Αφηρημένο

καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC) και το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) είναι οι πιο συχνές μορφές καρκίνου του δέρματος στους ανθρώπους. Ένα άθικτο ανοσοποιητικό σύστημα είναι ζωτικής σημασίας για την προστασία από SCC αφού λήπτες μεταμοσχευμένων οργάνων (OTR) έχουν 60- έως 100 φορές υψηλότερο κίνδυνο για την ανάπτυξη αυτών των όγκων. Ο ρόλος του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος στην ανοσοεπιτήρηση όγκου είναι ασαφής. Ο στόχος μας ήταν να προσδιοριστεί η έκφραση των επιλεγμένων έμφυτο ανοσοποιητικό γονίδια στο BCC και SCC που προκύπτουν σε ανοσοεπαρκείς και OTR ασθενείς. Αλλοιωμένο και περι-αλλοιωμένο δέρμα από τις 28 SCC και 19 BCC αξιολογήθηκαν για έκφραση του mRNA των διοδίων-όπως υποδοχείς (TLR) 1-9, μεταγενέστερα μόρια σηματοδότησης TLR και αντιμικροβιακά πεπτίδια. 11 SCC συμβαίνουν σε OTR ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Βρήκαμε ότι η SCC, αλλά δεν BCC έδειξε σημαντικά αυξημένη έκφραση των TLRs 1-3, 5-8, TRIF και ΤΚΑΡ1. TNF αυξήθηκε σε SCC σε σύγκριση με το κανονικό δέρμα. BCC έδειξαν αυξημένη ΙΡΝγ. hBD1, hBD2 και psoriasin mRNA και έκφρασης πρωτεΐνης ήταν σημαντικά υψηλότερα σε SCC σε σχέση με το κανονικό δέρμα και υψηλότερες σε σχέση με BCC. SCC από OTR έδειξε μόνο μια αύξηση hBD2, αλλά καμία αύξηση hBD1 ή psoriasin. Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι έμφυτο ανοσοποιητικό γονιδιακής έκφρασης σε SCC είναι διαφορετική από το κανονικό δέρμα και BCC. BCC δείχνει μικρότερη επαγωγή της φυσικής ανοσίας γονιδίων. SCC από OTR ασθενείς έχουν κατάθλιψη έκφραση hBD1 και psoriasin σε σύγκριση με το SCC από ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς

Παράθεση:. Muehleisen Β, Jiang SB, Gladsjo JA, Gerber Μ, Hata Τ, Gallo RL (2012) Ξεχωριστά έμφυτο ανοσοποιητικό Gene προφίλ έκφρασης σε μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος της Ανοσοεπαρκείς και ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. PLoS ONE 7 (7): e40754. doi: 10.1371 /journal.pone.0040754

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 29 του Μάρτη 2012? Αποδεκτές: 12, Ιούν 2012? Δημοσιεύθηκε: 13 του Ιουλίου 2012

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από Ηνωμένες Πολιτείες Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας χορηγεί R01 AR052728, R01 AI052453, R01 AI0833358, και το Ελβετικό Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών ( PBZHP3-125571, PASMP3_140073) σε ΒΜ Η χρηματοδότηση όργανα δεν είχαν ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

εισαγωγή

καρκίνωμα βασικών κυττάρων (BCC) και το καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC) είναι οι πιο συχνές μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος (NMSC) στον άνθρωπο [1]. Στις ΗΠΑ πάνω από 3 εκατομμύρια περιπτώσεις BCC και SCC υπολογίζεται ότι εμφανίζονται κάθε χρόνο [2] – [3]. Ωστόσο, αν και σημαντική πρόοδος έχει σημειωθεί στην κατανόηση της παθογένειας των NMSC, το ανοσοποιητικό τους μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή που προβλέπουν έκβαση των ασθενών παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστες. Η ιδιαίτερα αυξημένη συχνότητα καρκίνου του δέρματος σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς όπως λήπτες μοσχεύματος οργάνου (OTRS) [4] κατέδειξε με σαφήνεια τη σημασία του ανοσοποιητικού συστήματος για τον έλεγχο της ανάπτυξης των NMSC. Επιπλέον, επειδή υπεριώδη (UV) ακτινοβολία έχει σημαντική ανοσοτροποποιητική ιδιότητες [5] – [6], η συνεισφορά του ως ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για NMSC ενισχύεται

Επί του παρόντος, οι περισσότερες έρευνες για ανοσολογικής όγκου σε NMSC, συμπεριλαμβανομένων εκείνων. στο πλαίσιο της ανοσοδιαμόρφωσης του καρκίνου [7] – [8], έχουν επικεντρωθεί κυρίως σε Τ-κύτταρα, προσαρμοστική ανοσολογικούς μηχανισμούς. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι έμφυτο ανοσοποιητικό μηχανισμοί είναι επίσης σημαντικά σε NMSC. Οι πρώτες μελέτες από τον William Coley αποδειχθεί αυθόρμητη υποχώρηση του όγκου μετά την ανάπτυξη των μετεγχειρητικών λοιμώξεων [9], και την πειραματική χορήγηση του

Streptococcus pyogenes

έχει επίσης ως αποτέλεσμα την υποχώρηση του όγκου [10]. Σήμερα είναι γνωστό ότι μολυσματικοί παράγοντες μπορούν να αναγνωριστούν από τα κερατινοκύτταρα και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού μέσω διαφόρων γονιδίων του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, όπως ΤοΙΙ υποδοχέων (TLRs). Αναγνώριση των μικροβίων αποτελέσματα στην έκφραση του αντιμικροβιακών πεπτιδίων (ΑΜΡ), κυτταροκινών και χημειοκινών [11] – [15]

Η ενεργοποίηση μιας έμφυτης ανοσοαπόκρισης έχει διαφορετικές συνέπειες.. ΑΜΡ μπορεί να σκοτώσει τα μικρόβια και την πρόληψη της λοίμωξης [13], [16] – [17]. Επιπλέον, ενισχυτές μπορεί να δράσει κατά τρόπο παρόμοιο με χημειοκίνες και να έχουν προ- και αντι-φλεγμονώδεις επιδράσεις, διεγείρουν την αγγειογένεση και προκαλεί κυτταρικό θάνατο [12], [14], [18] – επιδράσεις που μπορεί να είναι σχετικά επίσης στην καρκινογένεση. Πριν την εργασία σε όγκους, όπως καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων του στόματος έδειξαν αυξημένη έκφραση των ΑΜΡ ανθρώπινης β-ντιφενσίνης 2 και psoriasin και αυτό συσχετίζεται με τα χαρακτηριστικά κλινικοπαθολογικά [19] – [20]. Επιπλέον, η έκφραση του cathelicidin από ΝΚ κύτταρα έχει δειχθεί άμεσα να περιορίζει το ρυθμό αύξησης του μελανώματος σε μοντέλα ποντικού [21]. Περισσότερες ενδείξεις για έναν ρόλο του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος στην NMSC πηγάζει από τη θεραπεία με TLR7 αγωνιστή imiquimod η οποία είναι αποτελεσματική εναντίον επιφανειακών όγκων πρωτογενούς δέρματος και δερματικές μεταστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της BCC, ακτινική κεράτωση και η νόσος του Bowen [22].

Από πολύ λίγα στοιχεία που έχει δημοσιευθεί στο έμφυτο ανοσοποιητικό απαντήσεις σε NMSC θελήσαμε να παρέχει μια επισκόπηση της έμφυτης έκφρασης ανοσοποιητικού γονιδίων σε έναν πληθυσμό ασθενών με κλώνοι ενός κυττάρου και τα BCC, με έμφαση στην TLRs, ενδιάμεσα, κυτοκινών και αντιμικροβιακών πεπτιδίων TLR-σηματοδότησης. Από OTRS έχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο για SCC [4], η μελέτη αυτή περιλαμβάνονται επίσης 11 κλώνοι ενός κυττάρου από OTRS να χαρακτηρίσει έμφυτη έκφραση του ανοσοποιητικού γονιδίων σε αυτόν τον πληθυσμό υψηλού κινδύνου. Αναφέρουμε ότι NMSCs έχουν διακριτά πρότυπα έκφρασης των διαφόρων γονιδίων κρίσιμη για την έμφυτη ανοσία.

Αποτελέσματα

Ενισχυμένη mRNA έκφραση της επιδερμικής διαφοροποίησης γονίδια σε SCC

Ένας συνολικός πληθυσμός των 37 ασθενών συμπεριλήφθηκε σε αυτή τη μελέτη, η οποία περιλαμβάνει 28 ασθενείς με SCC και 19 με BCC. Κλώνοι ενός κυττάρου προέρχονταν από 17 ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και 11 που ήταν OTR. δημογραφικά στοιχεία των ασθενών σε κάθε ομάδα ήταν παρόμοιες με την εξαίρεση του OTR οι οποίοι ήταν γενικά νεότεροι (σχήμα 1α, β). Τα δείγματα για ανάλυση ελήφθησαν από το μακρινό κανονικό δέρμα, περινεοπλαστικό δέρμα, στο περιθώριο του όγκου και από το κεντρικό ιστό του όγκου (βλέπε μεθόδους και Σχήμα 1γ).

1Α) Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη, διάγνωση όγκων και ανοσολογική κατάσταση . SCC = ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα. BCC = βασικοκυτταρικό καρκίνωμα. Imm’comp. (ICP) = ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Imm.sup. (OTR) = μεταμόσχευση οργάνου παραλήπτες (ανοσοκατασταλμένους ασθενείς). Το φύλο (ποσοστό αρσενικό) και την ηλικία (μέση τιμή ± SEM) της διανομής σε κάθε ομάδα των ασθενών εμφανίζεται. 1 Β) Ηλικιακή κατανομή σε ομάδες ασθενών. Τα διαγράμματα διασποράς, συμπεριλαμβανομένων μέση τιμή ± SEM φαίνεται. * P & lt? 0.05, *** p & lt? 0.005 (μονόδρομη ANOVA με post-test Bonferroni του). 1 C) από κάθε περίπτωση, ένα δείγμα συλλέχθηκε από το κέντρο του όγκου (Τ), από το περιθώριο του όγκου (Μ), συμπεριλαμβανομένων κυττάρων όγκου όπως επίσης και μη καρκινικά κύτταρα, από περιογκική ιστού (Ρ) που δεν περιέχει καρκινικά κύτταρα, και από το φυσιολογικό δέρμα ελέγχου (Ν) σε μακρινή απόσταση από τον όγκο.

η

Οι δερματικές SCC διατηρεί τυπικά χαρακτηριστικά του πλακώδους διαφοροποίησης. Για τον περαιτέρω χαρακτηρισμό των δειγμάτων υπό μελέτη μας, μετρήσαμε mRNA έκφραση διαφόρων γονιδίων επιδερμικής διαφοροποίησης. Δείγματα μέσα στο κεντρικό ιστό του όγκου των SCC έδειξε σημαντικά αυξημένη έκφραση του mRNA της filaggrin (13.60 ± 4.52 φορές (μέση τιμή ± SEM), σ & lt? 0,05) και της κερατίνης 10 (10.83 ± 0.51 φορές, σ & lt? 0.001) σε σύγκριση με το κανονικό δέρμα. Filaggrin και της κερατίνης 10 έκφραση στο κέντρο του όγκου ήταν επίσης υψηλότερο σε σύγκριση με το περιθώριο όγκου (0,44 ± 0,22, p & lt? 0.001? 1,56 ± 0,51, p & lt? 0,05) και να περιογκική ιστό (0,62 ± 0,18, p & lt? 0.001? 1,19 ± 0,34 , p & lt? 0,01). Filaggrin και της κερατίνης 10 έκφραση στο κέντρο του όγκου του SCC ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερα από ό, τι στο κέντρο του όγκου των BCC (5,50 ± 2,98, p & lt? 0,05? 0,39 ± 0,09, p & lt? 0.001). Για loricrin, μειωμένη έκφραση του mRNA στο περιθώριο του όγκου του SCC παρατηρήθηκε σε σύγκριση με το κανονικό δέρμα (0,073 ± 0,021, ρ & lt? 0.001), το κέντρο του όγκου (8.29 ± 5.29, ρ & lt? 0.001) και περιογκική ιστού (0,33 ± 0,08, ρ & lt? 0,05) (Σχήμα 2).

έκφραση του mRNA του γονιδίου διαφοροποίησης loricrin (LOR), φιλαγγρίνη (FLG), κεράτινη 5 (Κ5) και κεράτινη 10 (K10) στο κέντρο του όγκου (Τ), το περιθώριο όγκου ( Μ), περιογκική ιστό (Ρ) και μακρινό κανονικό δέρμα (Ν) στο δερματικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων (SCC, μαύρες μπάρες) και το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC, λευκές ράβδοι). Σχετική mRNA έκφραση για αφυδρογονάση 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης (GAPDH) και ομαλοποιήθηκε ως προς το κανονικό δέρμα φαίνεται. Απεικονίζεται είναι μέσες τιμές ± SEM. * Ρ & lt? 0,05, ** ρ & lt? 0,01, *** ρ & lt? 0,001 με δοκιμή Kruskal-Wallis με μετα-τεστ Dunn για σύγκριση μεταξύ Ν, Ρ, Μ και Τ και με Mann Whitney U test για τη σύγκριση μεταξύ SCC και BCC σε κάθε ομάδα. Ν = 28 SCC και 19 BCC

Η

Ενισχυμένη TLR έκφρασης στην SCC

έκφραση TLR1 mRNA στο κέντρο του όγκου SCC ήταν 5,49 ± 1,21 φορές υψηλότερη (p & lt? 0.01). Σε σχέση με το κανονικό δέρμα και, επίσης, σημαντικά υψηλότερο από ό, τι στο κέντρο του όγκου του BCC που (1,82 ± 1,21, p & lt? 0.001). έκφραση TLR2 mRNA στο κέντρο του όγκου SCC ήταν 7,90 ± 1,76 φορές υψηλότερη (ρ & lt? 0,01) από ό, τι σε κανονικό δέρμα και επίσης υψηλότερες από ότι στο κέντρο του όγκου του BCC που (1,41 ± 0,35, ρ & lt? 0.001). έκφραση TLR3 mRNA στο κέντρο του όγκου SCC ήταν 8,51 ± 2,11 φορές υψηλότερη (ρ & lt? 0,01) από ό, τι σε κανονικό δέρμα και επίσης υψηλότερες σε σχέση με περινεοπλασματικής ιστό (1,61 ± 0,70, ρ & lt? 0,05). έκφραση TLR5 mRNA στο κέντρο του όγκου SCC έδειξε τη μεγαλύτερη διαφορά μεγέθους και ήταν 30,8 ± 22,9 φορές υψηλότερη (ρ & lt? 0,05) από ό, τι σε κανονικό δέρμα και επίσης σημαντικά υψηλότερη από ό, τι στο κέντρο του όγκου του BCC που (0,92 ± 0,46, ρ & lt? 0,01) . έκφραση TLR6 mRNA ήταν σημαντικά υψηλότερη στο κέντρο του όγκου SCC (4,48 ± 1,44) σε σχέση με το περιθώριο του όγκου (0,96 ± 0,48, ρ & lt? 0,05). έκφραση TLR7 mRNA στο κέντρο του όγκου SCC ήταν 15,6 ± 3,70 φορές υψηλότερη από ό, τι σε κανονικό δέρμα (ρ & lt? 0.001) και επίσης σημαντικά υψηλότερη από ό, τι περινεοπλασματικής ιστό (3,37 ± 1,35, ρ & lt? 0,01) και ό, τι στο κέντρο του όγκου του BCC που ( 1,98 ± 0,53, ρ & lt?. 0.001)

Αξίζει να σημειωθεί ότι η έκφραση TLR8 mRNA ήταν σημαντικά υψηλότερη στην περινεοπλαστικό ιστό του SCC (13.93 ± 0.57), καθώς και στο κέντρο του όγκου (7.46 ± 4.99) σε σύγκριση με την κανονική του δέρματος (ρ & lt? 0,05 για τα δύο) και σημαντικά υψηλότερο σε σύγκριση με το BCC περινεοπλασματικής (0.36 ± 0.21) και BCC κέντρο του όγκου του ιστού (0.35 ± 0.14) (ρ & lt? 0,01 και για τα δύο) (Σχήμα 3)

έκφραση mRNA. των διοδίων, όπως τα γονίδια των υποδοχέων 1-9 (TLR1-9) στο κέντρο του όγκου (Τ), το περιθώριο όγκου (Μ), περιογκική ιστό (Ρ) και μακρινό κανονικό δέρμα (Ν) στο δερματικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων (SCC, μαύρες μπάρες) και βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC, λευκές ράβδοι). Σχετική mRNA έκφραση για αφυδρογονάση 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης (GAPDH) και ομαλοποιήθηκε ως προς το κανονικό δέρμα φαίνεται. Απεικονίζεται είναι μέσες τιμές ± SEM. * Ρ & lt? 0,05, ** ρ & lt? 0,01, *** ρ & lt? 0,001 με δοκιμή Kruskal-Wallis με μετα-τεστ Dunn για σύγκριση μεταξύ Ν, Ρ, Μ και Τ και με Mann Whitney U test για τη σύγκριση μεταξύ SCC και BCC σε κάθε ομάδα. Ν = 28 SCC και 19 BCC.

Η

Ενισχυμένη TRIF, ΤΚΑΡ1 και έκφρασης του TNF σε SCC. Ενισχυμένη TNF και ΙΡΝγ έκφραση σε BCC

Σύμφωνα με την αυξημένη έκφραση του TLRs σε SCC, γονιδιακών προϊόντων τα οποία είναι είτε κατάντη του καταρράκτη σηματοδότησης TLR, ή επαγόμενη από ενεργοποίηση TLR, ήταν επίσης αυξημένα σε SCC. έκφραση TRIF mRNA στο κέντρο του όγκου SCC ήταν 17,11 ± 5,14 φορές υψηλότερη από ό, τι σε κανονικό δέρμα (ρ & lt? 0,01), σε περιογκική ιστό (3,89 ± 2,51, ρ & lt? 0,05) και επίσης σημαντικά υψηλότερο σε σχέση με το κέντρο του όγκου του BCC που (3,13 ± 1,36, p & lt? 0.001). έκφραση ΤΚΑΡ1 mRNA στο κέντρο του όγκου SCC ήταν 9,62 ± 2,18 φορές υψηλότερη από ό, τι σε κανονικό δέρμα (p & lt? 0.01) και, επίσης, σημαντικά υψηλότερο από ό, τι στο κέντρο του όγκου του BCC που (3,40 ± 2,36, p & lt? 0,05). έκφραση TNF mRNA στο κέντρο του όγκου SCC ήταν 515 ± 144 φορές υψηλότερη από ό, τι σε κανονικό δέρμα (ρ & lt? 0.001) και επίσης σημαντικά υψηλότερο σε σχέση με το κέντρο του όγκου του BCC που (55,5 ± 29,3, ρ & lt? 0.001). Στην SCC, η έκφραση του TNF mRNA ήταν επίσης σημαντικά αυξημένα στο περιθώριο όγκου σε σύγκριση με το κανονικό δέρμα (176,2 ± 89,4, ρ & lt? 0,05). BCC έδειξε επίσης σημαντικά υψηλότερη έκφραση του TNF (55,5 ± 29,3 έναντι 1,02 ± 0,55, ρ & lt? 0,05) και υψηλότερη έκφραση ΙΡΝγ (17,1 ± 4,1 έναντι 1,01 ± 0,04, ρ & lt? 0,05). Σε σχέση με το κανονικό δέρμα (Σχήμα 4)

έκφραση του mRNA του TIR-που περιέχει την περιοχή προσαρμογέας επάγουν ιντερφερόνη-β (TRIF), παράγοντες υποδοχέα που συνδέεται TNF 1 και 2 (TRAF1 και 2), παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) και ιντερφερόνη-γ (ΙΡΝγ) σε το κέντρο του όγκου (Τ), το περιθώριο όγκου (Μ), περιογκική ιστό (Ρ) και μακρινό κανονικό δέρμα (Ν) στο δερματικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων (SCC, μαύρες μπάρες) και το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC, λευκές ράβδοι). Σχετική mRNA έκφραση για αφυδρογονάση 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης (GAPDH) και ομαλοποιήθηκε ως προς το κανονικό δέρμα φαίνεται. Απεικονίζεται είναι μέσες τιμές ± SEM. * Ρ & lt? 0,05, ** ρ & lt? 0,01, *** ρ & lt? 0,001 με δοκιμή Kruskal-Wallis με μετα-τεστ Dunn για σύγκριση μεταξύ Ν, Ρ, Μ και Τ και με Mann Whitney U test για τη σύγκριση μεταξύ SCC και BCC σε κάθε ομάδα. Ν = 28 SCC και 19 BCC.

Η

Ενισχυμένη Έκφραση των hBD1 και 2 και Psoriasin σε SCC. BCC δείχνει μικρότερη έκφραση του CAMP, hBD1-3, RNase7 και Psoriasin από SCC

έκφραση hBD1 mRNA στο κέντρο του όγκου SCC ήταν 50.36 ± 28.90 φορές υψηλότερη από ό, τι σε κανονικό δέρμα (p & lt? 0.05), στον όγκο περιθώριο (0,93 ± 0,44, p & lt? 0,05) και, επίσης, σημαντικά υψηλότερο από ό, τι στο κέντρο του όγκου του BCC που (1,08 ± 0,45, p & lt? 0.001). Σε BCC έκφραση hBD1 mRNA ήταν σημαντικά χαμηλότερη στο περιθώριο του όγκου από ό, τι στο κέντρο του όγκου (0,15 ± 0,04 έναντι 1,08 ± 0,45, ρ & lt? 0,05). έκφραση hBD2 mRNA στο κέντρο του όγκου SCC ήταν 4748 ± 3934-φορές υψηλότερη από ό, τι σε κανονικό δέρμα (p & lt? 0.005), στο περιθώριο του όγκου (5,02 ± 2,11, p & lt? 0.01) και, επίσης, σημαντικά υψηλότερο από ό, τι στο κέντρο του όγκου του BCC που ( 58.36 ± 40.56, p & lt? 0,05). . Σε BCC hBD2

έκφραση mRNA ήταν σημαντικά υψηλότερη στο κέντρο του όγκου (58,36 ± 40,56) σε σχέση με το περιθώριο του όγκου (0.61 ± 0.26, ρ & lt? 0,05) ή σε περινεοπλαστικό ιστό (0,30 ± 0,11, ρ & lt? 0,01). Psoriasin (S100A7) είναι μια άφθονη πρωτεΐνη στην επιδερμίδα με πολύ διαφορετικό αντιμικροβιακή δράση από hBDs ή καθελικιδίνες. Σε συγκεντρώσεις πρωτεΐνης που υπερβαίνει τα 100 μg /ml psoriasin μπορούν να αναστείλουν μερικώς την ανάπτυξη των Gram αρνητικών βακτηρίων ενώ hBDs και καθελικιδίνες δρουν σε χαμηλές συγκεντρώσεις micromolar έναντι ενός ευρέος φάσματος βακτηρίων, ιών και μυκήτων [12], [23] – [26]. έκφραση του mRNA για psoriasin στο κέντρο του όγκου SCC ήταν 1334 ± 690 φορές υψηλότερη από ό, τι σε κανονικό δέρμα (p & lt? 0,05) και, επίσης, σημαντικά υψηλότερο από ό, τι στο κέντρο του όγκου του BCC που (27,41 ± 14,50, p & lt? 0.001). Cathelicidin και έκφραση hBD3 mRNA ήταν σημαντικά χαμηλότερα στο κέντρο του όγκου του BCC σε σύγκριση με SCC (0,72 ± 0,14 έναντι 1,71 ± 0,39, ρ & lt? 0,05? 9,59 ± 5,15 έναντι 2,497 ± 1,447, ρ & lt? 0.001) (Σχήμα 5). Σύμφωνα με έκφραση αυξημένα mRNA, χρώση ανοσοφθορισμού αποκάλυψε επίσης αυξημένη έκφραση πρωτεΐνης για hBD1, hBD2 και psoriasin σε SCC σε σύγκριση με το φυσιολογικό δέρμα ή BCC (Σχήμα 6).

έκφραση του mRNA του cathelicidin αντιμικροβιακό πεπτίδιο (

CAMP

), ανθρώπινη β-αμυντίνων 1-3 (hBD1-3, γονίδια

DEFB1

,

DEFB4

και

DEFB103

), RNase 7 (

RNASE7

) και psoriasisin (S100A7) στο κέντρο του όγκου (Τ), το περιθώριο όγκου (Μ), περιογκική ιστό (Ρ) και μακρινό κανονικό δέρμα (Ν) στο δερματικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων (SCC, μαύρες μπάρες) και βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC, λευκές ράβδοι). Σχετική mRNA έκφραση για αφυδρογονάση 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης (GAPDH) και ομαλοποιήθηκε ως προς το κανονικό δέρμα φαίνεται. Απεικονίζεται είναι μέσες τιμές ± SEM. * Ρ & lt? 0,05, ** ρ & lt? 0,01, *** ρ & lt? 0,001 με δοκιμή Kruskal-Wallis με μετα-τεστ Dunn για σύγκριση μεταξύ Ν, Ρ, Μ και Τ και με Mann Whitney U test για τη σύγκριση μεταξύ SCC και BCC σε κάθε ομάδα. Ν = 17 SCC από ασθενείς ανοσοεπαρκείς (ICP) και 19 BCC.

Η

Protein έκφραση των αντιμικροβιακών πεπτιδίων hBD1, hBD2 και psoriasin όπως ανιχνεύεται με χρώση ανοσοφθορισμού (πράσινο) σε φυσιολογικό δέρμα, καρκίνωμα βασικών κυττάρων ( BCC) και καρκινώματα πλακωδών κυττάρων σε ασθενείς με φυσιολογικό ανοσοποιητικό σύστημα (SCC imm.comp.) και λήπτες μοσχευμάτων οργάνων (SCC OTR). Οι πυρήνες οπτικοποιήθηκαν με 4′-6-διαμιδινο-2-φαινυλινδόλιο (ϋΑΡΙ, μπλε). Η πάνω σειρά δείχνει αιματοξυλίνη και ηωσίνη (ΗΕ) χρώση των ίδιων δειγμάτων δέρματος. Τα βέλη επισημαίνουν τις ομάδες των καρκινικών κυττάρων. Bar = 100 μm. Τα δεδομένα είναι αντιπροσωπευτικά των πέντε δειγμάτων κάθε μία.

Η

Η έλλειψη μιας Αύξηση hBD1 και Έκφραση psoriasin σε OTR

Μια άμεση σύγκριση έγινε μεταξύ της έκφρασης όλων των γονιδίων στόχων σε OTR και ανοσοεπαρκή ασθενείς (ICP). Οι διαφορές στην έκφραση γονιδίων μεταξύ OTR και ICP βρέθηκαν μόνο για αντιμικροβιακή γονίδια πεπτιδίου και εμφανίζονται στην εικόνα 7. Για όλα τα άλλα γονίδια σε αυτή τη μελέτη με παρόμοια έκφραση μεταξύ ICP και OTR, και οι δύο κατηγορίες ασθενών συγχωνεύθηκαν (n = 28 SCC) για στατιστικούς σύγκριση με τα BCC και για την παρουσίαση στα σχήματα 2-4.

έκφραση του mRNA της cathelicidin αντιμικροβιακό πεπτίδιο (

CAMP

), ανθρώπινη β-αμυντίνων 1-3 (hBD1-3, γονίδια

DEFB1, DEFB4

και

DEFB103

), RNase 7 (

RNASE7

) και psoriasisin (S100A7) στο κέντρο του όγκου (Τ), το περιθώριο όγκου (Μ), περιογκική ιστού (P ) και μακρινό κανονικό δέρμα (Ν) στο δερματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC) του ανοσοεπαρκών (Imm’comp., μαύρες μπάρες) και ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (λήπτες μοσχεύματος OTR = οργάνων, cross-διαγράμμιση μπάρες). Σχετική mRNA έκφραση για αφυδρογονάση 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης (GAPDH) και ομαλοποιήθηκε ως προς το κανονικό δέρμα φαίνεται. Απεικονίζεται είναι μέσες τιμές ± SEM. * Ρ & lt? 0,05, ** ρ & lt? 0,01, *** ρ & lt? 0,001 με δοκιμή Kruskal-Wallis με μετα-τεστ Dunn για σύγκριση μεταξύ Ν, Ρ, Μ και Τ και με Mann Whitney U test για τη σύγκριση μεταξύ ανοσοεπαρκείς και ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς σε κάθε ομάδα. Ν = 17 SCC από ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς (ICP) και 11 SCC από λήπτες μεταμοσχευμένων οργάνων (OTR).

Η

Όπως και στο ΔΠΣ, SCC σε OTRS έδειξαν αυξημένη έκφραση του mRNA hBD2 στο κέντρο του όγκου (233,5 ± 149,2 ) σε σύγκριση με το περιθώριο όγκου (3,11 ± 2,16, p & lt? 0.05), περιογκική ιστό (1,22 ± 0,95, p & lt? 0,01) και κανονικό δέρμα (2,14 ± 1,61, p & lt? 0,05). Ωστόσο, σε αντίθεση με το ΔΠΣ, SCC σε OTRS δεν υπερεκφράζουν hBD1 ή psoriasin. έκφραση Psoriasin mRNA στο κέντρο του όγκου του SCC στο OTRS ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ό, τι στην ΠΔΣ (71,9 ± 49,1 έναντι 1334 ± 690, σ & lt? 0,01) (Σχήμα 7). Υποστηρίζοντας περαιτέρω αυτά τα ευρήματα ήταν τα αποτελέσματα μας από χρώση immunohistofluorescence δείχνει επίσης χαμηλότερα hBD1 και πρωτεΐνες psoriasin έκφραση σε SCC από OTRS σε σύγκριση με το ΔΠΣ (Σχήμα 6).

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη προσπάθησε να δώσει μια εις βάθος ανάλυση της φυσικής ανοσίας γονιδιακής έκφρασης σε NMSC. Ο στόχος αυτής της εργασίας ήταν να καταλάβει περαιτέρω πώς το δέρμα μας να ανταποκρίνεται στην ανάπτυξη των όγκων και έτσι να αποκτήσουν ουσιαστικές πληροφορίες που μπορούν να βοηθήσουν τη θεραπεία του οδηγού. Τα υποψήφια γονίδια αξιολογούνται παριστάνεται εκείνοι όπως TLRs που εμπλέκονται στην φυσική ανοσία αναγνώριση του κινδύνου, κυτταροπλασματικά μόρια όπως TRIF και TRAF που μεταδίδουν πληροφορίες που ανιχνεύεται από αυτούς τους υποδοχείς και μόρια που προκλήθηκε από αυτή τη διαδικασία. Τα τελευταία αυτά ομάδες των μορίων τελεστών είναι τα ΑΜΡ και κυτοκίνες υπεύθυνος για τη μεσολάβηση της απόκρισης ξενιστή άπαξ κίνδυνος ανιχνεύεται. Τα αποτελέσματα δείχνουν μια δραματική διαφορά στην έκφραση πολλών από αυτά τα κρίσιμα μόρια σε SCC, υποδηλώνοντας ότι αυτό το είδος του όγκου έχει ενισχύσει πολλά στοιχεία της έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης σε σύγκριση με το κανονικό δέρμα. Δεδομένου ότι πολλά από τα μόρια τελεστές μπορεί να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη του όγκου ή την αντίσταση σε μόλυνση, και μερικά είναι αλλαγμένη περαιτέρω στο ανοσοκατασταλμένους ξενιστές, αυτά μπορεί να εξηγήσει εν μέρει τη φυσική εξέλιξη της NMSC.

Αν και η πλήρης κάλυψη του συνόλου των μορίων που συμμετέχουν στην έμφυτη ανοσία συνεπάγεται μεταγραφικού προφίλ αρκετών χιλιάδων γονιδιακών προϊόντων, και θα πρέπει να προσεγγιστεί καλύτερα με ανάλυση μικρο-συστοιχία [27] ή RNASeq [28], η προσέγγιση του πραγματικού χρόνου PCR ανάλυση που χρησιμοποιείται εδώ είναι η πιο ποσοτική και χρησιμοποιείται συνήθως για την επικύρωση της υψηλής απόδοσης αποτελέσματα μεταγραφικό προφίλ. Δείγμα επιλογή από κάθε ασθενή που εμπλέκονται ίδιο τον όγκο, περιογκική ιστό και το κανονικό δέρμα. Δεδομένου ότι κάθε δείγμα ιστού αντιπροσώπευε ένα ετερογενές συλλογή κυτταρικών τύπων, αξιολόγηση μας περιορίζεται από την αδυναμία να αποδίδουν την mRNA μετρήθηκε σε ειδικά κύτταρα που κατοικούν, το ίδιο το κακοήθεια, ή προσλαμβάνονται κυτταρικούς τύπους. Ωστόσο, τα δεδομένα που λαμβάνονται αντανακλάται αναμενόμενες μορφές έκφρασης για τον όγκο. Για παράδειγμα, δερματική SCC διατηρεί τυπικά χαρακτηριστικά του πλακώδους διαφοροποίησης [29], και βρήκαμε αυξημένα filaggrin και γονιδιακή έκφραση κερατίνη 10 στον ιστό SCC του κέντρου όγκου. Η έκφραση ήταν όχι μόνο υψηλότερο από το κανονικό δέρμα, αλλά και υψηλότερο σε σχέση με το περιθώριο του όγκου και σε BCC. Τα αποτελέσματα αυτά υπογραμμίζουν σημαντικές διαφορές στη διαφοροποίηση μεταξύ SCC, BCC και το κανονικό δέρμα, και υπηρέτησε για την επικύρωση των δειγμάτων που επιλέγονται.

Η ενεργοποίηση των TLRs μπορεί να οδηγήσει σε μια ευρεία ποικιλία των απαντήσεων που περιλαμβάνουν την απόπτωση, φλεγμονώδεις και μη φλεγμονώδεις αντιδράσεις (αναθεωρηθούν [11]). TLRs είναι γνωστό ότι εκφράζεται σε μία ποικιλία ποντικού και ανθρώπου κύτταρα καρκίνου (που επισκοπείται στο [30]). Ωστόσο, λίγες πληροφορίες είναι διαθέσιμες στην έκφραση TLR στην SCC, και αυτό έχει προέλθει κυρίως από καρκίνο του τραχήλου [31] – [32] ή το κεφάλι και το λαιμό SCC [33] – [34], αλλά όχι από δερματικό SCC. Η μελέτη μας έδειξε σημαντικά αυξημένη έκφραση των TLR1,2,3,5,6,7 και 8 σε δερματικό SCC. Για αρκετά TLRs μια επαγωγή 5- έως 10-πλάσια παρατηρήθηκε σε SCC. Αξιοσημείωτες απαντήσεις μοναδικό για SCC περιλαμβάνονται TLR5 (υπεύθυνο για την αναγνώριση των φλαγκελίνης), TLR7 (ο στόχος της imiquimod), και TLR8, που μαζί με TLR7, μπορεί να αναγνωρίσει το RNA. Η απάντηση TLR8 ήταν ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα, δεδομένου ότι περιλαμβάνει επίσης μια πρόκληση στην περιοχή περι-καρκινικές. Παρατηρήσαμε επίσης υψηλή έκφραση TLR2 σε SCC η οποία θα μπορούσε να είναι ένα χαρακτηριστικό της SCC ή ένα αποτέλεσμα ενός ελαττωματικού φραγμού δέρματος σε SCC. Με τον τρόπο αυτό η αύξηση είναι συγκρίσιμη με την προς τα πάνω ρύθμιση TLR2 δει σε πληγές του δέρματος [35]. Εξίσου αξιοσημείωτη ήταν η σχετικά μικρή αλλαγή στην έμφυτη έκφραση του ανοσοποιητικού γονιδίου φαίνεται στο BCC. Αυτό μπορεί να είναι μια σχετική αρνητική απάντηση, δεδομένου ότι ορισμένα επαγωγή TLR θα πρέπει να αναμένεται από το κατεστραμμένο δέρμα. Για να ορίσετε ένα δυναμικό λειτουργικό ρόλο της TLR υπερέκφραση σε δερματικό SCC, οι περισσότερες λειτουργικές μελέτες που απαιτούνται.

TRIF και TRAF είναι μεταγενέστερα μόρια σηματοδότησης ενεργοποίησης TLR και η έκφραση τους συσχετίζεται με αυξημένη έκφραση TLR σε SCC. Ομοίως, η απάντηση κυτοκινών ήταν υψηλότερη στην SCC και συσχετίζεται με αυξημένη έκφραση TLR και σηματοδότηση. Ωστόσο, σε BCC TNF ήταν σημαντικά αυξημένα σε σύγκριση με το κανονικό δέρμα παρά τη μικρή απόκριση TLR. Η αυξημένη ΙΡΝγ παρατηρήθηκε μόνο σε BCC. Αυτό υπογραμμίζει θεμελιώδεις διαφορές του έμφυτου ανοσοποιητικού σηματοδότηση του υποδοχέα και της έκφρασης κυτοκίνης σε BCC και SCC και πιθανόν αντανακλά τόσο την τοπική έκφραση αυτών των μορίων και έκφραση σε φλεγμονώδη κύτταρα προσλαμβάνονται.

Λόγω της δράσης του ΑΜΡ να αλλάξει την κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση [36], η έκφρασή τους μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική για τον καρκίνο. Η ένωση αυτή έχει αποδειχθεί απευθείας για cathelicidin, όπου σε μοντέλα όγκου ποντικού η έλλειψη cathelicidin οδήγησε σε πολύ πιο γρήγορη ανάπτυξη του όγκου [21]. Στην παρούσα μελέτη βρέθηκε αυξημένη hBD1, hBD2, hBD3 και psoriasin στο SCC σε σύγκριση με το κανονικό δέρμα, αλλά καμία αύξηση cathelicidin. Προηγουμένως, ενισχυμένη έκφραση hBD2 αναφέρθηκε επίσης από το στόμα καρκινικά κύτταρα SCC και εντός του όγκου του αγγειακού ενδοθηλίου [29], [37] – [38]. Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες ανέφεραν αυξημένη hBD3 στο

in-situ

και επεμβατική στόματος SCC, συσχετίζοντας με συγκεκριμένες προσλήψεις μακροφάγων στην περιοχή της βλάβης [20], [39]. Αντίθετα, η έκφραση των ΑΜΡ στο BCC που ήταν πολύ διαφορετική από SCC. Βρήκαμε μια σημαντική μείωση της έκφρασης hBD1 στο περιθώριο εισβολή όγκου του BCC αλλά όχι στο κέντρο του όγκου. Μια μείωση στο hBD1 προηγουμένως αναφερθεί σε BCC [40]. Η λειτουργική σημασία του αλλοιωμένη έκφραση hBD στον καρκίνο είναι ασαφής επί του παρόντος. Ωστόσο, η θεραπεία της κεφαλής και του λαιμού SCC (HNSCC) κυτταρικές γραμμές με hBD3 βελτιωμένη αντίσταση ενάντια cis-πλατίνη, υποδεικνύοντας ότι υψηλότερη έκφραση hBD μπορεί να ενισχύσει την επιβίωση του όγκου [41].

Psoriasin (S100A7) αντιπροσωπεύει ένα πολύ διαφορετικό τύπο του μορίου από τα hBDs ή cathelicidin και warrents ξεχωριστή συζήτηση. Psoriasin είναι μία πολύ μεγαλύτερη πρωτεΐνη, βρίσκεται σε πολύ μεγαλύτερη αφθονία στο δέρμα, και έχει διαφορετικές αντιμικροβιακή δράση (που επισκοπείται στο [25]). Επίσης, δεν φαίνεται να εκφράζεται από κύτταρα προερχόμενα από το μυελό των οστών, όπως είναι η περίπτωση με πολλά αντιμικροβιακά πεπτίδια. Μάλλον, psoriasin εκφράζεται κυρίως σε μια ποικιλία από επιθήλια. Οι λειτουργίες του psoriasin στην ανοσία είναι συνεπώς λιγότερο σαφής, αν και έχει συνδεθεί με την αντίσταση στην επιφάνεια του δέρματος αποικισμό από

Ε. coli

[24]. Μια προηγούμενη μελέτη που περιγράφεται έκφραση αυξημένα mRNA psoriasin στο

in-situ

και επεμβατική SCC [42], και έτσι συμφώνησε με τα αποτελέσματά μας. Psoriasin υπερέκφραση έχει επίσης αναφερθεί για άλλους όγκους όπως ο καρκίνος του μαστού [43], όπου επίμονη έκφραση σε επεμβατικές περιοχές του όγκου που σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση [44] – [46]. Προς τα πάνω ρύθμιση psoriasin σε μεταγραφικό και πρωτεΐνες επίπεδο πρόσφατα αναφέρθηκε επίσης για τις αρχές του στόματος SCC [19]. Psoriasin μπορεί να δεσμεύσει ανβ6-ιντεγκρίνης για την προώθηση επεμβατική συμπεριφορά σε προφορική κύτταρα SCC [47]. Ως εκ τούτου, όπως συζητήθηκε για TLRs και ενδιάμεσα σηματοδότηση τους, τα τρέχοντα ευρήματα επικυρώνουν την ανάγκη για περαιτέρω μελέτη της λειτουργικής σημασία αυτών των αντιμικροβιακών πεπτιδίων και πρωτεϊνών.

ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, ως αποδέκτες μεταμόσχευσης οργάνων (OTRS) έχουν 60- έως 100 φορές αυξημένο κίνδυνο για SCC [4], ωστόσο οι ακριβείς μηχανισμοί για το πώς ανοσοκατασταλτικά φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο για πιο συχνή και πιο επιθετική ΤΣΡ εξακολουθούν να είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη. Μακροχρόνια θεραπεία ανοσοκατασταλτικό φάρμακο σε OTR δείχθηκε πρόσφατα να αλλάξει τη σύνθεση του SCC περινεοπλασματικής φλεγμονώδη διήθηση. Μειωμένη αναλογίες των CD3 +, CD8 + και CD14 + (μονοκύτταρα), FoxP3 + (ρυθμιστικά Τ κύτταρα) και 123+ (πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα) κύτταρα, αλλά περισσότερο CD138 + πλάσματος κύτταρα SCC του OTR σε σύγκριση με ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς έχουν [48] ανέφεραν – [49 ]. Οι περισσότεροι OTRS αντιμετωπίζονται με διάφορα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα ταυτόχρονα, γεγονός που καθιστά δύσκολο να διευκρινίσει τους ακριβείς μηχανισμούς πώς ένα ανοσοκατασταλτικό συμβάλλει στην αύξηση του κινδύνου SCC.

Για να διερευνηθεί εάν το φάρμακο που προκαλείται από ανοσοκαταστολή αλλάξει έμφυτη έκφραση του ανοσοποιητικού γονιδίου, συμπεριλάβαμε 11 SCC από OTRS για τη σύγκριση με SCC από ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς στη μελέτη μας ήταν σε ένα θεραπευτικό σχήμα με κορτικοστεροειδή και το mTOR αναστολέα ραπαμυκίνης για τουλάχιστον ένα χρόνο πριν από τη διάγνωση των όγκων και εκτομή. Σε επιδημιολογικές μελέτες, η μετάβαση από μια ανοσοκατασταλτική θεραπεία με αναστολείς καλσινευρίνης στη σιρόλιμους mTOR αναστολέας ήταν αποτελεσματική για τη μείωση καρκινογένεση του δέρματος σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού κατά 50% [50]. Στη μελέτη μας, η σύγκριση της έκφρασης όλων έμφυτο ανοσοποιητικό γονίδια αποκάλυψε ότι σε αντίθεση με ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, SCC σε OTR είχαν χαμηλότερη έκφραση hBD1 και psoriasin, αλλά η αφθονία της έκφρασης άλλων γονιδίων που μετρήθηκε ήταν παρόμοια με SCC από ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Θα ήταν ενδιαφέρον να προσδιοριστεί εάν η χαμηλότερη έκφραση του hBD1 και psoriasin θα μπορούσε να είναι λειτουργικώς σχετικές και σχετίζονται με το χειρότερο αποτέλεσμα σε αυτούς τους ασθενείς.

Εν περιλήψει, αυτή η μελέτη δείχνει σαφώς ότι η έκφραση αρκετών γονιδίων που εμπλέκονται σε η έμφυτη ανοσοαπόκριση είναι διαφορετική σε SCC από φυσιολογικούς ιστούς. Υπάρχουν πολλοί πιθανοί λόγοι για τους οποίους οι όγκοι του δέρματος έδειξαν αυξημένη έκφραση αυτών των γονιδίων έμφυτου ανοσοποιητικού. Tumor διηθητικά κύτταρα του ανοσοποιητικού όπως CD4

+, CD8

+ και FoxP3

+ Τ-κύτταρα και τα μακροφάγα εκκρίνουν διαλυτά μόρια-τελεστές όπως ιντερφερόνες, IL-6 και TNF, και μερικά από αυτά μπορεί να επηρεάσει άμεσα την έμφυτη ανοσολογική έκφραση γονιδίων σε κερατινοκύτταρα (που επισκοπείται στο [12]). Ο υψηλότερος βαθμός διαφοροποίησης σε SCC σε σύγκριση με BCC ή κανονικό βασικά κερατινοκύτταρα θα μπορούσε να είναι ένας άλλος λόγος για την υπερέκφραση ορισμένων γονιδίων έμφυτου ανοσοποιητικού, δεδομένου ότι οι εξαιρετικά διαφοροποιημένων κερατινοκυττάρων έδειξαν αυξημένη έκφραση της ανθρώπινης β-αμυντίνων 2 και 3 [51]. Ένας τρίτος οδηγός της έμφυτης έκφρασης ανοσοποιητικού γονιδίων σε SCC θα μπορούσε να είναι ένα ελαττωματικό φραγμό του δέρματος σε αυτούς τους όγκους. Δέρμα κλώνοι ενός κυττάρου συχνά ρήξη και πληγές μορφή. Προηγούμενες μελέτες σε μη-κακοήθη, αποστειρωμένο πειράματα τραυματισμό έδειξε μια ισχυρή επαγωγή του TLR2 και αντιμικροβιακών πεπτιδίων στο άκρο του τραύματος [35]. Περαιτέρω, ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων του όγκου και τη νέκρωση του ιστού οδηγήσει στην απελευθέρωση μορίων όπως το κυτταρικό DNA, πρωτεΐνες θερμικού σοκ και το ινωδογόνο, τα οποία είναι όλα σήματα κινδύνου που μπορεί να ενεργοποιήσει TLRs και κατάντη σηματοδότησης τους και τα μόρια τελεστές [52] – [53] . Ωστόσο, αν και αυτοί οι μηχανισμοί μπορεί να ευθύνονται για μέρος του προφίλ της έμφυτης έκφρασης ανοσοποιητικού γονίδιο το οποίο βρήκαμε στη μελέτη μας, παρέχουν μόνο μια ατελή εξήγηση. Επιπλέον, πιστεύουμε ότι η έκφραση ορισμένων από αυτά τα γονίδια έμφυτου ανοσοποιητικού είναι ογκο-εγγενή και ανεξάρτητη από το περιβάλλον του όγκου. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να κατανοήσουν καλύτερα τους ακριβείς μηχανισμούς που οδηγούν σε αυτή την ξεχωριστή έμφυτη έκφραση του ανοσοποιητικού γονιδίου.

Η προσέγγιση του ιστού δειγματοληψίας από το περιθώριο του όγκου και της περιφέρειας διακρίνεται έκφραση ορισμένων γονιδίων του ενδιαφέροντος και παρέχει ένα παράδειγμα του τρόπου με τον βασική έρευνα θα μπορούσε να ενσωματωθεί σε καθιερωμένες τυποποιημένες κλινικές χειρουργικές διαδικασίες όπως η χειρουργική Mohs. Επιπλέον, θα ήταν λάθος να παραβλέψουμε το εξαιρετικά χαμηλή απόκριση φαίνεται στο BCC για ορισμένα προϊόντα του γονιδίου. Η έκφραση (ή την έλλειψη της έκφρασης) των μοναδικών στοιχείων του έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα παρέχει ενδείξεις για την ανάπτυξη της επόμενης γενιάς των στοχευμένων ανοσοποιητικό θεραπεία για NMSC.

Υλικά και Μέθοδοι

Ασθενείς

Η μελέτη σχεδιάστηκε για να συμπεριλάβει 10-20 δείγματα καθένα από SCC σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, από SCC σε λήπτες μεταμόσχευσης οργάνων και από καρκινωμάτων των βασικών κυττάρων. Μετά την έγκριση από το Πρόγραμμα Ανθρώπινου Προστασίας Έρευνα στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Σαν Ντιέγκο (IRB διαιτητή. # 071032), και με τη λήψη γραπτή συγκατάθεση πριν από τη βιοψία, το δέρμα δείγματα από μεταγενέστερες ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση Mohs για τον καρκίνο του δέρματος πλην του μελανώματος κατά τη διαίρεση της Δερματολογίας του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια, στο Σαν Ντιέγκο, από Δεκέμβριος 2009 – Ιούνιος 2010 συλλέχθηκαν. Το μόνο κριτήριο ένταξης ήταν η διάγνωση των όγκων. Δεν υπήρχαν κριτήρια αποκλεισμού. Κανένας από τους ασθενείς σε αυτή τη μελέτη ήταν έγκυος ή είχε άλλα υποκείμενες δερματικές διαταραχές στις περιοχές από τις οποίες ελήφθησαν δείγματα δέρματος. Αποθήκευση και τη χρήση όλων των ιστών που περιλαμβάνονται στο έργο που παρουσιάζεται εδώ πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τη δήλωση του Ελσίνκι.