PLoS One: Τέσσερις Κοινή αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα πολυμορφισμοί (-2578C & gt? Α, -460C & gt? T, + 936C & gt? T και + 405G & gt? C) της ευαισθησίας σε καρκίνο του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση


Αφηρημένο

Ιστορικό και στόχος

Αγγειακά ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) είναι ένας από τους βασικούς εμπνευστές και τους ρυθμιστές της αγγειογένεσης και διαδραματίζει ζωτικό ρόλο στην έναρξη και την ανάπτυξη κακοήθειας. Η συσχέτιση μεταξύ

VEGF

πολυμορφισμών των γονιδίων και του καρκίνου του πνεύμονα κινδύνου έχει μελετηθεί εκτενώς τα τελευταία χρόνια, αλλά προς το παρόν διαθέσιμα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα ή διφορούμενες. Ο στόχος αυτής της μετα-ανάλυσης είναι η διερεύνηση των συσχετίσεων μεταξύ τεσσάρων κοινών

VEGF

πολυμορφισμούς (δηλαδή, -2578C & gt? Α, -460C & gt? T, + 936C & gt? T και + 405Β & gt? G) και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα .

Μέθοδοι

Μια πλήρης αναζήτηση διεξήχθη για τον εντοπισμό όλων των επιλέξιμων μελέτες για να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ

VEGF

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. αναλογίες πιθανοτήτων αργού (ΕΑΠ) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αντοχής αυτής της σύνδεσης.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 14 δημοσιευμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων με 4.664 περιπτώσεις και εντοπίστηκαν 4.571 άτομα ελέγχου. μετα-ανάλυση μας παρέχει ισχυρές ενδείξεις ότι

VEGF

-2578C & gt? Α πολυμορφισμός είναι ικανό να αυξάνει την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα, ιδίως μεταξύ των καπνιστών και των πνευμόνων πλακώδες καρκίνωμα (SCC) ασθενείς. Επιπλέον, για + 936C & gt? T πολυμορφισμός, αυξημένη ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα παρατηρήθηκε μόνο μεταξύ των ασθενών αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. Σε αντίθεση,

VEGF

-460C & gt? T πολυμορφισμός μπορεί να είναι ένας προστατευτικός παράγοντας μεταξύ των μη καπνιστών και SCC ασθενείς. Παρ ‘όλα αυτά, δεν βρέθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ + 405Β & gt?. G πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των πνευμόνων, ακόμα και όταν οι ομάδες ταξινομήθηκαν ανάλογα με την εθνικότητα, το κάπνισμα ή ιστολογικό τύπο

Συμπέρασμα

Αυτή η μετα- ανάλυση συνιστά περισσότερες έρευνες σχετικά με τη σχέση μεταξύ -2578C & gt? Α και -460C & gt? T πνεύμονα κινδύνους του καρκίνου. Πιο λεπτομερή και καλά σχεδιασμένες μελέτες πρέπει να διεξάγονται για τον εντοπισμό των παραλλαγών συνάφειας και των υποκείμενων μηχανισμών των πιθανών ενώσεων

Παράθεση:. Lin L, Cao K, Chen W, Pan X, Zhao Η (2013) Τέσσερις κοινή αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα πολυμορφισμοί (-2578C & gt? Α, -460C & gt? T, + 936C & gt? T και + 405G & gt? C) στην ευαισθησία στον καρκίνο του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (10): e75123. doi: 10.1371 /journal.pone.0075123

Επιμέλεια: Shama Ahmad, University of Colorado, Denver, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 13 Απρίλη 2013? Αποδεκτές: 9 Αυγούστου 2013? Δημοσιεύθηκε: 1, Οκτωβρίου 2013

Copyright: © 2013 Lin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου

πνεύμονα, το οποίο χαρακτηρίζεται από την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων στους ιστούς. του πνεύμονα [1], αντιπροσωπεύει το 13% (1,6 εκατομμύρια ευρώ) του συνόλου των περιπτώσεων καρκίνου και το 18% (1,4 εκατομμύρια) του συνόλου των θανάτων το 2008 [2]. Ο καρκίνος του πνεύμονα έχει γίνει μια σημαντική πρόκληση για τη δημόσια υγεία σε όλο τον κόσμο, ιδιαίτερα στην Κίνα [3]. Έτσι, η κατανόηση της μοριακής βιολογίας και αιτιολογία του καρκίνου του πνεύμονα θα είναι καθοριστική στο σχεδιασμό στοχευμένες θεραπείες και εξατομικευμένα φάρμακα. Η σύνδεση με το κάπνισμα ως τελικό αιτιολογικός παράγοντας για τον καρκίνο του πνεύμονα έχει καθιερωθεί από επιδημιολογικές αποδείξεις από το 1950 [4], [5]. Ωστόσο, επιδημιολογικά δεδομένα έδειξαν ότι μόνο το 10-15% των βαρέων καπνιστών καπνού τελικά αναπτύσσουν καρκίνο του πνεύμονα [6], [7], υποδεικνύοντας ότι ορισμένες κοινές γενετικές παραλλαγές ή πολυμορφισμοί μπορούν να επηρεάσουν τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, ιδιαίτερα μεταξύ εκείνων που έχουν αναπτύξει πνεύμονα Καρκίνος. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF), γνωστός επίσης ως παράγοντας αγγειακής διαπερατότητας, είναι μία από τις βασικές εκκινητές και ρυθμιστές της αγγειογένεσης και διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην εξέλιξη και την πρόγνωση της κακοήθειας [8] – [10]. Στοιχεία από

in vitro

και

in vivo

πειράματα έχουν δείξει ότι υψηλά επίπεδα έκφρασης VEGF βρέθηκε να σχετίζεται με την ανάπτυξη του όγκου και τη μετάσταση, ενώ η αναστολή του VEGF οδηγεί σε καταστολή των δύο σηματοδότησης προκαλούμενη από όγκο αγγειογένεση και ανάπτυξη όγκου [11] – [13]. Bevacizumab, ένας από τους παράγοντες για την αναγνώριση και το μπλοκάρισμα αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α (VEGF-A), υπήρξε ένας ελπιδοφόρος παράγοντας για θεραπευτική αγωγή σε συνδυασμό σε βελτίωση της συνολικής επιβίωσης και επιβίωση χωρίς εξέλιξη του καρκίνου του μαστού, μη μικροκυτταρικό πνεύμονα καρκίνος, καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων, και άλλων στερεών κακοηθειών [14], [15].

Ο

VEGF

γονίδιο, το οποίο περιέχει ένα 14-kb περιοχή κωδικοποίησης με οκτώ εξώνια και εσώνια επτά, είναι που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6p21.3 [16]. Τουλάχιστον 30 πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) σε

VEGF

γονίδιο έχουν ταυτοποιηθεί και περιγραφεί, και μερικές μάλιστα έχουν αποδειχθεί ότι επηρεάζουν την έκφραση του

VEGF

γονίδιο [17], [18] . Αρκετές προηγουμένως δημοσιευθεί μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι το

VEGF

+ 936C & gt? T (rs3025039), ένα από τα πιο κοινά πολυμορφισμούς, δεν ήταν σχετίζεται με γαστρικό καρκίνο [19] – [21], ορθοκολικό καρκίνο [22], ή του καρκίνου του μαστού [23] – [25]. Επιπλέον, αυτές οι δημοσιευμένες μετα-αναλύσεις έδειξαν επίσης ότι τα άλλα τρία κοινά

VEGF

πολυμορφισμούς, -1154G & gt? Α (rs1570360), -634G & gt? C (rs2010963) και -460C & gt? T (rs833061), ήταν που δεν συνδέονται με καρκίνο του παχέος εντέρου [26] ή του καρκίνου του μαστού [24], ενώ το

VEGF

-634G /C πολυμορφισμός βρέθηκε να σχετίζεται με γαστρικό καρκίνο [20]. Τα τελευταία χρόνια, τέσσερα κοινά πολυμορφισμοί στο

VEGF

γονίδιο, -2578C & gt? A, -460C & gt? Τ, + 936C & gt? Τ, και + 405c & gt? G, έχουν περιγραφεί σε διάφορες βιβλιογραφίες να φαίνεται να εμπλέκονται σε η ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα [27] – [31]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα ή ασαφή. Για το καλύτερο της γνώσης μας, δεν υπήρχαν δημοσιευμένες μετα-αναλύσεις ερευνά τη σχέση μεταξύ

VEGF

πολυμορφισμών των γονιδίων και την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των επιλέξιμων μελέτες ασθενών-μαρτύρων ή ομάδα για να διερευνήσει κατά πόσον αυτά τα λειτουργικά

VEGF

πολυμορφισμοί συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και αν οι ενώσεις διαμορφώνονται με βάση την κατάσταση καπνίσματος, ιστολογικές τύπου ή άλλους παράγοντες κινδύνου. Ελπίζουμε μας μετα-ανάλυση μπορεί ενδεχομένως να είναι σημαντική για τον έγκαιρο εντοπισμό του καρκίνου του πνεύμονα και να γίνει μέρος των θεραπευτικών στρατηγικών για την καταπολέμηση του καρκίνου του πνεύμονα.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση

σχετικά έγγραφα για αυτό το μετα-ανάλυση συστηματικά εντοπίστηκαν μέσω της λογοτεχνίας αναζητήσεις στο PubMed, Embase, Web της επιστήμης και της κινεζικής Εθνικής υποδομής Γνώσης (CNKI), και την κινεζική Βιοϊατρικής Λογοτεχνία Database (ΜΟΕ) των δημοσιεύσεων που δημοσιεύθηκε έως 9 Μαρτίου 2013 σχετικά με την

VEGF

πολυμορφισμών των γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα. Καθώς τα βασικά κριτήρια, χρησιμοποιήσαμε συνδυασμούς των ακόλουθων όρων: «

VEGF

«, «αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α», «παράγοντας αγγειακής διαπερατότητας», «αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα», «πνεύμονα νεοπλάσματα», «πνευμονική νεοπλάσματα», «βρογχική νεοπλάσματα», «καρκίνος του πνεύμονα», «βρογχικό νεόπλασμα», «γενετικό πολυμορφισμό», «μονού νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός», «SNP», «μεταλλαγμένο», «παραλλαγή γονίδιο». Εξετάσαμε επίσης τις λίστες αναφοράς των άρθρων που ανακτώνται να εντοπίσει σχετικές δημοσιεύσεις

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

μετα-ανάλυση μας περιλαμβάνονται μελέτες γενετικής σύνδεσης που πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης:. (Α) περίπτωση- ελέγχου, ομάδα ή διατομής must μελέτη αξιολόγησε τουλάχιστον μία από τις τέσσερις πολυμορφισμοί του

VEGF

κίνδυνο γονιδίων και του καρκίνου του πνεύμονα? (Β) την διάγνωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα επιβεβαιώθηκε παθολογικά και ελέγχων επιβεβαιώθηκαν ως ασθενείς με καρκίνο χωρίς? (Γ) τη συμπερίληψη της επαρκή στοιχεία σχετικά με το μέγεθος του δείγματος, η αναλογία πιθανοτήτων (OR), και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και (δ) άρθρα δημοσιεύθηκαν στην αγγλική ή κινεζική γλώσσα.

Οι μελέτες ήταν αποκλείεται όταν εκπροσωπείται αντίγραφα των προηγούμενων εκδόσεων, ή ήταν μετα-αναλύσεις, έκθεση περίπτωση, επιστολές, αναφορές ή συντακτικά άρθρα. Εξαιρέθηκαν επίσης μελέτες που διερευνούν τις προόδου, σοβαρότητας τροποποίηση φαινοτύπου, απόκριση στη θεραπεία, ή την επιβίωση. Επιπλέον, όταν τα δεδομένα συμπεριλήφθηκε σε πολλές μελέτες με τη χρήση της ίδιας σειράς υπόθεση, επιλέχθηκε είτε η μελέτη με το μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος ή πιο πρόσφατη δημοσίευση. Τέλος, μελέτες που βασίζονται στην οικογένεια αποκλείστηκαν λόγω των διαφορετικών ρυθμίσεων σχεδιασμού. Τυχόν διαφωνίες σχετικά με την ένταξη της μελέτης επιλύθηκαν μέσω συζητήσεων μεταξύ των δημιουργών. Για να εξασφαλιστεί η αυστηρότητα της τρέχουσας μετα-ανάλυση, σχεδιάστηκε και αναφέρθηκαν σύμφωνα με τα στοιχεία που Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση. Η σχετική λίστα ελέγχου παρουσιάζεται στο συμπλήρωμα S1.

Data Extraction

Όλα τα δεδομένα από τις μελέτες που περιλαμβάνονται εκχυλίζονται ανεξάρτητα από δύο ερευνητές, χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο πιλοτικά δεδομένα της φόρμας (όταν ήρθε σε διένεξη αξιολογήσεων, μια συμφωνία, ενώ διακανονίστηκε μετά από μια συζήτηση): το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, η οποία δημοσιεύθηκε τη γλώσσα, το φύλο των ατόμων της μελέτης και εθνικές υποομάδες, το σχεδιασμό τη μελέτη, ο αριθμός των ατόμων, το κάπνισμα, η ιστολογική τύποι καρκίνου του πνεύμονα, SNP μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, η μέθοδος του γονότυπου και ανιχνεύεται δείγμα, αλληλόμορφο και γονότυπο συχνότητες, και τα αποδεικτικά στοιχεία των Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) σε ελέγχους. Επιπλέον, είμαστε επίσης σε σύγκριση με τα βασικά χαρακτηριστικά της μελέτης, όπως η τοποθεσία, ο χρόνος μελέτης και πατρότητα να καθοριστεί η ύπαρξη πολλαπλών εκδόσεων από την ίδια μελέτη.

Αξιολόγησης της Ποιότητας των Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Δύο συγγραφείς αξιολογείται ανεξάρτητα η ποιότητα των δημοσιευμένων άρθρων, σύμφωνα με τα τροποποιημένα συστήματα βαθμολογίας ποιότητας STROBE [32]. Σαράντα αντικείμενα εκτίμηση ταιριάζουν με τις εκτιμήσεις ποιότητας χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση, με βαθμολογία που κυμαίνεται από 0 έως 40. Οι βαθμολογίες 0-20, 20-30 και 30-40 ορίστηκαν ως χαμηλά, μέτρια και υψηλή ποιότητα, αντίστοιχα. Οι δύο συγγραφείς έλυσαν τις διαφορές τους μέσω συζητήσεων? αν μπορούσε να επιτευχθεί συμφωνία, το ένα τρίτο συγγραφέας αποφάσισε την απόφαση. Το τροποποιημένο σύστημα βαθμολογίας ποιότητας STROBE είναι διαθέσιμο σε συμπλήρωμα S2.

Στατιστική Ανάλυση

Το αργό ΕΑΠ μαζί με τους αντιστοιχεί το 95% ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό και την αξιολόγηση του βαθμού συσχέτισης μεταξύ των

VEGF

πολυμορφισμών των γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα σε πέντε γενετικές μοντέλα: αλληλόμορφο, κυρίαρχη, υπολειπόμενο, ομόζυγη και ετερόζυγη μοντέλα. Η απόκλιση της συχνότητας από εκείνες που αναμένονται στο πλαίσιο Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) εκτιμήθηκε από Chi-τετράγωνο καλής προσαρμογής δοκιμές σε ελέγχους. Έχουμε διερευνηθούν διακύμανση μεταξύ των σπουδών μέσω προκαθορισμένη υποομάδα των μελετών σύμφωνα με την εθνικότητα (δηλαδή, του Καυκάσου και της Ασίας), το φύλο (δηλαδή, θηλυκό ή αρσενικό), το κάπνισμα (δηλαδή, καπνιστής ή μη καπνιστής), και ιστολογικού τύπου του καρκίνου του πνεύμονα ( δηλαδή, αδενοκαρκίνωμα, πλακώδες καρκίνωμα (SCC), και μικροκυτταρικό καρκίνωμα (SCLC), ανάλογα με την περίπτωση. η στατιστική σημαντικότητα των συγκεντρωμένων Ή αξιολογήθηκε με ένα τεστ Ζ. Μεταξύ μελέτη διακύμανσης και ετερογένεια εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας το

Q Cochran του

-statistic, με

P

& lt?. 0,05 ως αποκοπής για στατιστικά σημαντική ετερογένεια [33]

Σας ποσοτικά επίσης την επίδραση της ετερογένειας με το

2

δοκιμής (κυμαίνεται από 0 έως 100%), η οποία αντιπροσωπεύει το ποσοστό της μεταβλητότητας μεταξύ των σπουδών που μπορεί να αποδοθεί στην ετερογένεια παρά στην τύχη [34]. το σταθερό μοντέλο αποτελέσματα (

Mantel-Haenszel

μέθοδος) χρησιμοποιήθηκε, εκτός από την περίπτωση ενός σημαντικού

Q

-test (

P

& lt? 0,05) ή

2

& gt? 50% ανέφερε την ύπαρξη της ετερογένειας μεταξύ των μελετών? Αλλιώς, το τυχαίο μοντέλο εφέ (

Dersimonian-Laird

μέθοδος) εφαρμόστηκε για μετα-ανάλυση. Προκειμένου να εξασφαλιστεί η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων μας, ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε παραλείποντας μεμονωμένες μελέτες. οικόπεδα χοάνη Begger είχαν χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση προκατάληψη δημοσίευση. Επιπλέον, δοκιμή γραμμική παλινδρόμηση Egger, η οποία μετρά οικόπεδο χωνί ασυμμετρία μέσω ενός φυσικού λογαρίθμου κλίμακα του OR, χρησιμοποιήθηκε επίσης για να αξιολογηθούν δημοσίευση προκατάληψη [35]. Όλες οι τιμές Ρ ήταν διπλής όψης. Οι αναλύσεις έγιναν με STATA έκδοση 12.0 του λογισμικού (Stata Corp, College Station, TX).

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται Σπουδών

αρχική αναζήτηση της βιβλιογραφίας μας απέδωσε 546 εκθέσεις, η οποία περιελάμβανε 13 με βάση τον πληθυσμό [28] – [31], [36] – [44] και ένα [27] μελέτες ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση την εκπλήρωση των κριτηρίων ένταξης με βάση τα κριτήρια για την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα που συνδέει τουλάχιστον μία από τις τέσσερις κοινούς SNPs του

VEGF

γονίδιο, -2578C & gt? Α, -460C & gt? T, + 936C & gt? T και + 405c & gt? G. Το διάγραμμα ροής της επιλογής των σπουδών και ειδικούς λόγους για τον αποκλεισμό από την μετα-ανάλυση που φαίνεται στο Σχήμα 1. Μελετήσαμε τέσσερα

VEGF

SNPs σε 4.664 άσχετες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και 4.571 άσχετα ελέγχους από 14 case-control σπουδές. Στις επιλέξιμες μελέτες, υπήρχαν 12 μελέτες των θεμάτων της ασιατικής καταγωγής και μόνο δύο μελέτες των θεμάτων της καυκάσιας καθόδου. Όλα περιλαμβάνονται μελέτες εξάγεται DNA από περιφερικό αίμα και το

VEGF

πολυμορφισμοί προσδιορίστηκαν από την κλασική PCR-RFLP σε 12 μελέτες, με TaqMan σε 1 μελέτη, καθώς και από ΠΗΡΑ-PCR σε μια άλλη μελέτη. SNP γονοτύπων ελέγχθηκαν για αναχωρήσεις από HWE για τους ελέγχους και όλα τα SNPs ήταν σε HWE. Οι ιδιότητες των περιλαμβάνονται μελέτες ήταν μετρίως υψηλή, με σκορ STROBE μεγαλύτερη από 20. Τα επιλεγμένα χαρακτηριστικά της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Η αξιολόγηση των συσχετίσεων μεταξύ

VEGF

-2578C & gt? Α, -460C & gt? T, + 936C & gt? T και + 405c & gt? G οι πολυμορφισμοί και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα παρουσιάζονται στους πίνακες 2, 3, 4 και 5.

Η

Η

Η

VEGF

-2578C & gt? Ένα Πολυμορφισμός και Κίνδυνος Καρκίνου του πνεύμονα

Ένα σύνολο από 7 μελέτες με 22 σύνολα δεδομένων που αφορούν 1.596 περιπτώσεις και 1.857 μάρτυρες είχαν συμπεριληφθεί στη συγκεντρωτική ανάλυση. Όλα τα άτομα ήταν Ασιατικής καταγωγής. αποτελέσματα μετα-ανάλυση έδειξε ότι μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ -2578C & gt? Ένα πολυμορφισμό και την ευαισθησία στον καρκίνο του πνεύμονα σε Ασιάτες κάτω αλληλόμορφο και ομόζυγη μοντέλα (για OR = 1,31, 95% CI = 1,10 – 1,57,

P

= 0.003? OR = 1,79, 95% CI = 1,30 – 2,46,

P

& lt? 0.001). Πραγματοποιήσαμε επίσης μια στρωματοποιημένη ανάλυση με βάση την γεωγραφική περιοχή των μελετών? τα αποτελέσματα ήταν επίμονη και στα δύο κινέζικα (για το μοντέλο αλληλόμορφο: OR = 1.25, 95% CI: 1,05 – 1,49,

P

= 0,014? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.88, 95% CI: 1,27 – 2,79,

P

= 0,002? ομόζυγη μοντέλο: OR = 2.00, 95% CI: 1,42 – 2,81,

P

& lt? 0.001? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 2.06, 95% CI: 1,07 – 3,97,

P

= 0.032) και οι πληθυσμοί της Ινδίας (για το μοντέλο αλληλόμορφο: OR = 1.75, 95% CI: 1,37 – 2,24,

P

& lt? 0.001? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,26, 95% CI: 4,54 – 11,6,

P

& lt? 0.001? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 1.08, 95% CI: 01.03 έως 01.19,

P

& lt? 0.001) (Εικόνα 2Α). Επιπλέον, μια στρωματοποιημένη ανάλυση σύμφωνα με την κατάσταση του καπνίσματος εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας τις πληροφορίες στις συσκευασίες των τσιγάρων που καπνίζουν πολλαπλασιάζονται με χρόνια καπνίσματος? το αλληλόμορφο παραλλαγή συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ καπνιστή υποομάδα (για το μοντέλο αλληλόμορφο: OR = 2,18, 95% CI: 1,55 – 3,09,

P

& lt? 0.001? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,67, 95% CI: 1,17 – 2,39,

P

= 0,005? ομόζυγη μοντέλο: OR = 7.31, 95% CI: 2,14 – 25,0,

P

= 0,002? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 3,71, 95% CI: 1,06 – 13,0,

P

= 0,041), ενώ δεν είναι σε μη καπνιστές (

P

& gt? 0,05 για όλες τις συγκρίσεις) (Εικόνα 2Β). Επιπλέον, στρωματοποιημένη επίσης την ομάδα υπόθεσης από ιστολογικών τύπων και τα δεδομένα έδειξαν την παρουσία του αλληλόμορφου παραλλαγής ήταν το πιο έντονα με SCC (για το μοντέλο αλληλόμορφο: OR = 1.90, 95% CI: 1,43 – 2,52,

P

& lt? 0.001? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.39, 95% CI: 1,01 – 1,90,

P

= 0,041? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 4.87, 95% CI: 2,47 – 9,61,

P

& lt? 0.001? ομόζυγη μοντέλο: OR = 5.64, 95% CI: 2,79 – 11,4,

P

& lt? 0.001? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 3.97, 95% CI: 1,94 – 8,10,

P & lt?

0.001) (Σχήμα 2C)

Η

VEGF

-460C & gt?. Τ Πολυμορφισμός και Κίνδυνος Καρκίνου του πνεύμονα

VEGF

-460C & gt? T πολυμορφισμός ερευνήθηκε σε έξι μελέτες με συνολικά 3.167 περιπτώσεις και 2.769 ελέγχους. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη συσχέτισης μεταξύ -460C & gt? Τ πολυμορφισμού και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (για το μοντέλο αλληλόμορφο: OR = 0,94, 95% CI: 0,79 – 1,12,

P

= 0.495? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0,86, 95% CI: 0,59 – 1,24,

P

= 0,415? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0,98, 95% CI: 0,73 – 1,32,

P

= 0,788? ομόζυγη μοντέλο: OR = 0,89, 95% CI: 0,60 – 1,33,

P

= 0,579? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 1.01, 95% CI: 0,79 – 1,28,

P

= 0,969). Και πάλι, πνεύμονα περιπτώσεις και τους ελέγχους του καρκίνου δεν διέφερε σημαντικά στην υποομάδα αναλύσεις με βάση την εθνικότητα (τα δεδομένα δεν δείχνονται) (Σχήμα 3Α). Ωστόσο, όταν έγινε στρωματοποιημένη ανάλυση με βάση την κατάσταση καπνίσματος, μια χαμηλότερη συχνότητα του αλληλόμορφου παραλλαγής παρατηρήθηκε μεταξύ των μη καπνιστών (για κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.32, 95% CI: 0,18 – 0,55,

P

& lt? 0.001? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0.35, 95% CI: 0,20 – 0,61,

P

& lt? 0.001) (Σχήμα 3Β). Επιπλέον, η περαιτέρω ανάλυση σχετικά με ιστολογικό τύπο έγινε, και βρήκαμε ότι -460C & gt? Τ πολυμορφισμού ήταν σημαντικά σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο SCC (για το μοντέλο αλληλόμορφο: OR = 0.81, 95% CI: 0,68 – 0,96,

P

= 0,013? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0,71, 95% CI: 0,48 – 0,97,

P

= 0,026? ομόζυγη μοντέλο: OR = 0.69, 95% CI: 0,46 – 0,94,

P

= 0.015? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 0.81, 95% CI: 0,65 – 0,99,

P =

0.020), αλλά όχι σε αδενοκαρκίνωμα και μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενείς (

P

& gt? 0,05 για όλους συγκρίσεις) (Σχήμα 3C)

η

VEGF

+ 936C & gt?. Τ πολυμορφισμός και Κίνδυνος Καρκίνου του πνεύμονα

Οκτώ μελέτες διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ + 936C & gt? T πολυμορφισμός και ο καρκίνος του πνεύμονα επιδεκτικότητα με συνολικά 3288 περιπτώσεις και 3092 ελέγχους. Εμείς δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ + 936C & gt? Τ γονότυπο και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1,19, 95% CI: 0,86 – 1,63,

P

= 0,301), ακόμα και όταν οι ομάδες ήταν στρωματοποιημένη από εθνικότητα (Καυκάσου: OR = 0.99, 95% CI: 0,80 – 1,22,

P

= 0,9372? Ασίας: OR = 1,28, 95% CI: 0,77 – 2,12,

P

= 0,338 ), το φύλο (αρσενικό: OR = 1.00, 95% CI: 0,81 – 1,23,

P

= 0,972? θηλυκό: OR = 1.12, 95% CI: 0,92 – 1,38,

P

= 0.266), ή το κάπνισμα (καπνιστές: OR = 0.74, 95% CI: 0,39 – 1,41,

P

= 0.360? καπνίστριες: OR = 1.56, 95% CI: 1,01 – 2,43,

P

= 0,052). Παρ ‘όλα αυτά, στην ανάλυση υποομάδας για ιστολογική υπότυπο, αυξημένη ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα παρουσιάστηκε μεταξύ των υποομάδων αδενοκαρκίνωμα. (OR = 1,24, 95% CI: 1,03 – 1,44,

P

= 0,012) (Εικόνα 4)

VEGF

+ 405Β & gt? G πολυμορφισμό και Κίνδυνος Καρκίνου του πνεύμονα

Ένα σύνολο έξι μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 3.035 περιπτώσεις και 2.880 μάρτυρες είχαν συμπεριληφθεί στη συγκεντρωτική ανάλυση. Τα συνολικά στοιχεία δεν δείχνουν μια αξιοσημείωτη συσχέτιση μεταξύ + 405Β & gt? G πολυμορφισμό και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε κάθε γενετικό μοντέλο, που δείχνει ότι τα άτομα με G αλληλόμορφο μπορεί να μην έχουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα σε σύγκριση με όσους φέρουν το αλληλόμορφο αγρίου τύπου C (για μοντέλο αλληλόμορφο: OR = 1.03, 95% CI: 0,80 – 1,31,

P

= 0,840? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,23, 95% CI: 0,60 – 2,50,

P

= 0,573? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0.815, 95% CI: 0,62 – 1,05,

P

= 0,108? ομόζυγη μοντέλο: OR = 0.92, 95% CI: 0,62 – 1,37,

P

= 0.689? ετερόζυγο μοντέλο: OR = 0.70, 95% CI: 0,46 – 1,07,

P

= 0.099). Ομοίως, στρωματοποιημένη αναλύσεις διεξήχθησαν επίσης σύμφωνα με την εθνικότητα, το κάπνισμα και ιστολογικού τύπου του καρκίνου. Δυστυχώς, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στις κατανομές γονότυπου μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων, καθώς και τη συνολική και διαφορετικές υποομάδες (

P

& gt? 0,05 για όλες τις συγκρίσεις? Δεδομένα δεν παρουσιάζονται)

Ευαισθησία ανάλυση και δημοσίευση. Bias ανάλυση

Ευαισθησία διεξήχθη για να αξιολογηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με τις συγκεντρωμένων ΕΑΠ, παραλείποντας μεμονωμένες μελέτες. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης πρότεινε ότι κανένα άτομο μελέτη μεταβληθεί σημαντικά τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ στο

VEGF

-2578C & gt? Α, -460C & gt? T, + 936C & gt? T και + 405c & gt? Πολυμορφισμούς G σύμφωνα με το μοντέλο αλληλόμορφο (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται ), γεγονός που δείχνει ότι οι μελέτες μας ήταν στατιστικά ακριβή.

οικόπεδο χοάνη Begger και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger για έγιναν στα μετα-δεδομένα για την αξιολόγηση δημοσίευση προκατάληψη των επιμέρους μελετών. Τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία στο

VEGF

-2578C & gt? Α (Α), -460C & gt? Τ (Β), + 936C & gt? Τ (C), και + 405c & gt? G (D) πολυμορφισμών (Σχήμα 5). δοκιμή Egger του εμφανίζεται επίσης καμία σημαντική στατιστικά στοιχεία για μεροληψία δημοσίευσης (-2578C & gt? A: t = 0.99,

P

= 0,369? -460C & gt? T: t = 0.53,

P = 0,623

? + 936C & gt? t: t = 0.28,

P =

0.786? + 405Β & gt? G:. t = -1.08,

P =

0.339)

Σύνδεση Ή χαράσσεται κατά το τυπικό σφάλμα του ημερολογίου ή για σπουδές στο

VEGF

-2578C & gt? Α (Α), -460C & gt? Τ (Β), + 936C & gt? Τ (C) και + 405Β & gt? G (D) πολυμορφισμών. Οι τελείες αντιπροσωπεύουν ειδικές μελέτες για την υποδεικνυόμενη ένωση.

Η

Συζήτηση

Τα στοιχεία από προκλινικές και κλινικές μελέτες δείχνει ότι

VEGF

, ως κυρίαρχο αγγειογενετική παράγοντα σε ανθρώπινους καρκίνους , παίζει ζωτικό ρόλο στην οδό της καρκινογένεσης, η οποία έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα βασικό βήμα στην εμφάνιση του όγκου, της προόδου και της πρόγνωσης [12], [45]. Αρκετές λειτουργικές πολυμορφισμοί του

VEGF

γονίδιο έχουν επιβεβαιωθεί να συσχετίζονται με υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης VEGF σε καρκινικά κύτταρα και υψηλή όγκου αγγειογόνο δραστικότητα, και συμβάλλουν επίσης στην ευαισθησία και τη σοβαρότητα του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα [36 ]. Αν και το κάπνισμα είναι η κύρια αιτία του καρκίνου του πνεύμονα, μόνο ένα μικρό κλάσμα των καπνιστών ανάπτυξη αυτής της νόσου κατά τη διάρκεια της ζωής τους, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι δύο γενετικοί παράγοντες και παράγοντες κινδύνου του τρόπου ζωής διαμορφώνοντας ευαισθησία του κάθε ατόμου στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Μια μελέτη από Κουκουράκης et al. ανέφερε ότι ο μη μικροκυτταρικός ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα με ειδικές

VEGF

πολυμορφισμών του γονιδίου αναπτύξουν όγκους με χαμηλή

VEGF

έκφρασης και η κακή αγγείωση [46]. Τα τελευταία χρόνια, οι συσχετίσεις μεταξύ των

VEGF

και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα έχουν μελετηθεί εκτενώς, την απόκτηση αντικρουόμενα αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να διερευνήσει μια πιο ακριβή αξιολόγηση για τους συλλόγους. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για το θέμα αυτό.

Η παρούσα μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 4.664 περιπτώσεις και 4.571 μάρτυρες από 14 δημοσιευμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων, διερεύνησε τη σχέση μεταξύ

VEGF

-2578C & gt? Α, -460C & gt? T, + 936C & gt? T και + 405c & gt? πολυμορφισμούς G και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Σύμφωνα με συγκεντρωτική ανάλυση, -2578C και μας gt? Ένα πολυμορφισμός μπορεί να έχει σχέση με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Το εύρημα αυτό μπορεί να είναι βιολογικά αληθοφανής, δεδομένου Κουκουράκης et al. παρατήρησε ότι -2578CC σχετίστηκε με χαμηλότερη έκφραση του VEGF και κάτω αγγειακή πυκνότητα σε καρκινικούς ιστούς πνεύμονα σε σύγκριση με την -2578C C /A [46]. Όταν περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα στρωματοποιήθηκαν από ιστολογική υπότυπο, τα στοιχεία έδειξαν ότι η παρουσία του -2578A συνδέθηκε έντονα με την SCC, ενώ παρόμοια εύρημα δεν παρατηρήθηκε σε SCLC και το αδενοκαρκίνωμα. Παρά το γεγονός ότι μια έρευνα που δημοσιεύτηκε από τον Jin et al. έδειξαν ότι -2578AA γονότυπος συσχετίστηκε σημαντικά με χαμηλή όγκους ιστολογική βαθμολογία [47], ο λόγος για μια τέτοια απόκλιση της έκφρασης του VEGF και αγγειογόνων κατάσταση σε όγκους παρόμοιου ιστολογικός τύπος και η διαφοροποίηση παραμένει ασαφής. Έτσι, περισσότερες μελέτες θα πρέπει να διεξαχθούν για να εξετάσει περαιτέρω το υποκείμενο μηχανισμό. Επιπλέον, η στρωματοποιημένη ανάλυση σύμφωνα με την κατάσταση καπνίσματος αποκάλυψε ότι -2578A σημαντικά συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των καπνιστών, υποδεικνύοντας ότι αυτός ο πολυμορφισμός μπορεί να μην είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου, αλλά ίσως μια τροποποιητής επίδραση που δρα συνεργικά με το κάπνισμα στον καρκίνο του πνεύμονα κίνδυνο

Όσον αφορά το

VEGF

-460C & gt?. Τ πολυμορφισμού, τα συνολικά δεδομένα δεν δείχνουν μια αξιοσημείωτη συσχέτιση αυτού του πολυμορφισμού με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε κάθε γενετικό μοντέλο, ακόμα και σε αναλύσεις υποομάδων σύμφωνα την εθνοτική καταγωγή. Ωστόσο, όταν έγιναν στρωματοποιημένη ανάλυση με βάση την κατάσταση και ιστολογικό τύπο κάπνισμα, ένα χαμηλότερο επιπολασμό -460T αλληλόμορφο παρατηρήθηκε μεταξύ των μη καπνιστών, περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα, και SCC περιπτώσεις. Κάποια κλινικά στοιχεία δείχνουν ότι το κάπνισμα μπορεί να τονώσει τόσο την αγγειογένεση και VEGF έκφραση, η οποία επιδεινώνει την ταχεία επίδραση της εξέλιξης του καρκίνου της αγγειογένεσης [48], [49]. Έτσι, είναι πιθανό ότι ο καπνός του τσιγάρου και

VEGF

ενεργοποιούν πολλαπλές επιδράσεις στον καρκίνο του πνεύμονα. Για

VEGF

+ 936C & gt? T, + 405c & gt? Πολυμορφισμούς G, βρήκαμε καμία συνολική συσχέτιση μεταξύ αυτών των δύο πολυμορφισμών ή την αλληλεπίδρασή του με το κάπνισμα στον κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα σε κάθε γενετικό μοντέλο. Όταν στρωματοποιημένη αναλύσεις έγιναν σύμφωνα με την εθνότητα και ιστολογικών τύπων καρκίνου, αυξημένη ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα παρατηρήθηκε μόνο μεταξύ των υποομάδων αδενοκαρκίνωμα για + 936C & gt? Τ πολυμορφισμού, ενώ δεν υπήρξε καμία στατιστική διαφορά στις κατανομές γονότυπου μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων για τυχόν διαφορετικές υποομάδες για + 405Β & gt? G πολυμορφισμό. Στην πραγματικότητα, υπάρχουν αντικρουόμενες αναφορές σε ορισμένες λογοτεχνίες όσον αφορά την ακριβή λειτουργία του πολυμορφισμού + 405G /C. Μερικές κλινικές μελέτες πρότειναν ότι + 405Β αλληλόμορφο έχει συσχετισθεί με χαμηλότερη παραγωγή VEGF, ενώ κάποιες ομάδες ανέφεραν υψηλότερα επίπεδα VEGF ή ακόμη και καμία συσχέτιση με + 405Β /C γονότυπου [17], [50], [51]. Έτσι, αν αυτές οι πολυμορφισμοί είναι πραγματικά λειτουργική απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση μέσω της επιβεβαίωσης μελέτες και in vitro λειτουργικές δοκιμασίες.

Η τρέχουσα μετα-ανάλυση έχει αρκετούς περιορισμούς που πρέπει να σημειωθεί. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος στην παρούσα μελέτη ήταν σχετικά μικρό, τόσο μικρό, αλλά το δυναμικό, οι γενετικές επιδράσεις μπορεί να μην είναι ανιχνεύσιμη. Ένα μικρό μέγεθος του δείγματος ενδέχεται να μην έχουν αρκετή στατιστική ισχύ για να εξερευνήσετε την πραγματική ένωση, ειδικά στην ανάλυση των υποομάδων. Επιπλέον, όπως και με άλλα σύνθετα γνωρίσματα, ο κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα μπορεί επίσης να διαμορφώνεται από πολλούς άλλους γενετικούς δείκτες πέρα ​​από

VEGF

, και μας μετα-ανάλυση τόνισε ότι διαλεύκανση της παθογένειας του καρκίνου του πνεύμονα θα απαιτούσε μια έρευνα σχετικά με τη σύνδεση για πολλές παραλλαγές γονιδίων που μπορεί να συνιστούν διακριτές παθοφυσιολογικές οδούς. Τρίτον, εντοπίσαμε δύο μελέτες από πληθυσμούς του Καυκάσου και έλαβε κανένα στοιχείο από αφρικανικούς πληθυσμούς, έτσι οι δύο φυλετικές ομάδες θα πρέπει να μελετηθεί περαιτέρω στο μέλλον. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα θα πρέπει ιδανικά να επιβεβαιωθεί σε περαιτέρω μελέτες για να ενισχύσει τα συμπεράσματα. Εκτός από τους περιορισμούς που αναφέρονται παραπάνω, μας μετα-ανάλυση εξακολουθεί να έχει κάποια δύναμη. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για τη σχέση μεταξύ του

VEGF

πολυμορφισμών των γονιδίων και του καρκίνου του πνεύμονα. Έχουμε διερευνηθούν επίσης παραλλαγές μεταξύ μελέτη από προκαθορισμένη υποομάδα των μελετών σύμφωνα με την εθνικότητα, το κάπνισμα, το φύλο, και ιστολογικό τύπο μεταξύ των περιπτώσεων. Επιπλέον, αν και αυτή η μετα-ανάλυση δεν μπορεί να φιλοξενήσει όλα τα προηγούμενα δημοσιευμένα δεδομένα, είναι περιορισμένη σε σύγκριση με τα στοιχεία που δημιουργούνται.

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση παρέχει ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία ότι

VEGF

-2578C & gt? Α πολυμορφισμός είναι ικανό να αυξάνει την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα, ιδιαίτερα στους καπνιστές και τους ασθενείς πνευμόνων SCC. Επιπλέον, για + 936C & gt? T πολυμορφισμός, αυξημένη ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα παρατηρήθηκε μόνο μεταξύ των ασθενών αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα. Σε αντίθεση,

VEGF

-460C & gt? T πολυμορφισμός μπορεί να είναι ένας προστατευτικός παράγοντας μεταξύ των μη καπνιστών, αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα και SCC ασθενείς. Ωστόσο, δεν βρέθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ + 405Β & gt? G πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των πνευμόνων, ακόμα και όταν οι ομάδες ταξινομήθηκαν ανάλογα με την εθνικότητα, το κάπνισμα ή ιστολογικό τύπο. Οι πιο λεπτομερείς και καλά σχεδιασμένες μελέτες με μεγαλύτερο πληθυσμό και διαφορετικές εθνότητες που απαιτούνται για να αξιολογήσει περαιτέρω αυτές τις ενώσεις.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Συμπλήρωμα S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0075123.s001

(DOC)

Συμπλήρωμα S2.

Τροποποιημένο STROBE ποιότητας συστήματα βαθμολογίας

doi:. 10.1371 /journal.pone.0075123.s002

(DOC)

You must be logged into post a comment.