ΣΕΛΙΔΑ

Αφηρημένο

Εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ

HNF1B

παραλλαγών που εντοπίστηκαν σε πρόσφατη μελέτη σύνδεσης του γονιδιώματος-ευρεία και καρκίνου του ενδομητρίου στην δύο μεγάλες μελέτες ασθενών-μαρτύρων ένθετα σε υποψήφιους ομάδες: η Cohort Study Πολυεθνική (MEC) και η Πρωτοβουλία για την Υγεία των Γυναικών (WHI), ως μέρος της Αρχιτεκτονικής πληθυσμού που χρησιμοποιεί Γονιδιωματική και Επιδημιολογίας (PAGE) μελέτη. Συνολικά 1.357 νέες περιπτώσεις διηθητικού καρκίνου του ενδομητρίου και 7.609 ελέγχους συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση (MEC: 426 περιπτώσεις /3854 ελέγχους? WHI: 931cases /3755 έλεγχοι). Η πλειοψηφία των γυναικών στην WHI ήταν European American, ενώ η MEC περιλαμβάνονται αρκετά μεγάλο αριθμό των Αφροαμερικανών, Ιάπωνες και Λατίνοι. Εκτιμήσαμε τις αναλογίες πιθανοτήτων (OR) ανά αλληλόμορφο και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) κάθε SNP χρησιμοποιώντας άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης για την προσαρμογή για την ηλικία, το δείκτη μάζας σώματος, και τέσσερις κύριες συνιστώσες του καταγωγή πληροφοριακοί δείκτες. Οι συνδυασμένες ΕΑΠ εκτιμήθηκαν με τη χρήση μοντέλων σταθερό αποτέλεσμα. Rs4430796 και rs7501939 συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου στο MEC και WHI χωρίς ανομοιογένεια που παρατηρείται σε ολόκληρη φυλετικές /εθνοτικές ομάδες (P≥0.21) ή μεταξύ των μελετών (P≥0.70). Το OR

ανά αλληλόμορφο ήταν 0,82 (95% CI: 0,75, 0,89? P = 5,63 × 10

-6) για rs4430796 (

G

αλληλόμορφο) και 0,79 (95% CI: 0,73, 0,87? P = 3,77 × 10

-7) για rs7501939 (

Α

αλληλόμορφο). Οι ενώσεις με τον κίνδυνο του τύπου Ι και τύπου ΙΙ όγκοι ήταν παρόμοια (P≥0.19). Προσαρμογή για επιπλέον ενδομητρίου παράγοντες κινδύνου του καρκίνου, όπως η ισότητα, η χρήση αντισυλληπτικών χαπιών, τη χρήση εμμηνοπαυσιακές ορμόνες, και το κάπνισμα είχαν μικρή επίδραση στα αποτελέσματα. Εν κατακλείδι,

HNF1B

SNPs σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου και ότι οι συνδεδεμένες σχετικοί κίνδυνοι είναι παρόμοια για τύπου Ι και τύπου ΙΙ όγκους

Παράθεση:. Setiawan VW, Haessler J, Schumacher F , Cote ML, Deelman Ε, Fesinmeyer MD, et al. (2012)

HNF1B

και καρκίνο του ενδομητρίου Κίνδυνος: Αποτελέσματα από τη μελέτη PAGE. PLoS ONE 7 (1): e30390. doi: 10.1371 /journal.pone.0030390

Επιμέλεια: Paolo Peterlongo, Fondazione Istituto di FIRC Oncologia Molecolare (IFOM), Ιταλία

Ελήφθη: 2 του Νοεμβρίου 2011? Αποδεκτές: 20 Δεκέμβρη 2011? Δημοσιεύθηκε: 27 Γενάρη 2012

Copyright: © 2012 Setiawan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση: Δρ. Setiawan υποστηρίζεται εν μέρει από το Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (NCI) Εξέλιξης Βραβείο Κ07 CA116543. Η Αρχιτεκτονική πληθυσμού που χρησιμοποιεί Γονιδιωματική και Επιδημιολογίας (PAGE) το πρόγραμμα χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ανθρώπινου Γονιδιώματος Ίδρυμα Ερευνών (NHGRI), που υποστηρίζεται από U01HG004803 (τσίτι), U01HG004798 (EAGLE), U01HG004802 (MEC), U01HG004790 (WHI), και U01HG004801 (Συντονιστικό Κέντρο). Τα περιεχόμενα του παρόντος εγγράφου είναι αποκλειστική ευθύνη των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύουν απαραίτητα τις επίσημες απόψεις του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (NIH). Ο πλήρης κατάλογος των μελών η σελίδα μπορεί να βρεθεί στο https://www.pagestudy.org. Τα στοιχεία και τα υλικά που περιλαμβάνονται στην παρούσα έκθεση είναι αποτέλεσμα μιας συνεργασίας μεταξύ των ακόλουθων μελετών: Η μελέτη Πολυεθνική κοόρτης (MEC) χαρακτηρισμός των επιδημιολογικών αρχιτεκτονικής χρηματοδοτείται μέσω του προγράμματος ΣΕΛΙΔΑ NHGRI (U01HG004802). Η μελέτη MEC χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (R37CA54281, R01CA63464, P01CA33619, U01CA136792, U01CA98758 και R03CA128008). Οι συγγραφείς ευχαριστήσω τα μέλη ομάδα για τη συμμετοχή τους και ο Δρ Μονρόε για την πολύτιμη συνεισφορά της στην εκτέλεση της μελέτης Πολυεθνική Cohort. χρηματοδοτική στήριξη για την «Επιδημιολογία των Υποθετικά γενετικές παραλλαγές: Πρωτοβουλία για την Υγεία των Γυναικών» Η μελέτη παρέχεται μέσω του προγράμματος ΣΕΛΙΔΑ NHGRI (U01HG004790). Το WHI πρόγραμμα χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνευμόνων και Αίματος? ΝΙΗ? και αμερικανικό υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών μέσω συμβάσεων N01WH22110, 24152, 32100-2, 32105 με 6, 32108 με 9, 32111-13, 32115, 32118 – 32119, 32122, 42107 έως 26, 42129 – 32, και 44221. Η χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν ανταγωνιστικά συμφέροντα υπάρχουν

Εισαγωγή

καρκίνος του ενδομητρίου είναι η πιο κοινή γυναικολογικό καρκίνο στις αναπτυγμένες χώρες. Μια πρόσφατη μελέτη σύνδεσης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) που προσδιορίζονται κοινές πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) στο

HNF1B

συνδέονται με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου στις γυναίκες της Ευρώπης φόντο [1]. Το ίδιο SNPs, rs4430796 και rs7501939, συνδέονται επίσης με τον καρκίνο του προστάτη [2] και διαβήτη τύπου 2 [3], [4]. Εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ αυτών των SNPs και τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου σε δύο μεγάλες προοπτικές μελέτες κοόρτης με πλήρη στοιχεία για τους παράγοντες κινδύνου: η Πολυεθνική Cohort Study (MEC) και η Πρωτοβουλία για την Υγεία των Γυναικών (WHI), ως μέρος της Αρχιτεκτονικής πληθυσμού που χρησιμοποιεί Γονιδιωματική και Επιδημιολογίας (PAGE) μελέτη [5]. Εξετάσαμε επίσης τις συσχετίσεις μεταξύ

HNF1B

και καρκίνου του ενδομητρίου σε φυλετικές /εθνοτικές ομάδες και ιστολογικό τύπο του καρκινώματος, και τροποποίηση φαινόμενο με γνωστές ενδομητρίου παράγοντες κινδύνου καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

ΑΡΧΙΚΗ είναι μια βοηθητική μελέτη τόσο WHI και MEC, και έχει εγκριθεί από τις επιτροπές διεύθυνσης WHI και MEC. Η Δείκτες Απόδοσης για τις μελέτες σελίδα μέσα WHI και MEC έχουν περαιτέρω αρχή για αναλύσεις εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής των αρχικών αιτήσεων

πληθυσμός Μελέτη

μελέτης σελίδα είναι μια Εθνική Ανθρώπινου Γονιδιώματος Research Institute (NHGRI). – υποστηρίζεται η συνεργασία με επίκεντρο κυρίως της βαθιάς χαρακτηρισμό καλά αναπαραχθεί παραλλαγές γενετικού κινδύνου που προσδιορίζονται στο GWAS και τις σχέσεις τους με διάφορους φαινότυπους και χαρακτηριστικά (π.χ., λιπίδια, διαβήτη, καρδιακές παθήσεις, καρκίνοι) σε διάφορες επιδημιολογικές μελέτες. Που περιλαμβάνονται στη διαδικασία χαρακτηρισμού είναι 1) αντιγραφή του αρχικού ένωσης σε έναν πληθυσμό παρόμοια γενετική καταγωγή με το αρχικό GWAS, 2) γενίκευση της σύνδεσης με διαφορετικούς πληθυσμούς, όπως οι Αφροαμερικανοί, οι Ασιάτες, Ισπανόφωνος /Μεξικού Αμερικανοί, και άλλες ομάδες, 3) προσδιορισμός των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος, και 4) προσδιορισμός των πλειοτροπίας. Οι λεπτομέρειες του σχεδιασμού και των μεθόδων ΣΕΛΙΔΑ υποβληθεί από Matise et al [5]. Τα δείγματα της μελέτης ΣΕΛΙΔΑ αντλήθηκαν από τέσσερις μεγάλου πληθυσμού με βάση μελέτες ή κοινοπραξίες [5]? Ωστόσο, η τρέχουσα ανάλυση περιλάμβανε μόνο γυναίκες από τη MEC και το WHI. Το MEC είναι μια προοπτική μελέτη κοόρτης που αποτελείται από 215.251 ενήλικες άνδρες και γυναίκες που ζουν στη Χαβάη και την Καλιφόρνια κατά κύριο λόγο από πέντε πληθυσμούς: Ευρωπαϊκή Αμερικής, της Αφρικής Αμερικής, Native Χαβάης, Ιαπωνικά, και Latino (Ισπανικός /Μεξικού Αμερικανοί) [6]. Ένα υποσύνολο των συμμετεχόντων κοόρτης (~70,000) έχει διαθέσιμα δείγματα DNA. περιπτώσεις περιστατικό καρκίνου του ενδομητρίου εντοπίστηκαν μέσω κλάσης σύνδεση με τον πληθυσμό με βάση επιτήρησης του καρκίνου, Επιδημιολογία, και τα τελικά αποτελέσματα (SEER) μητρώα στην Καλιφόρνια και τη Χαβάη. Οι έλεγχοι επιλέχθηκαν από θηλυκό συμμετέχοντες ομάδα χωρίς αυτο-αναφερόμενη υστερεκτομή κατά την έναρξη και οι οποίοι ήταν ελεύθεροι καρκίνου του στις 31 Δεκεμβρίου, 2008. έλεγχοι ατομικά ταιριάζει με τις περιπτώσεις με βάση την ηλικία κατά την είσοδο ομάδα, φυλή /εθνικότητα, και την περιοχή μελέτης (Χαβάη ή Καλιφόρνια). Ο καρκίνος του ενδομητρίου μελέτη ασθενών-μαρτύρων MEC περιλαμβάνονται 426 επεμβατική ενδομητρίου περιπτώσεις καρκίνου και 3.854 ελέγχους. Η WHI αποτελείται από μια μελέτη παρατήρησης και τέσσερις κλινικές δοκιμές που καλύπτουν τις συνιστώσες του διαιτητική τροποποίηση, ορμονοθεραπεία, χωριστά για τις γυναίκες με και χωρίς μήτρα, και συμπλήρωση του ασβεστίου /βιταμίνης D [7]. Η μελέτη αποτελείται από 161.808 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες από διάφορες φυλετικές /εθνοτικές ομάδες. περιπτώσεις περιστατικό καρκίνου του ενδομητρίου στην ομάδα εντοπίστηκαν μέσω της αυτο-έκθεση, η οποία επιβεβαιώθηκε, τουλάχιστον σε ετήσια βάση και να επιβεβαιωθεί από τους κλινικούς γιατρούς μετά την επανεξέταση των εκθέσεων παθολογίας [8]. Οι έλεγχοι επιλέχθηκαν από τους συμμετέχοντες ομάδα χωρίς αυτο-αναφερόμενη υστερεκτομή κατά την έναρξη και οι οποίοι ήταν ελεύθεροι καρκίνου μέχρι την 1η Σεπτεμβρίου 2009. έλεγχοι ατομικά ταιριάζει με τις περιπτώσεις με βάση την ηλικία κατά την έναρξη, την ημερομηνία των όπλων εγγραφής, φυλή /εθνικότητα, και η δίκη. Η μελέτη WHI καρκίνου περίπτωση ελέγχου του ενδομητρίου περιλαμβάνονται 931 επεμβατική ενδομητρίου περιπτώσεις καρκίνου και 3.755 ελέγχους.

όγκου ιστολογία

Εμείς που χρησιμοποιούνται για τη διεθνή ταξινόμηση των Νόσων για την Ογκολογία (ICD-O-3) κωδικός για την ταξινομήσει ενδομητρίου περιπτώσεων καρκίνου ως τύπου Ι ή τύπου II [9] – [11]. Οι ομόφωνα οιστρογόνα υποψία ότι επηρεάζουν Τύπου Ι, αλλά όχι τύπου ΙΙ όγκους [12]. Τύπου Ι περιλαμβάνονται ενδομητριοειδές (ICD-O-3 Κωδικός: 8380, 8381, 8382, 8383), αδενοκαρκίνωμα σωληνοειδή (8210, 8211), θηλώδες αδενοκαρκίνωμα (8260, 8262, 8263), αδενοκαρκίνωμα με πλακώδη μεταπλασία (8570), βλεννώδες αδενοκαρκίνωμα ( 8480, 8481), και το αδενοκαρκίνωμα NOS (8140). Τύπου II περιλαμβάνονται σαφείς κυττάρων (8310), ορώδες (8441), θηλώδες ορώδες (8460, 8461), πλακωδών κυττάρων (8050, 8070, 8071, 8072), αδενοχοληδωτό (8560), μικροκυτταρικό καρκίνωμα (8041), και την κυτταρική αδενοκαρκίνωμα μικτά (8323). Περιπτώσεις με τη διάγνωση του σαρκώματος δεν συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση.

επιλογή SNP και του γονότυπου

Οι δύο

HNF1B

SNPs (rs4430796 και rs7501939) ήταν μέρος των 167 (MEC) και 183 (WHI) καλά αναπαραχθεί παραλλαγές γενετικού κινδύνου που προσδιορίζονται από GWAS γονότυπου στη μελέτη PAGE για να εξερευνήσετε πλειοτροπικές επιδράσεις σε διάφορες τοποθεσίες του καρκίνου. Γονοτυπική πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το TaqMan Open Array γονοτυπική System (Life Technologies /Applied Biosystems), ως μέρος της πρωτοβουλίας PAGE. Το μέσο ποσοστό ολοκλήρωσης γονότυπο ήταν 98,0% στο MEC και 99,9% στην WHI. Η συμφωνία της τυφλής αντίγραφα ήταν 99,7% στο MEC και 99,5% στην WHI. Hardy-Weinberg Ισορροπία (HWE) για κάθε αλληλόμορφο εκτιμήθηκε σε κάθε φυλετική /εθνοτική ομάδα σε ελέγχους? καμία απόκλιση από HWE παρατηρήθηκε (στο P & lt? 0,01 επίπεδο) σε περισσότερες από μία φυλετική /εθνοτική ομάδα, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι αποκλίσεις αυτές είναι πιθανόν να οφείλεται στην τύχη και όχι σε σφάλμα του γονότυπου

Η στατιστική ανάλυση

γνωστοί παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου (

δηλαδή

ισοτιμία, η χρήση αντισυλληπτικών χαπιών, εμμηνόπαυση χρήση ορμονών, κάπνισμα, και την κατάσταση του διαβήτη ελήφθησαν από τα βασικά δεδομένα ερωτηματολόγιο. Per αναλογίες (ΕΑΠ) πιθανότητες αλληλόμορφο και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΚΠ) για το SNP-ενδομητρίου ένωση του καρκίνου υπολογίστηκαν με τη χρήση άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης μοντέλα προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία (συνεχής), το δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) (& lt?. 25, 25- & lt? 30, ≥30 kg /m

2), και οι κορυφαίες τέσσερις καταγωγή κύρια συστατικά κύρια συστατικά που προέρχονται από & gt?. 100 καταγωγή ενημερωτικό δείκτες εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο EIGENSTRAT [13] ισοτιμίας, η χρήση αντισυλληπτικών χαπιών, τη χρήση εμμηνοπαυσιακές ορμόνες, το κάπνισμα, και την κατάσταση του διαβήτη. θεωρήθηκαν ως πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. δοκιμή της αλληλεπίδρασης με τη φυλή /εθνικότητα και τις δυνατότητες τροποποίησης επίδραση από ενδομητρίου παράγοντες κινδύνου καρκίνου αξιολογήθηκε με τη χρήση στατιστικών τεστ log-πιθανότητα συγκρίνοντας τα μοντέλα με και χωρίς τον όρο αλληλεπίδρασης (γινόμενο μεταξύ του SNP και φυλή /εθνικότητα ή τον κίνδυνο παράγοντα ενδιαφέροντος). Οι συνδυασμένες ΕΑΠ και 95% ΚΠ εκτιμήθηκαν από ή σε κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας ένα σταθερό μοντέλο εφέ και ετερογένεια μεταξύ των μελετών εξετάστηκε χρησιμοποιώντας τα στατιστικά στοιχεία της δοκιμής Q. Χρησιμοποιήσαμε polytomous λογιστικής παλινδρόμησης για τον υπολογισμό ΕΑΠ και 95% ΚΠ τύπου Ι, και καρκίνο του ενδομητρίου τύπου ΙΙ. Όλες οι φυλετικές /εθνοτικές ομάδες συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την ανάλυση υποομάδας. Όλες οι τιμές P είναι δύο όψεων.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των περιπτώσεων και ελέγχων στο MEC και το WHI φαίνονται στον Πίνακα 1. Οι μέσες ηλικίες των ασθενών και μαρτύρων ήταν παρόμοια σε κάθε μελέτη. Η πλειοψηφία των γυναικών στην WHI ήταν European American (93,2% των περιπτώσεων και 80,3% των ελέγχων)? υπήρχαν πολύ λίγες Ασίας /Ειρηνικού Islander (n = 8) και Λατίνος (n = 20) περιπτώσεις. Η MEC περιλαμβάνονται αρκετά μεγάλο ποσοστό γυναικών από άλλες φυλετικές /εθνοτικές ομάδες: 20,5% Αφρικανικός Αμερικανός, 30,3% Ιάπωνες και 18,7% Latino. Σε σύγκριση με τους μάρτυρες, οι περιπτώσεις ήταν βαρύτερο, πιο πιθανό να έχουν λιγότερες γεννήσεις, και να είναι διαβητικοί. Περιπτώσεις ήταν λιγότερο πιθανό να έχουν χρησιμοποιηθεί αντισυλληπτικά χάπια ή έχουν καπνίσει ποτέ.

Η

Βρήκαμε ότι rs4430796 και rs7501939 συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου στην Ευρωπαϊκή Αμερικανούς στο MEC και της WHI (Πίνακας 2). Η συνδυασμένη ή

ανά αλληλόμορφο ήταν 0,83 (95% CI: 0,75, 0,92? P = 4,00 × 10

-4) για rs4430796 (

G

αλληλόμορφο) και 0,79 (95% CI: 0,71 , 0,88? P = 1,30 × 10

-5) για rs7501939 (

Α

αλληλόμορφο). Δεν ετερογένεια μεταξύ των μελετών, παρατηρήθηκε (P≥0.59). Η rs4430796 και rs7501939 ήταν σε ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης (LD) στην ευρωπαϊκή-αμερικανική ελέγχους μας (r

2 = 0,61 στο MEC? R

2 = 0.66 στην WHI).

Η

στο MEC, συνεπή ενώσεις παρατηρήθηκαν σε Αφροαμερικανοί, κάτοικοι της Χαβάης, της Ιαπωνίας και Λατίνοι, δηλαδή μείωση του κινδύνου που συνδέεται με το

G

αλληλόμορφο του rs4430796 ή με το

Μια

αλληλόμορφο του rs7501939 (Πίνακας 2). υπήρξε περιορισμένος αριθμός των μη Ευρωπαίων γυναικών κάθοδο στην WHI, ιδιαίτερα την ασιατική ομάδα /Ειρηνικού Islander (8 περιπτώσεις και 161 έλεγχοι). Σε Αφροαμερικανοί και Λατίνοι, παρατηρήσαμε συνεπείς συσχετίσεις με αυτές που παρατηρούνται μεταξύ των ευρωπαϊκών Αμερικανούς. Καμία απόδειξη δεν παρατηρήθηκε ετερογένεια στις ΕΑΠ από τη φυλή /εθνικότητα (P≥0.21). Συνδυάζοντας το MEC και τα WHI αποτελέσματα, η OR

ανά αλληλόμορφο κυμάνθηκε μεταξύ 0,74 και 0,80 για rs4430796 και μεταξύ 0,73 και 0,80 για rs7501939 στο Αφροαμερικανοί, οι Ασιάτες /Ειρηνικού νησιώτες, και Λατίνοι. Οι δύο SNPs ήταν σε υψηλό LD σε Ασιάτες (r

2 = 0,80) και Λατίνους (r

2 = 0,65) και σε χαμηλότερη LD σε Αφροαμερικανοί (r

2 = 0.33).

Κατά την ανάλυση όλων των αγώνων των ομάδων /εθνικότητα σε συνδυασμό, το OR

ανά αλληλόμορφο για rs4430796 ήταν 0,80 (95% CI: 0,69, 0,93? P = 0,0048) και 0.83 (95% CI: 0,75, 0,92? P = 0,00059) στο MEC και το WHI, αντίστοιχα (Πίνακας 2). Η ή όλες τις ομάδες «

ανά αλληλόμορφο για rs7501939 ήταν 0,80 (95% CI: 0,68, 0,94? P = 0.0068) και 0,79 (95% CI: 0,71, 0,88? P = 1,87 × 10

-5) σε η MEC και η WHI, αντίστοιχα. Όταν συνδυαστούν τα αποτελέσματα από τη MEC και το WHI, η OR

ανά αλληλόμορφο ήταν 0,82 (95% CI: 0,75, 0,89? P = 5,63 × 10

-6) για rs4430796 και 0,79 (95% CI: 0,73, 0,87? P = 3,77 × 10

-7) για rs7501939. Δεν ετερογένεια μεταξύ των μελετών, παρατηρήθηκε (P≥0.70). Περαιτέρω προσαρμογή για την ισοτιμία, η χρήση αντισυλληπτικών χαπιών, τη χρήση εμμηνόπαυση ορμονών, κάπνισμα, την κατάσταση του διαβήτη και τη συμμετοχή των κλινικών δοκιμών (διαιτητική τροποποίηση, θεραπεία ορμονών, ή μελέτη παρατήρησης) για την WHI είχε μικρή επίδραση στα αποτελέσματα.

Η ενώσεις του

οι HNF1B

SNPs με διαβήτη τύπου Ι και ΙΙ όγκους Τύπος παρουσιάζονται στον πίνακα 3. και στις δύο μελέτες, rs4430796 και rs7501939 συσχετίστηκε σημαντικά με όγκους τύπου Ι. Και οι δύο SNPs επίσης σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο των όγκων τύπου ΙΙ, αλλά η συσχέτιση ήταν σημαντική μόνο για rs4430796 στο MEC. Καμία ένδειξη ετερογένεια μεταξύ των μελετών, παρατηρήθηκε (P≥0.18). Η συνδυασμένη ή

ανά αλληλόμορφο για rs4430796 ήταν 0,83 (95% CI: 0,76, 0,90? P = 2,79 × 10

-5) για όγκους τύπου Ι και 0,78 (95% CI: 0,61, 0,99? P = 0,041 ) για όγκους τύπου II. Η συνδυασμένη ή

ανά αλληλόμορφο για rs7501939 ήταν 0,80 (95% CI: 0,73, 0,87? P = 1,00 × 10

-6) για όγκους τύπου Ι και 0,75 (95% CI: 0,58, 0,95? P = 0.020 ) για όγκους τύπου II. Ούτε μελέτη διαπίστωσε σημαντικές διαφορές μεταξύ των ενώσεων των

HNF1B

SNPs με διαβήτη τύπου Ι και ΙΙ όγκους (P≥0.19 στο MEC? P≥0.80 στην WHI) Τύπος.

Η

Για να προσδιορίσει αν οι ενώσεις των

HNF1B

παραλλαγές και καρκίνου του ενδομητρίου επηρεάστηκαν από τον διαβήτη, εξετάσαμε το OR για τη σχέση SNP-καρκίνο του ενδομητρίου μεταξύ των διαβητικών και μη διαβητικών ξεχωριστά (Πίνακας 4). Σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μόνο μεταξύ των μη διαβητικών και στις δύο μελέτες. Στην WHI, η δοκιμή για αλληλεπίδραση ήταν στατιστικά σημαντική για rs4430796 (Ρ = 0,028) και οριακά σημαντική για rs7501939 (Ρ = 0,054). Καμία σημαντική αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε στο MEC.

Η

Θα εξεταστεί επίσης αποτέλεσμα την τροποποίηση της συμφωνίας σύνδεσης μεταξύ

HNF1B

SNPs και καρκίνου του ενδομητρίου από BMI, η ισοτιμία, η χρήση OC, χρήση εμμηνοπαυσιακές ορμόνες και το κάπνισμα (Πίνακας S1 και S2) και δεν βρήκαν σημαντική αλληλεπίδραση.

Συζήτηση

Θα δείξουμε ότι το

HNF1B

SNPs (rs4430796 και rs7501939) εντοπίστηκαν σε πρόσφατη καρκίνο του ενδομητρίου GWAS [1] συνδέονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου σε δύο ανεξάρτητες μελέτες και ότι οι ενώσεις παρατηρήθηκαν σε πολλαπλές φυλετικές /εθνοτικές ομάδες. Δείχνουμε επίσης ότι παρόμοιες ενώσεις δει τόσο τύπου Ι και τύπου ΙΙ όγκους και σε όλες τις κατηγορίες του ΔΜΣ, η ισοτιμία, η χρήση OC, χρήση εμμηνοπαυσιακές ορμόνες και το κάπνισμα.

Οι εκτιμήσεις κινδύνου που παρατηρείται μεταξύ των ευρωπαϊκών Αμερικανούς αυτή η μελέτη (ή

rs4430796 = 0,83? Ή

rs7501939 = 0,79) ήταν παρόμοια με εκείνα που αναφέρθηκαν από την αρχική GWAS (ή

rs4430796 = 0,84? Ή

rs7501939 = 0.85) [1]? η πιο σημαντική SNP στο GWAS (rs4430796), ωστόσο δεν ήταν η πιο έντονα σχετίζεται SNP σε αυτή τη μελέτη, η οποία κρύβεται πίσω από το γεγονός ότι ούτε το SNP είναι η αιτιώδης SNP.

HNF1B

(παλαιότερα γνωστή ως

TCF2

) είναι ένας παράγοντας μεταγραφής που κωδικοποιεί τρία ισόμορφα: ισομορφών α και Β τα οποία δρουν ως μεταγραφικοί ενεργοποιητές και ισομορφή C, το οποίο δρα ως μεταγραφικός καταστολέας [14]. Σπάνιες μεταλλάξεις στο

HNF1B

έχουν συσχετιστεί με διαβήτη ωριμότητας εμφανίσεως των νέων υποτύπου 5 (MODY5), νεφρικές κύστεις, του παγκρέατος ατροφία και ανωμαλίες της μήτρας που προκαλούνται από ελλιπείς του Muller σύντηξης αγωγού και πόρου του Muller απλασία [15], [16]. Διαφορική έκφραση του

HNF1B

έχει συσχετιστεί με υποτροπή καρκίνου του προστάτη [17] και τη διαφορική έκφραση του

HNF1B

ισομορφές έχει βρεθεί σε φυσιολογικό προστάτη και του προστάτη καρκινικούς ιστούς [18]. Η λειτουργική σημασία των δύο

HNF1B

SNPs που εξετάζονται εδώ είναι άγνωστη, αν και μια ανάλυση γονιδιακής έκφρασης λεμφοκυττάρων προερχόμενων έδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs4430796 και

HNF1B

έκφραση σε άτομα της ευρωπαϊκής καταγωγής, αλλά όχι σε άτομα αφρικανικής καταγωγής [1].

Το

G

αλληλόμορφο του rs4430796 η οποία συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου, έχει συσχετιστεί με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη, αλλά όχι με άλλους καρκίνους όπως του μαστού, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου ή του παγκρέατος ή μελάνωμα [2]. Το ίδιο SNP αλληλόμορφο έχει επίσης συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2 [3], [4]. Ο διαβήτης είναι αντιστρόφως σχετίζεται με τον καρκίνο του προστάτη [19], αλλά θετικά συνδέεται με τον καρκίνο του ενδομητρίου [20]. Ως εκ τούτου, μπορούμε να αναμένουμε ότι SNPs θα έχουν συχνά επιπτώσεις στην ίδια κατεύθυνση και στις δύο αποτελέσματα. Το αντίθετο αποτέλεσμα του rs4430796 σχετικά με το διαβήτη και τον καρκίνο του ενδομητρίου, ωστόσο, δεν αντικατοπτρίζει την θετική συσχέτιση μεταξύ του διαβήτη και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Παρατηρήσαμε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των

HNF1B

παραλλαγές και καρκίνου του ενδομητρίου μόνο μεταξύ των μη διαβητικών και στις δύο μελέτες. Η έλλειψη στατιστικής σημασίας μεταξύ των διαβητικών είναι πιθανό να οφείλεται στον μικρό αριθμό των διαβητικών και κατά συνέπεια περιορισμένη ισχύ (& lt? 40%) στην ανίχνευση μέτρια αποτελέσματα που συνδέονται με αυτά τα SNPs. Παρατηρήσαμε επίσης μια πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ

HNF1B

SNPs και την κατάσταση του διαβήτη στην WHI, αλλά όχι στο MEC. Είναι πιθανό ότι αυτή η διαφορά οφείλεται στο γεγονός ότι το μέγεθος της σύνδεσης μεταξύ του διαβήτη και καρκίνου του ενδομητρίου διέφερε μεταξύ WHI (OR = 1,34? 95% CI: 0,93, 1,91) και MEC (OR = 0,93? 95% CI: 0,64 , 1.36). Στην ανάλυσή μας, την προσαρμογή για το καθεστώς του διαβήτη είχε μικρή επίδραση στις SNP-ενδομητρίου σχέσεις του καρκίνου. Είτε κατάσταση του διαβήτη επηρεάζει τη σχέση μεταξύ

HNF1B

και ως εκ τούτου, ο καρκίνος του ενδομητρίου παραμένει ασαφής? εξέταση των πιθανών αλληλεπιδράσεων μεταξύ της κατάστασης διαβήτη και

HNF1B

σε άλλες ενδομητρίου μελέτες για τον καρκίνο είναι δικαιολογημένη.

Τα πλεονεκτήματα της μελέτης μας περιλαμβάνουν ένα σχετικά μεγάλο μέγεθος του δείγματος και τη διαθεσιμότητα των περιεκτικών στοιχείων παράγοντας κινδύνου για συνιδρυτής προσαρμογή, καθώς και μια ancestrally ποικιλόμορφο πληθυσμό. Περιορισμοί περιλαμβάνουν μη-συγκεντρωτική επισκόπηση παθολογίας κατά τον προσδιορισμό του ενδομητρίου ιστολογία καρκίνου που μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένο χαρακτηρισμό του τύπου Ι και τύπου ΙΙ όγκων και μπορεί να αποδυναμώσει τη διαφορά στο ΕΑΠ, αν υπάρχει, μεταξύ αυτών των δύο ομάδων.

Εν ολίγοις, παρέχουμε επιπλέον αποδείξεις ότι

HNF1B

εμπλέκεται στην ενδομητρίου αιτιολογία του καρκίνου. Τα μελλοντικά σχέδια που περιλαμβάνουν πρόστιμο-χαρτογράφηση /αλληλούχιση του HNF1B

περιοχή και λειτουργικές μελέτες δικαιολογείται να εντοπίσει τις παραλλαγές συνάφειας και των βιολογικών μηχανισμών που εμπλέκονται στην καρκινογένεση του ενδομητρίου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακας S1 .

γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπιδράσεις μεταξύ

HNF1B

και του ενδομητρίου παράγοντες κινδύνου καρκίνου στην Πρωτοβουλία Μελέτη για την Υγεία των Γυναικών (WHI).

doi: 10.1371 /journal.pone.0030390.s001

(DOCX)

Πίνακας S2.

γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπιδράσεις μεταξύ

HNF1B

και του ενδομητρίου παράγοντες κινδύνου καρκίνου στη Μελέτη Πολυεθνική ομάδα (MEC).

doi: 10.1371 /journal.pone.0030390.s002

(DOCX)

Ευχαριστίες

Τα στοιχεία και τα υλικά που περιλαμβάνονται στην παρούσα έκθεση είναι αποτέλεσμα μιας συνεργασίας μεταξύ της κοινοπραξίας PAGE, η μελέτη Πολυεθνική Cohort (MEC) και η Πρωτοβουλία για την Υγεία των Γυναικών (WHI).

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω τα μέλη ομάδα MEC για τη συμμετοχή τους και ο Δρ Kristine Μονρόε για την πολύτιμη συνεισφορά της στην εκτέλεση της μελέτης Πολυεθνική Cohort. Οι συγγραφείς ευχαριστήσω τους WHI ερευνητές και προσωπικό για την αφοσίωσή τους, καθώς και τους συμμετέχοντες της μελέτης για την κατασκευή δυνατόν το πρόγραμμα. Μια πλήρης λίστα των WHI ερευνητές μπορεί να βρεθεί στη διεύθυνση:. https://www.whiscience.org/publications/WHI_investigators_shortlist.pdf