνα /ταξάνη χημειοθεραπεία με βάση τα προφίλ χρησιμοποιώντας μικροδιατάξεις ολιγονουκλεοτιδίων. Έχουμε επιλέξει 88 PFS που σχετίζονται με γονίδια από ένα μονομεταβλητό μοντέλο Cox (

σ

& lt? 0,01) και δημιουργείται το προγνωστικό δείκτη που βασίζεται σε 88 γονίδια που σχετίζονται με PFS μετά την προσαρμογή των συντελεστών παλινδρόμησης των αντίστοιχων γονιδίων από κορυφογραμμή παλινδρόμησης μοντέλο Cox χρησιμοποιώντας 10-πλάσια διασταυρούμενης επικύρωσης. Η προγνωστική δείκτης συσχετίστηκε ανεξάρτητα με το χρόνο PFS σε σύγκριση με άλλους κλινικούς παράγοντες στην πολυμεταβλητή ανάλυση [λόγος κινδύνου (HR), 3,72? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 2,66 – 5,43?

σ

& lt? 0,0001]. Σε ένα εξωτερικό σύνολο δεδομένων, πολυπαραγοντική ανάλυση αποκάλυψε ότι αυτή η προγνωστική δείκτη συσχετίστηκε σημαντικά με το χρόνο PFS (HR, 1,54? 95% CI, 1,20 – 1,98?

σ

= 0,0008). Επιπλέον, η συσχέτιση μεταξύ του προγνωστικού δείκτη και το συνολικό χρόνο επιβίωσης επιβεβαιώθηκε στις δύο ανεξάρτητους εξωτερικούς σύνολα δεδομένων (log rank test,

σ

= 0,0010 και 0,0008).

Συμπεράσματα /Σημασία

Η προγνωστική ικανότητα του δείκτη μας με βάση το προφίλ έκφρασης 88 γονιδίων σε κορυφογραμμή παλινδρόμησης μοντέλο κινδύνου Cox φάνηκε να είναι ανεξάρτητη από άλλους κλινικούς παράγοντες στην πρόβλεψη πρόγνωση του καρκίνου σε δύο διακριτά σύνολα δεδομένων. Η περαιτέρω μελέτη θα είναι απαραίτητο να βελτιωθεί η προβλεπτική ακρίβεια των προγνωστικών δείκτη προς την κλινική εφαρμογή για την αξιολόγηση του κινδύνου υποτροπής σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο καρκίνου των ωοθηκών ορώδες

Παράθεση:. Yoshihara K, Tajima Α, Yahata Τ, Kodama S, Fujiwara Η Suzuki M, et al. (2010) Gene Expression Προφίλ για την πρόβλεψη της επιβίωσης σε προχωρημένου σταδίου υδαρής καρκίνου των ωοθηκών σε δύο Ανεξάρτητη σύνολα δεδομένων. PLoS ONE 5 (3): e9615. doi: 10.1371 /journal.pone.0009615

Επιμέλεια: Zoltán Bochdanovits, Πανεπιστήμιο VU Ιατρικό Κέντρο και Κέντρο Neurogenomics και Γνωστική Έρευνας, Ολλανδία

Ελήφθη: 3, Νοεμβρίου του 2009? Αποδεκτές: 16 Φλεβάρη 2010? Δημοσιεύθηκε: 12 Μαρ 2010

Copyright: © 2010 Yoshihara et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από μια επιχορήγηση-in-ενισχύσεις για την Τρίτη διάρκειας του καρκίνου του Προγράμματος Στρατηγικής Ελέγχου από το Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας της Ιαπωνίας (ΚΤ), και το 2009 Ερευνών και Μελετών Πρόγραμμα του Πανεπιστημίου της Tokai Εκπαιδευτικό Σύστημα Γενική Οργανισμός Έρευνας ( ΣΤΟ). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Οι ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών σε προχωρημένο στάδιο υφίστανται γενικά πρωτογενή χειρουργική debulking ακολουθούμενη από πλατίνα /χημειοθεραπεία ταξάνιο που βασίζεται. Αν και μετεγχειρητική εισαγωγή του ταξανίου φάρμακο βελτίωσε το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών για τον καρκίνο των ωοθηκών σε προχωρημένο στάδιο, οι ασθενείς με αυτόν τον καρκίνο έχουν ποσοστό επιβίωσης 5 ετών μόνο το 30% [1] – [3]. Κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, όπως debulking κατάσταση μετά την πρωτογενή χειρουργική επέμβαση, είναι κλινικά θεωρούνται σημαντικοί δείκτες για την πρόγνωση [4], [5]. Ωστόσο, η επανεμφάνιση μετά από χειρουργική επέμβαση βέλτιστη debulking συμβαίνει σε μερικούς ασθενείς, ενώ καθεστώς απαλλαγής από ασθένειες μετά τη χειρουργική επέμβαση ελλιπής διατηρείται σε άλλους. Στην πραγματικότητα, έχει αναφερθεί ότι το 34% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βέλτιστη χειρουργική επέμβαση και πλατίνα ταξάνιο συνδυασμός χημειοθεραπείας για τον καρκίνο των ωοθηκών σε προχωρημένο στάδιο να επαναληφθεί μέσα σε 12 μήνες [4]. Ως εκ τούτου, αυτοί οι παράγοντες κλινικοπαθολογοανατομικές μόνα τους δεν επαρκούν για την πρόβλεψη πρόγνωση και αποσαφήνιση των παθολογικών μηχανισμών της εξέλιξης της νόσου ή υποτροπής. Μοριακής βιολογίας προσεγγίσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό νέων προφίλ πρόγνωση σχετίζονται οδηγεί σε διαλεύκανση των παθολογικών ζητημάτων του προχωρημένου σταδίου ορώδες καρκίνο των ωοθηκών.

τεχνολογία μικροσυστοιχιών έχει αναπτυχθεί πολύ γρήγορα, και έχει γίνει σχετικά εύκολο να αναλυθεί η επίπεδα έκφρασης χιλιάδων γονιδίων εντός καρκινικών κυττάρων. Αν και πολλές μελέτες έχουν αναφέρει τις ενώσεις των προφίλ γονιδιακής έκφρασης με προβλέψεις σε ασθενείς με καρκίνο [6] – [10], ένας περιορισμένος αριθμός αυτών των προφίλ που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη. η τεχνολογία των μικροσυστοιχιών είναι κλινικά εφαρμοστεί για την πρόβλεψη πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Το Mamma Print ™ (Agendia BV, Άμστερνταμ, Κάτω Χώρες) έχει ήδη τεθεί σε πρακτική χρήση για το σκοπό αυτό. Εν τω μεταξύ, δεν υπάρχουν εξαρτήσεις μικροσυστοιχιών για την κλινική διάγνωση και διαχείριση σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών ακόμη.

Τρεις μελέτες έχουν αναφέρει πρόσφατα προφίλ γονιδιακής έκφρασης που θα προβλέπουν τη συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών χρησιμοποιώντας τεχνικές μικροσυστοιχιών [11] – [13]. Οι μελέτες αυτές χρησιμοποιούν ένα σχετικό μεγάλο μέγεθος δείγματος (n & gt? 80) για τη δημιουργία ενός προφίλ επιβίωση σχετίζεται σε μια φάση ανακάλυψη του πειράματος και ενός ανεξάρτητου σύνολο δεδομένων ως επικύρωσης που να λύσει το πρόβλημα ότι ο αριθμός των γονιδιωματικών μεταβλητές που εξετάστηκαν είναι πολύ μεγαλύτερη από αυτήν των υποκειμένων. Ετσι, η έρευνα σχετικά με τα συνολικά προφίλ επιβίωσης σχετίζονται σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών έχει προχωρήσει, ενώ δεν υπάρχουν εκτενείς μελέτες που βασίζονται σε πολυκεντρική επικύρωση των προφίλ γονιδιακής έκφρασης για την πρόβλεψη της εξέλιξης της νόσου ή υποτροπής σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών [14] – [15] . Πρόβλεψη του κινδύνου υποτροπής σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών σε προχωρημένο στάδιο λήψη συνήθεις θεραπείες (πρωτογενής χειρουργική επέμβαση + πλατίνα /ταξάνη χημειοθεραπεία με βάση) είναι πιο σημαντική σε σχέση με τη βελτιστοποίηση της κλινικής διαχείρισης [16].

Έχουμε ανέφερε πρόσφατα ότι υπάρχουν υψηλές ομοιότητες στην γονιδιακή έκφραση μεταξύ πρώιμου σταδίου και ένα υποσύνολο του προχωρημένου σταδίου ασθενείς με ορώδες ωοθηκικό καρκίνο που έχουν ευνοϊκές προβλέψεις, και δύο μοριακών υποομάδων μεταξύ των ασθενών με προχωρημένο στάδιο ορώδες καρκίνου των ωοθηκών, σύμφωνα με το προφίλ της γονιδιακής έκφρασης που αντανακλά όγκου εξέλιξη και την πρόγνωση [17]. Σε αυτή τη μελέτη, εστιάσαμε στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) του χρόνου σε ένα μεγαλύτερο αριθμό ασθενών μόνο με προχωρημένο στάδιο ορώδες καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν θεραπεία με πλατίνα /χημειοθεραπεία ταξάνη που βασίζεται, και προσπάθησε να εντοπίσει PFS που σχετίζονται με το προφίλ της γονιδιακής έκφρασης χρησιμοποιώντας ένα νέα μέθοδος ανάλυσης επιβίωσης: κορυφογραμμή παλινδρόμησης μοντέλο Cox [18]. Στη συνέχεια αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ των γονιδίων PFS που σχετίζονται με το προφίλ έκφρασης μας και τον χρόνο επιβίωσης σε εξωτερικό ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων του προχωρημένου σταδίου ορώδες καρκίνο των ωοθηκών.

Αποτελέσματα

Κλινικά Χαρακτηριστικά

τα κλινικά χαρακτηριστικά των 110 Ιάπωνες ασθενείς με προχωρημένο στάδιο καρκίνου των ωοθηκών ορώδες συνοψίζονται στον πίνακα 1. στο σύνολο ανακάλυψη, 93 ασθενείς (84,5%) είχαν διαγνωστεί ως Διεθνούς Ομοσπονδίας Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO) σταδίου ΙΙΙ και 17 ασθενείς (15,5%) ως ΦΥΓΩ στάδιο IV [19]. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν πλατίνα /ταξάνη χημειοθεραπεία με βάση την πρωτογενή μετά τη χειρουργική επέμβαση. Οι διάμεση ελεύθερη προόδου και τη συνολική επιβίωση φορές ήταν 17 και 31 μήνες αντίστοιχα.

Η

Από την άλλη πλευρά, χρησιμοποιήσαμε ένα μέρος των διαθέσιμων στο κοινό δεδομένων των μικροσυστοιχιών (GSE9891) ως εξωτερικό ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι) [20]. Τα κλινικά χαρακτηριστικά των 87 ασθενών με προχωρημένο στάδιο ορώδες καρκίνου των ωοθηκών στην εξωτερική σύνολο δεδομένων που παρατίθενται στον Πίνακα S1 [20]. Kaplan-Meier ανάλυση επιβίωσης έδειξε ότι δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην PFS και OS χρόνο μεταξύ των ασθενών του συνόλου δεδομένων ανακάλυψη και εκείνες του εξωτερικού συνόλου δεδομένων (Σχήμα S1). Όταν συγκρίναμε κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά μεταξύ του συνόλου ανακάλυψη και το εξωτερικό σύνολο δεδομένων, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις συχνότητες του σταδίου (Πίνακας S1). Επειδή το σύστημα ταξινόμησης που εγκρίθηκε στην εξωτερική σύνολο δεδομένων ήταν διαφορετική από ότι στο σύνολο ανακάλυψη [21] – [23], δεν θα μπορούσαμε να κάνουμε μια απλή σύγκριση των κακοήθων ποιότητας μεταξύ των δύο συνόλων δεδομένων. Στη συνέχεια, εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά και ώρα PFS σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο καρκίνου ορώδες κάθε σύνολο δεδομένων των ωοθηκών. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι μόνο η βέλτιστη χειρουργική επέμβαση ήταν ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την PFS στη δέσμη στοιχείων ανακάλυψη (Πίνακας S2) και ότι υπήρξε οριακά στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης debulking πρωτογενούς χειρουργική επέμβαση και ο χρόνος PFS στην εξωτερική σύνολο δεδομένων (Πίνακας S2). Ως εκ τούτου, σχεδιάσαμε πρώτα να αναπτύξει ένα προγνωστικό δείκτη βασίζεται σε PFS που σχετίζονται με τα γονίδια στο σύνολο δεδομένων ανακάλυψη, δευτερευόντως να αξιολογήσει την προγνωστική ικανότητα του δείκτη μας στο εξωτερικό σύνολο δεδομένων χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντική ανάλυση, και, στη συνέχεια, τρίτον, να εκτιμήσει την έξυπνη απόδοση του προγνωστικού δείκτη και πάλι μετά τη διαστρωμάτωση των ασθενών ανάλογα με την κατάσταση debulking πρωτογενούς χειρουργική επέμβαση.

Αναγνώριση της PFS-Σχετικά Προφίλ

Χρησιμοποιώντας Agilent Σύνολο Ανθρώπινου Γονιδιώματος Ολίγο μικροσυστοιχιών, δημιουργήσαμε δεδομένα γονιδιακής έκφρασης για 110 προχωρημένο στάδιο ασθενείς με ορώδες ωοθηκικό καρκίνο. Στη συνέχεια, αυτό το σύνολο δεδομένων χρησιμοποιήθηκε ως ένα σύνολο ανακάλυψη για την ταυτοποίηση PFS που σχετίζονται με το προφίλ σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο ορώδης καρκίνο των ωοθηκών. Για την περαιτέρω αξιολόγηση της PFS που σχετίζονται με το προφίλ, έχουμε ετοιμάσει ένα μέρος του συνόλου GSE9891 ως εξωτερικό ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων χρησιμοποιώντας Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι) [20]. Να ασχοληθεί με τα δεδομένα μικροσυστοιχιών cross-platform κατάλληλα, αναλύσαμε μόνο κοινά γονίδια (28304 ανιχνευτές σε πλατφόρμα Agilent? 38.497 ανιχνευτές σε πλατφόρμα Affymetrix) μεταξύ των δύο πλατφόρμες σε αυτή τη μελέτη. Από 28304 Agilent ανιχνευτές, 18178 ανιχνευτές με τα επίπεδα έκφρασης χαρακτηρίζονται ως «Παρόν» σε όλα τα δεδομένα 110 μικροσυστοιχιών από το σύνολο ανακάλυψη εκχυλίζεται περαιτέρω για να αφαιρέσετε λείπουν και αβέβαιο σήματα στην έκφραση των γονιδίων, και στη συνέχεια τα δεδομένα ήταν ανά γονιδίου κανονικοποιημένη σε κάθε σύνολο δεδομένων μετατρέποντας την έκφραση κάθε γονιδίου σε μια μέση τιμή 0 και τυπική απόκλιση 1 (Εικόνα S2).

ένα μονομεταβλητό μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox έδειξε ότι τα επίπεδα έκφρασης των 97 ανιχνευτές (που αντιπροσωπεύουν το 88 μη περιττό γονίδια) συσχετίστηκαν με το χρόνο PFS (

σ

& lt? 0,01). Σε περίπτωση πολλαπλών επισύναψη 8 γονίδια (που αντιπροσωπεύεται από 17 ανιχνευτές), επιλέξαμε 8 ανιχνευτές (ένας ανιχνευτής ανά γονίδιο) με το μεγαλύτερο άθροισμα των τετραγώνων των επιμέρους τιμές έκφρασης για τα αντίστοιχα γονίδια ως εκπρόσωποι [24]. Ένα σύνολο των 88 γονιδίων (εκπροσωπείται από 88 μοναδικά ανιχνευτές) έχουν έτσι αναγνωριστεί ως PFS που σχετίζονται με το προφίλ. Επιπλέον, εφαρμόσαμε το μοντέλο παλινδρόμησης κορυφογραμμή για να εκτιμηθεί η βέλτιστη συντελεστές παλινδρόμησης (

β

) για 88 γονίδια της PFS που σχετίζονται με το προφίλ (Πίνακας 2), και υπολόγισε την προγνωστική δείκτης για κάθε δείγμα με τη χρήση της εξίσωσης (1) ως έχουν αναφερθεί στο παρελθόν [18]. Οι 88-γονιδίου προγνωστικοί δείκτες που ελήφθησαν ήταν στην περιοχή του -5,09 έως 4,14 (μέσος όρος 0,11), και η κατανομή συχνότητας των δεικτών μεταξύ των 110 ασθενών ήταν μονότροπη.

Η

Για να εκτιμηθεί η προγνωστική δείκτη, όπως κατηγορηματική μεταβλητή, προσπαθήσαμε να διαιρέσει αυτό το σύνολο δεδομένων σε δύο ομάδες με βάση την μέση προγνωστικό δείκτη του 0,11 [9]. Οι ασθενείς εκχωρήθηκαν στην ομάδα «υψηλού κινδύνου» εάν προγνωστικός δείκτης τους ήταν μεγαλύτερη από ή ίση με τη μέση τιμή, ενώ ομάδα «χαμηλού κινδύνου» αποτελούνταν από τις περιπτώσεις με τις προγνωστικούς δείκτες που ήταν λιγότερο από το διάμεσο. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1Α, οι ασθενείς με προγνωστικούς δείκτες υψηλού κινδύνου είχαν μικρότερη διάμεση PFS φορές από εκείνα που ανήκουν στην ομάδα χαμηλού κινδύνου (διάμεση PFS, 12 μήνες έναντι 51 μηνών? Συνδεθείτε τεστ κατάταξης,

σ

& lt? 0.0001)

ασθενών υψηλού κινδύνου είχαν σημαντικά βραχυπρόθεσμα χωρίς εξέλιξη χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου (A) στο σύνολο ανακάλυψη (log rank test,

σ

& lt?. 0.0001) και (Β) στο εξωτερικό σετ (log rank test,

σ

= 0,0004). Ομοίως, ασθενείς υψηλού κινδύνου είχαν σημαντικά μικρότερο συνολικό χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου (C) στο σύνολο ανακάλυψη (log rank test,

σ

& lt? 0,0001) και (Δ) στο εξωτερικό σετ ( συνδεθείτε τεστ κατάταξης,

σ

= 0,0010).

η

Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική Cox αναλογικών κινδύνων αναλύσεις για να αποδείξει ότι η προγνωστική δείκτη 88-γονίδιο ήταν ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα (Πίνακας 3). Ανάλυση αναλογικών κινδύνων ενός μονοπαραγοντική Cox έδειξε ότι το προγνωστικό δείκτη, το στάδιο, η βέλτιστη χειρουργική επέμβαση, και ιστολογική βαθμό συσχετίστηκαν με PFS (

σ

& lt? 0,0001,

σ

= 0,022,

p

& lt? 0,0001 και

σ

= 0,016, αντίστοιχα). Επιπλέον, μια πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η προγνωστική δείκτης πιο σημαντικά που σχετίζονται με το χρόνο PFS [λόγος κινδύνου (HR), 3,80? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 2,68 – 5,61?

σ

& lt?. 0.0001]

Η

Επικύρωση από ποσοτική πραγματικού χρόνου RT-PCR

Για να επικυρώσετε τα δεδομένα έκφρασης μικροσυστοιχιών, πραγματοποιήσαμε ποσοτική πραγματικού χρόνου RT -PCR για ένα υποσύνολο του συνόλου δεδομένων ανακάλυψης (53 δείγματα). Τα τέσσερα γονίδια,

E2F2

,

FOXJ1

,

DNAH7

, και

FILIP1

, επιλέχθηκαν τυχαία για το σκοπό αυτό. Υπήρχαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των δεδομένων έκφρασης μικροσυστοιχιών και τα δεδομένα έκφρασης RT-PCR πραγματικού χρόνου (Σχήμα 2). Παρά το μικρότερο μέγεθος του δείγματος, επιβεβαιώσαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του χρόνου PFS και καθενός από τα δεδομένα πραγματικού χρόνου RT-PCR για τα τέσσερα γονίδια στο μονομεταβλητό μοντέλο κινδύνου Cox (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Υπάρχουν ήταν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της έκφρασης μικροσυστοιχιών και σε πραγματικό χρόνο έκφρασης RT-PCR σε (Α)

E2F2

, (Β)

DNAH7

, (C)

FOXJ1

, και ( Δ)

FILIP1

.

η

Appling PFS-Σχετικά προφίλ στην εξωτερική συνόλου δεδομένων

Εμείς μεταφραστεί τις 88 προγνωστικών γονιδίων με Agilent Probe αναγνωριστικά σε Affymetrix 196 ανιχνευτές χρησιμοποιώντας ένα λειτουργία μετάφρασης σε GeneSpring GX 10 και αξιολόγησε την παρούσα PFS που σχετίζονται με το προφίλ στην εξωτερική σύνολο δεδομένων (Εικόνα S2). Υπολογίσαμε την προγνωστική δείκτης για κάθε δείγμα στην εξωτερική σύνολο δεδομένων από το σταθμισμένο άθροισμα των τιμών έκφρασης 88 γονιδίων που σχετίζονται με PFS σύμφωνα με την εξίσωση (1), στην οποία οι συντελεστές παλινδρόμησης κορυφογραμμή (

β

) προσδιορίζονται στο σύνολο ανακάλυψη χρησιμοποιήθηκαν ως βάρη για τα αντίστοιχα γονίδια (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι). Έχουμε λάβει προγνωστικοί δείκτες κυμαίνονται -5,37 έως 4,56 στην εξωτερική σύνολο δεδομένων. Η κατανομή συχνότητας των προγνωστικών δεικτών δεν ήταν στατιστικά διαφορετική από εκείνη στην ανακάλυψη που με τεστ Kolmogorov Smirnov (

σ

& gt? 0,05).

Όταν χωρίσαμε την εξωτερική σύνολο δεδομένων σε δύο υποομάδες από το μεσαίο προγνωστικό δείκτη (0,11) στο σύνολο ανακάλυψη, μια σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ της ταξινόμησης των κινδύνων και της PFS (log rank test,

σ

= 0,0004) (Εικόνα 1Β). Σε μονοπαραγοντική ανάλυση των εξωτερικών δεδομένων, η εκτιμώμενη δείκτης πρόγνωση και τη βέλτιστη χειρουργική συσχετίστηκαν με το χρόνο PFS (

σ

= 0,0001 και 0,049, αντίστοιχα) (Πίνακας 3). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι προγνωστικός δείκτης ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για το χρόνο PFS (HR, 1,64? 95% CI, 01.27 με 02.13,

σ

= 0,0001).

Η αξιολόγηση των προγνωστικών Δείκτης μας

για να εκτιμηθεί η ευαισθησία και η ειδικότητα των προγνωστικών δείκτη μας, χρησιμοποιήσαμε καμπύλες ROC για το δείκτη. Μια περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC 0.5 (υποδεικνύεται με διαγώνιες διακεκομμένες γραμμές στο σχήμα S3) αντιπροσωπεύει την ισότητα μεταξύ αληθώς θετικά και ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Η έκταση στην οποία η καμπύλη ROC αποκλίνει από την διαγώνια γραμμή προς τα αριστερά και πάνω άξονες είναι ένα μέτρο της αποτελεσματικότητας της προγνωστικής δείκτη 88-γονίδιο στην πρόβλεψη της κλινικής έκβασης. Η περιοχή κάτω από τις καμπύλες ROC για να διακρίνουν τους ασθενείς πρώιμης υποτροπής με λιγότερο από 18 μήνες από την PFS φορές από ασθενείς με όψιμη υποτροπή ήταν 0.959 και 0.674 στην ανακάλυψη που και το εξωτερικό σύνολο δεδομένων, αντίστοιχα (Σχήμα S3). Όταν χρησιμοποιείται διάμεση τιμή των προγνωστικών δείκτη στην ανακάλυψη οριστεί ως το cut-off, η ευαισθησία και η ειδικότητα ήταν 88,9% και 85,7% στην ανακάλυψη σύνολο δεδομένων και 64,4% και 69,2% στο εξωτερικό σύνολο δεδομένων.

Πραγματοποιήσαμε ανάλυση επιβίωσης μετά τη διαστρωμάτωση των ασθενών ανάλογα με την κατάσταση της χειρουργικής επέμβασης debulking που ήταν ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα στην πολυπαραγοντική ανάλυση του συνόλου δεδομένων ανακάλυψης (Πίνακας 3). Χωρίσαμε τους ασθενείς σε δύο ομάδες ( «βέλτιστη ομάδα» και «μη ιδανική ομάδα») σε κάθε μία από τις ανακάλυψη και εξωτερικά σύνολα δεδομένων, και αποδίδεται σε κάθε ασθενή σε «υψηλού κινδύνου» ή «χαμηλού κινδύνου», με βάση τη μέση τιμή του ρεύματος προγνωστικό δείκτη σε κάθε στρώμα σύμφωνα με την κατάσταση debulking. Kaplan-Meier ανάλυση επιβίωσης έδειξε ότι οι ασθενείς υψηλού κινδύνου είχαν σημαντικά μικρότερο χρόνο PFS από τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου σε κάθε ένα από τα τέσσερα στρώματα από τα δύο σύνολα δεδομένων (Σχήμα 3) ως εξής: βέλτιστη ομάδα (

σ

& lt? 0.0001) και αναντίστοιχο ομάδα (

σ

& lt? 0.0001) στο σύνολο δεδομένων μας? βέλτιστη ομάδα (

σ

= 0,0034) και αναντίστοιχο ομάδα (

σ

= 0,015) στην εξωτερική σύνολο δεδομένων. Αυτή η στρωματοποιημένη ανάλυση έδειξε επίσης ότι η προγνωστική δείκτης σχετίστηκε με το χρόνο PFS ανεξάρτητα από την κατάσταση debulking.

ασθενών υψηλού κινδύνου είχαν σημαντικά βραχυπρόθεσμα χωρίς εξέλιξη χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου (Α) στο βέλτιστο ( συνδεθείτε τεστ κατάταξης,

σ

& lt? 0,0001) και (Β) αναντίστοιχο ομάδα της ανακάλυψης σύνολο δεδομένων (log rank test,

σ

& lt? 0,0001). Ομοίως, ασθενείς υψηλού κινδύνου είχαν σημαντικά μικρότερο συνολικό χρόνο επιβίωσης σε σύγκριση με τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου (C) στο βέλτιστο (log rank test,

σ

= 0,0034) και (Δ) αναντίστοιχο ομάδα του εξωτερικού συνόλου δεδομένων (log τεστ κατάταξης,

σ

= 0,015).

Η

αντιστοιχία μεταξύ της παρούσας Προγνωστικοί Δείκτης και τη συνολική επιβίωση

Η συνολική επιβίωση είναι μια άλλη σημαντική παράμετρο σε ασθενείς με εκ των προτέρων στάδιο των ωοθηκών καρκίνους, και ως εκ τούτου θα εξεταστεί περαιτέρω αν η παρούσα προγνωστικό δείκτη 88-γονίδιο θα μπορούσε να επεκταθεί και να χρησιμοποιούν για την πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης των ασθενών. Για την αξιολόγηση της αντιστοιχίας μεταξύ της προγνωστικής δείκτη και το συνολικό χρόνο επιβίωσης, πραγματοποιήσαμε ανάλυση Kaplan-Meier καμπύλη επιβίωσης. Ασθενείς με προγνωστικούς δείκτες υψηλού κινδύνου είχαν μικρότερο συνολικό χρόνο επιβίωσης από τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου στα δύο σύνολα δεδομένων (log rank test,

σ

& lt? 0,0001 και

σ

= 0,0010, αντίστοιχα) (Σχήμα 1 C, D). Επιπλέον, η προγνωστική δείκτη συσχετίστηκε σημαντικά με συνολικό χρόνο επιβίωσης τόσο στην ανακάλυψη που και το εξωτερικό σύνολο δεδομένων σε πολυπαραγοντική ανάλυση (Πίνακας 4).

Η

Επιπλέον, εξετάσαμε την προβλεπτική ικανότητα των προγνωστικών δείκτη μας στη δέσμη στοιχείων διαθέσιμων στο κοινό Dressman του [25], στην οποία οι ασθενείς ήταν πλέον παρακολουθούνται (διάμεση συνολική επιβίωση 31 μήνες? εύρος, 1-185 μήνες). σύνολο δεδομένων Dressman του [25] αποτελούνταν από ασθενείς 119 προχωρημένο στάδιο ορώδες ωοθηκικό καρκίνο που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (συμπεριλαμβανομένων των μη-ταξάνη χημειοθεραπεία). Επειδή τα δεδομένα τους παρήχθησαν από μια διαφορετική πλατφόρμα με τις δύο προηγούμενες σύνολα δεδομένων, το 75% των 88 PFS που σχετίζονται με τα γονίδια μεταφράστηκαν για την πρόβλεψη επιβίωση σε αυτό το σύνολο δεδομένων. Όταν χωρίσαμε σύνολο δεδομένων Dressman του [25] σε δύο υποομάδες από το διάμεσο προγνωστικό δείκτη στην ανακάλυψη σύνολο δεδομένων, παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ταξινόμησης των κινδύνων και τη συνολική επιβίωση (log rank test,

σ

= 0.0008) (Σχήμα S4) . προγνωστικός δείκτης συσχετίστηκε σημαντικά με συνολικό χρόνο επιβίωσης στην πολυμεταβλητή ανάλυση (HR, 1,51? 95% CI, 1,19 έως 1,93,

σ

= 0,0008).

Χαρακτηρισμός της PFS-Σχετικά Προφίλ

Θα διεξαχθεί ανάλυση GO για να κατανοήσουν τα βιολογικά χαρακτηριστικά των 88 PFS που σχετίζονται με τα γονίδια. Για να χαρακτηρίσουμε τη λίστα γονίδιο με βάση GO ταξινόμηση σχετικά με την «βιολογική διαδικασία», «μοριακή λειτουργία», και «κυτταρικό συστατικό», εξετάσαμε ποιες κατηγορίες ήταν ιδιαίτερα σχετίζονται με τα 88 γονίδια. Μετά από πολλαπλές διορθώσεις δοκιμές με τη μέθοδο FDR [26], 8 κατηγορίες ήταν σημαντικά υπερεκπροσωπούνται (FDR

q

-τιμή & lt? 0,10) (Σχήμα 4). Στις 88 γονίδια PFS που σχετίζονται με γονίδια που εμπλέκονται στην ΟΤΡάσης δέσμευσης (GO17016, GO31267 και GO51020), κυτταρικό εντοπισμό (GO51649 και GO51641), ενδοκυτταρική μεταφορά (GO46907 και GO6886), και /ή ακτινωτού ή μαστιγίων κινητικότητα (GO1539) έχουν κυρίως εμπλουτισμένο . Ερευνήσαμε ομοιότητες στην υπεραντιπροσωπεύονται κατηγορίες GO μεταξύ 88 PFS που σχετίζονται με τα γονίδια μας και τα προηγουμένως αναφερθέντα προφίλ γονιδιακής έκφρασης που συσχετίστηκαν με πρόγνωση στον καρκίνο των ωοθηκών [11], [13]. Ωστόσο, δεν θα μπορούσαμε να εντοπίσει κοινές κατηγορίες GO μεταξύ του προφίλ μας και προηγουμένως αναφερθεί προφίλ (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Σημαντικά υπερεκπροσωπούνται 8 γονίδιο οντολογίας (GO) κατηγορίες GO-βάση των χαρακτηριστικών των 88 γονιδίων μετά από πολλαπλές δοκιμή διόρθωση της ψευδούς μέθοδο Benjamini-Hochberg ρυθμό ανακάλυψης (FDR

q

-τιμή & lt? 0.10). Υπερεκπροσωπούνται κατηγορίες GO προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας όλα τα γονίδια για την πλατφόρμα Agilent ως ένα σύνολο φόντο γονιδίων για το καθορισμό

σ

-τιμές. Ο πραγματικός αριθμός των PFS που σχετίζονται με γονίδια που εμπλέκονται σε κάθε κατηγορία δίνεται εντός παρενθέσεων.

Η

Εμείς περαιτέρω μεταχειρισμένα λογισμικό IPA για την ανάλυση 88 PFS που σχετίζονται με γονίδια από την άποψη της μοριακής αλληλεπίδρασης ή μονοπάτι. Κορυφαία τρία σημαντικά δίκτυα (βαθμολογία & gt? 25) φαίνονται στα Σχήματα S5-7. Το δίκτυο 1 περιλαμβάνονται 15 από τις 88 προγνωστικών γονιδίων, και συσχετίστηκε σημαντικά με ΙΡΑ-ορίσει διάφορα δίκτυα: ο κυτταρικός θάνατος, ασθένεια του νευρικού συστήματος, και την κυτταρική συναρμολόγηση και την οργάνωση (Σχήμα S5). Δεκατέσσερις προγνωστικός γονίδια που περιλαμβάνονται στο δίκτυο 2, η οποία ορίστηκε ως δίκτυα που σχετίζονται με τον καρκίνο, τη μορφολογία των κυττάρων, και η νεφρική και ουρολογικές νόσο (Εικόνα S6). Το δίκτυο 3 εμφανίζεται σημαντικές αλληλεπιδράσεις και αλληλεξαρτήσεις μεταξύ των γονιδίων που εμπλέκονται στην κύτταρο-προς-κύτταρο σηματοδότηση και η αλληλεπίδραση, αιματολογικές ανάπτυξη του συστήματος και τη λειτουργία, και η κυκλοφορία του ανοσοποιητικού κυττάρου (Σχήμα S7). Στις 88 γονίδια, βρήκαμε αρκετά γονίδια αλληλεπιδρούν με

SRC

ή

MYC

(Εικόνα S6), καθένα από τα οποία αναφέρθηκε ως αντιπροσωπευτικό γονίδιο στο ογκογόνο μονοπάτια του καρκίνου των ωοθηκών [25], [27].

Συζήτηση

σε αυτή τη μελέτη, εντοπίσαμε την προγνωστική δείκτη για την πρόβλεψη του χρόνου PFS σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο ορώδες καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν θεραπεία με πλατίνα /ταξάνη επικουρική χημειοθεραπεία βασιζόμενη σε δύο τύπους δεδομένων έκφρασης μικροσυστοιχιών από την παρούσα σύνολο ανακάλυψη και στη διάθεση του κοινού εξωτερικού σύνολο, χρησιμοποιώντας το μοντέλο κορυφογραμμή παλινδρόμησης Cox. Η σημαντική συσχέτιση μεταξύ προγνωστικό δείκτη μας και το χρόνο OS επίσης αναφέρεται στις δύο ανεξάρτητα σύνολα δεδομένων.

Στην ανάλυση μικροσυστοιχιών έκφρασης, υπάρχει το λεγόμενο «κατάρα των διαστάσεων» πρόβλημα που ο αριθμός των γονιδίων είναι πολύ μεγαλύτερη από τον αριθμό των δειγμάτων. Να βελτιωθεί η αξιοπιστία του προγνωστικού μοντέλου γονιδιακής έκφρασης που βασίζεται, είναι απαραίτητο να αποφευχθεί η overfitting στο σύνολο δεδομένων, και να επιβεβαιωθεί η επαναληψιμότητα της προβλεπτική ικανότητα στις εξωτερικές ανεξάρτητες ομάδες δεδομένων [28]. Μέχρι τώρα, έχουν πολλές προσεγγίσεις βιοπληροφορικής έχουν προταθεί για τη δημιουργία ενός μοντέλου για την πρόβλεψη της επιβίωσης χρησιμοποιώντας δεδομένα μικροσυστοιχιών [18], [29]. Bøvelstad

et al

. [18] εξέτασε πρόσφατα την απόδοση πρόβλεψης από τις ακόλουθες επτά μεθόδους: μονοπαραγοντική επιλογή, μπροστά σταδιακή επιλογή, κύριες συνιστώσες παλινδρόμησης, υπό την επίβλεψη κύριες συνιστώσες παλινδρόμησης, μερική παλινδρόμηση ελαχίστων τετραγώνων, κορυφογραμμή παλινδρόμηση και το λάσο χρησιμοποιώντας τρία σύνολα δεδομένων μικροσυστοιχιών [δεδομένα ολλανδικά καρκίνο του μαστού ( n = 295), διάχυτο μεγάλου όγκου δεδομένων Β-κυττάρου λέμφωμα (n = 240), και η Νορβηγία /Stanford δεδομένα του καρκίνου του μαστού (n = 115)] [7], [30] – [32]. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η μονομεταβλητό μοντέλο Cox μόνη της ήταν ανεπαρκής για την πρόβλεψη της επιβίωσης και ότι η Cox μοντέλο κορυφογραμμή παλινδρόμησης έδειξαν την καλύτερη απόδοση σε τρία σύνολα δεδομένων. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήσαμε μονομεταβλητό μοντέλο Cox μόνο για την επιλογή των γονιδίων που σχετίζονται με το χρόνο PFS, και να προσαρμόζονται οι συντελεστές παλινδρόμησης από την παλινδρόμηση κορυφογραμμής Cox μοντέλο, προκειμένου να αυξηθεί η προγνωστική απόδοση του προγνωστικού δείκτη στο σύνολο δεδομένων μας.

Η τρέχουσα μελέτη έχει ως στόχο να προσδιορίσει το προφίλ της γονιδιακής έκφρασης με μια ανώτερη ικανότητα να προβλέψουμε την πρόγνωση σε σχέση με άλλες κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες. Η στρωματοποίηση των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών, σύμφωνα με κλινικοπαθολογοανατομικές προγνωστικούς παράγοντες είναι ένας από τους σημαντικούς μεθόδους ανάλυσης για τον προσδιορισμό των υψηλής ακρίβειας προγνωστικών δεικτών [11]. Αφού στρωματοποίηση των ασθενών ανάλογα με τον βαθμό, το στάδιο της νόσου, και το καθεστώς των debulking χειρουργική επέμβαση, ερευνήσαμε το προφίλ της γονιδιακής έκφρασης για την πρόβλεψη του χρόνου PFS στο στάδιο ΙΙΙ βαθμού 2/3 ασθενείς με ορώδες ωοθηκικό καρκίνο έλαβε βέλτιστη χειρουργική επέμβαση ή μη βέλτιστη χειρουργική επέμβαση. Ωστόσο, θα μπορούσαμε να βρούμε φτωχότερες προβλεπτική επίδοση των προγνωστικών δεικτών από τις στρωματοποιημένες αναλύσεις από αυτό από το μη στρωματοποιημένο ανάλυση (Πίνακας S3). Εκτός από τη μείωση του μεγέθους του δείγματος για την ανακάλυψη και εξωτερικών συνόλων δεδομένων μετά τη στρωματοποίηση, μια ποικιλία σε κλινικά χαρακτηριστικά και συστήματα κατάταξης μεταξύ των δύο συνόλων δεδομένων (Πίνακας S1) θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα από αυτές τις αναλύσεις στρωματοποιημένη. Αυτός είναι ο κύριος λόγος για τον οποίο προγραμματίζεται να προσδιορίσει προγνωστική δείκτη που βασίζεται σε PFS που σχετίζονται με γονίδια σε 110 προχωρημένο στάδιο ορώδες καρκίνων των ωοθηκών και στη συνέχεια να αξιολογήσει τη σημασία του προγνωστικού δείκτη χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντική ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων βαθμό, το στάδιο, και το καθεστώς των debulking χειρουργική επέμβαση.

Αν και εντάχθηκαν ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών ελέγχονται προσεκτικά από τις ακόλουθες τρεις κατηγορίες: σε προχωρημένο στάδιο, ιστολογικό ορώδες τύπου, και πλατίνα /ταξάνη χημειοθεραπεία με βάση μετά την πρωτογενή χειρουργική επέμβαση, ιδρύσαμε δεν ένταξης ή αποκλεισμού κριτήριο της ιστολογικής βαθμού για η εγγραφή καθώς και Crijns και οι συνεργάτες του έκαναν [12]. Αυτό συμβαίνει επειδή ένα πρότυπο σύστημα για την ταξινόμηση των ωοθηκών καρκινώματα είναι ακόμα υπό κατασκευή στον κόσμο, αν και έχουν πολλά συστήματα ταξινόμησης έχουν προταθεί για επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών [21] – [23], [33], [34]. Σύμφωνα με τα τρία παραπάνω κριτήρια, θα προσληφθούν 110 ασθενείς ιαπωνική καρκίνο των ωοθηκών ως ένα σύνολο ανακάλυψη για την ανάλυση PFS. Η προγνωστική δείκτης για κάθε ασθενή απλώς υπολογίζεται από την κορυφογραμμή-παλινδρόμησης σταθμισμένο άθροισμα των αξιών έκφραση 88-γονιδίου, και το προγνωστικό δύναμη του δείκτη μας εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας σύνολο δεδομένων Tothill [20]. Περαιτέρω, μετέπειτα στρωματοποιημένη ανάλυση σύμφωνα με debulking καθεστώς, το οποίο ήταν ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα στην πολυπαραγοντική ανάλυση του συνόλου δεδομένων ανακάλυψη, έδειξε ότι προγνωστικό δείκτη μας συσχετίστηκε με το χρόνο PFS ανεξάρτητα από την κατάσταση debulking. Ωστόσο, η ευαισθησία και η ειδικότητα του προγνωστικού δείκτη για τη διάκριση μεταξύ των πρώιμων και ύστερων υποτροπής των ασθενών ήταν χαμηλότερες στη δέσμη στοιχείων Tothill από ό, τι εκείνες στο σύνολο ανακάλυψη. Αυτό μπορεί να προκληθεί από διαφορετικά υπόβαθρα σε απόψεις της εθνικότητας ή πλατφόρμα μικροσυστοιχιών. Αν και οι διαφορές στην γονιδιακή έκφραση καρκινικών ιστών ανάμεσα σε εθνότητες δεν έχουν αναφερθεί προηγουμένως, αρκετές μελέτες δείχνουν ότι οι αναλογίες των σαφών κυττάρου και ενδομητριοειδές ιστολογικών τύπων σε επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών στις ασιατικές πληθυσμό είναι υψηλότερες από εκείνες των μη ασιατικούς πληθυσμούς [35], [36]. Πρόσφατη μελέτη σύνδεσης του γονιδιώματος-ευρεία εντόπισε ένα πολυμορφισμό μονού νουκλεοτιδίου σε 9p22 σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε άτομα με ευρωπαϊκή καταγωγή, αλλά όχι σε μη ευρωπαϊκές απογόνους [37]. Αυτό το είδος των διαφορών μεταξύ των μελετών θα μπορούσε επίσης να αποδοθεί σε γενετικούς όσο και περιβαλλοντικών παραγόντων. Επιπλέον, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε το ενδεχόμενο ότι οι παρούσες PFS που σχετίζονται με ταξινομητές με βάρη κορυφογραμμή-παλινδρόμησης με βάση εξακολουθούν να έχουν ανεπαρκείς ιδιότητες γενίκευσης στην εξωτερική σύνολο δεδομένων, λόγω του προβλήματος της υπερπροσαρμογής. Ως εκ τούτου, θα επανεξετάσει αυτά τα σημαντικά ζητήματα, όπως μεταξύ μελετών διαφορές στις εθνότητες και τις πλατφόρμες μικροσυστοιχιών και την υπερπροσαρμογής πρόβλημα χρησιμοποιώντας ένα μεγαλύτερο αριθμό δεδομένων μικροσυστοιχιών από ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο ορώδες ωοθηκικό καρκίνο προκειμένου να επιτύχει την καλύτερη ταξινομητές για την πρόβλεψη της πρόγνωσης. Και για να βελτιώσει την ακρίβεια των προγνωστικών δεικτών, ανάπτυξη των προγνωστικών δεικτών μετά τη διαστρωμάτωση των ασθενών θα είναι μια ερευνητική ατζέντα για την περαιτέρω μελέτη.

Είναι ενδιαφέρον ότι, η παρούσα 88-γονίδιο προγνωστικό δείκτη για την πρόβλεψη του χρόνου PFS ήταν επίσης σημαντικά που συνδέονται με συνολικό χρόνο επιβίωσης σε τόσο σύνολο δεδομένων μας και το σύνολο δεδομένων Tothill [20]. Επιπλέον, εξετάσαμε την προβλεπτική ικανότητα των προγνωστικών δείκτη μας στη δέσμη στοιχείων Dressman του [25] δεδομένου ότι οι ασθενείς στη δέσμη στοιχείων τους έλαβαν μακροπρόθεσμη παρακολούθηση από εκείνες στις παραπάνω δύο σύνολα δεδομένων. Παρά το γεγονός ότι το σύνολο δεδομένων Dressman του (n = 119) [25] περιλαμβάνονται 34 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πλατίνα /cyclophospamide χημειοθεραπεία και 3 με πλατίνα μονοθεραπεία, η σημασία αυτού του προγνωστικού δείκτη για τη συνολική επιβίωση ήταν ακόμη στατιστικώς υποστηρίζεται στην πλέον παρακολουθούνται σύνολο δεδομένων. Ως θεραπείες για ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών παραμένει μια ανοιχτή περιοχή της έρευνας με στόχο να οδηγήσει σε όφελος επιβίωσης [38], προγνωστικό δείκτη μας για ασθενή με προχωρημένο στάδιο ορώδες καρκίνο των ωοθηκών εμφανίζει ένα δυναμικό να προβλέψει όχι μόνο χρόνο PFS, αλλά και το συνολικό χρόνο επιβίωσης. Στο μέλλον, θα μπορούν να εφαρμόζουν τους προγνωστικούς δείκτες για την εκτίμηση του κινδύνου υποτροπής για τους ασθενείς με ορώδες καρκίνο των ωοθηκών και επιλέξτε μια νέα θεραπεία, όπως η δόση-πυκνά χημειοθεραπεία [39] ή μοριακού παράγοντα στόχο με σκοπό την βελτίωση της πρόγνωσης του υψηλού κινδύνου ασθενείς

υπάρχουν μικρός αριθμός γονιδίων επικαλύπτονται μεταξύ 88 PFS που σχετίζονται με προφίλ μας και στο παρελθόν αναφερθεί έκφραση-προφίλ που σχετίζονται με την πρόγνωση ή την ευαισθησία της πλατίνας /χημειοθεραπεία ταξάνη βάση [11] – [15]., [40], [41]. Κωνσταντινόπουλος

et al

. [6] έχουν συζητήσει ότι οι διαφορές αυτές θα μπορούσαν να σχετίζονται με τη χρήση διαφορετικών πλατφορμών μικροσυστοιχιών με διαφορετικές μεθόδους ομαλοποίηση και διαφορετικό βαθμό μόλυνσης από noncancerous κύτταρα σε ένα δείγμα του όγκου, καθώς και οι διαφορές στους πληθυσμούς ασθενών υπό μελέτη. Παρ ‘όλα αυτά, αρκετά γονίδια επιβίωσης που σχετίζονται, όπως

E2F2

και

HLA-DMB

[42], [43] περιλαμβάνονται σε 88 γονίδια που σχετίζονται με PFS. Reimer

et al

. [42] έχουν αναφέρει ότι

E2F2

συνδέεται με βαθμού 3 όγκους των ωοθηκών και υπολειμματικής νόσου (πάνω από 2 εκατοστά σε διάμετρο) μετά την αρχική χειρουργική επέμβαση, και ότι η χαμηλή

E2F2

έκφραση συνδέεται σημαντικά με ευνοϊκές ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση σε επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. Κάλαχαν

et al

.