Αφηρημένο

Ο υποδοχέας της βιταμίνης D (VDR) μεσολαβεί κυρίως η αντικαρκινική δραστηριότητα της βιταμίνης D. Διάφορα επιδημιολογικές μελέτες έχουν διερευνήσει τις ενώσεις των πολυμορφισμών του γονιδίου VDR με καρκίνο των ωοθηκών? Ωστόσο, τα αποτελέσματα ήταν ασαφή. Στην παρούσα μελέτη, αξιολογήσαμε, σε μια μετα-ανάλυση, η ένωση των πέντε κοινών πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) στο γονίδιο VDR (ΑρβΙ, ΒδίηΙ, CDX-2, FokI και TaqI) με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Έξι επιλέξιμες μελέτες, με συνολικά 4.107 περιπτώσεις και 6.661 ελέγχους, η οποία αξιολόγησε τη σύνδεση αυτών των παραλλαγών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών, εντοπίστηκαν από το MEDLINE και βάσεις δεδομένων PubMed. Η μετα-ανάλυση έδειξε ότι FokI συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, με μια συγκεντρωτική αναλογία πιθανοτήτων (OR) 1,10 [95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) = 1.00-1.20] για CT ετεροζυγώτες και 1,16 (95% CI = 01.02 – 01.30) για TT ομοζυγώτες σε σχέση με την κοινή μεταφορείς CC. Φορείς του αλληλόμορφου Τ (επίσης γνωστό ως το αλληλόμορφο στ) έδειξε 11% (συγκεντρωτικές OR = 1,11, 95% CI = 01.02 – 01.21? ΤΤ /CT έναντι CC) αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε σχέση με τους μεταφορείς CC. Για FokI, καμία σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών βρέθηκε (Ι

2 = 0%, Ρ = 0,62 για τη δοκιμή Q). Δεν υπήρξε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των άλλων τέσσερις παραλλαγές (ΑρβΙ, BsmI, CDX-2 και TaqI) και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι ο πολυμορφισμός FokI στο VDR είναι ένας παράγοντας ευαισθησίας για τον καρκίνο των ωοθηκών. Παρ ‘όλα αυτά, οι περισσότερες μελέτες εγγύηση για τη διαλεύκανση των υποκείμενων μηχανισμών του VDR στην ανάπτυξη του καρκίνου των ωοθηκών

Παράθεση:. Liu Υ, Li C, Τσεν P, Λι Χ, Λι Μ, Guo Η, et al. (2013) Οι πολυμορφισμοί στο βιταμίνη D Receptor (VDR) και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (6): e66716. doi: 10.1371 /journal.pone.0066716

Επιμέλεια: Xiao-Ping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 5 Απρίλη, 2013? Αποδεκτές: 9, Μαΐου 2013? Δημοσιεύθηκε: 24, Ιουνίου 2013

Copyright: © 2013 Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από εκατό τάλαντα Προγράμματος και της Γνώσης του Προγράμματος Καινοτομίας (KSCX2-EW-R 10) της κινεζικής Ακαδημίας Επιστημών? το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών της Φύσης (81125020, 91029715, 31070680, 31101261, 81242002 και 31200569)? το Υπουργείο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κίνας (2012BAK01B00, 2011BAK10B00 και 2009CB919000)? ο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Επιτροπής του Δήμου Σαγκάης (12XD1407000, 12431900500 και 10391902100)? Xuhui Κεντρικό Νοσοκομείο (CRC2011001 και CRC2011004), και του Ιδρύματος Διευθυντής και το Ερευνητικό Κέντρο για την Ασφάλεια των Τροφίμων και Βασικά Εργαστήριο Διατροφής και Μεταβολισμού του INS, SIBS, CAS. Peizhan Chen αναγνωρίζει με ευγνωμοσύνη την υποστήριξη του προγράμματος υποτροφιών SA-SIBS. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι ένα από τα πιο θανατηφόρα γυναικολογική κακοήθεια, με κατ ‘εκτίμηση 225.500 νέες περιπτώσεις και 140.200 θανάτους παγκοσμίως κάθε χρόνο [1]. Λόγω του χαμηλού ποσοστού πρώιμης ανίχνευσης, τα τέλη κλινική εκδήλωση, και την έλλειψη αποτελεσματικών θεραπειών, το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών για ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών είναι περίπου 40% [1]. Καθώς το 85% των περιπτώσεων καρκίνου των ωοθηκών είναι σποραδικές και 15% είναι οικογενή, έχει υποτεθεί ότι τόσο γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου των ωοθηκών [2]. Παράγοντες όπως η ηλικία, gravidity, απολίνωση των σαλπίγγων, ο αριθμός των ωορρηξίας κύκλους, και το οικογενειακό ιστορικό της επιρροής του καρκίνου των ωοθηκών, ο κίνδυνος καρκίνου των ωοθηκών, όπως οι παράγοντες μπορεί να τρόπου ζωής, συμπεριλαμβανομένης της διατροφής, της σωματικής δραστηριότητας και έκθεσης σε καρκινογόνες χημικές ουσίες [3].

η βιταμίνη D είναι ευρέως γνωστό για την κλασική ρόλους στο μεταβολισμό ορυκτό και την ανάπτυξη των οστών. Επιδημιολογικές και οικολογικές μελέτες έχουν αποκαλύψει τις προστατευτικές λειτουργίες της βιταμίνης D κατά των ωοθηκών, του μαστού, του παχέος εντέρου, του στομάχου, του ήπατος, του προστάτη, και μη-μελανώματος καρκίνου του δέρματος [4], [5], [6]. Στους ανθρώπους, τα αποτελέσματα της 1α, 25-διυδροξυβιταμίνη D [1α, 25- (ΟΗ)

2D], η δραστική μορφή της βιταμίνης D, διαμεσολαβούνται κυρίως από τον υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR). Ως μεταγραφικό ρυθμιστικό παράγοντα, ο VDR εκφράζεται σε κύτταρα του φυσιολογικού επιθηλίου των ωοθηκών και κυττάρων των ωοθηκών των όγκων [7]. Για την κυτταρική σειρά καρκίνου των ωοθηκών, OVCAR-3, 1α, 25- (ΟΗ)

2D μειώνει τον πολλαπλασιασμό που επάγεται από διυδροτεστοστερόνη μέσω του VDR [8]. Σε ωοθηκών καρκινικά κύτταρα, 1α, 25- (ΟΗ)

2Ρ3 οδηγεί σε G2 /M διακοπή του κυτταρικού κύκλου μέσω ενός ρ53-ανεξάρτητη επαγωγή GADD45, που διαμορφώνει σχηματισμό όγκων [9]. Η βιταμίνη D έχει επίσης πλειοτροπική λειτουργίες του ανοσοποιητικού, νευρικών, και το ενδοκρινικό σύστημα [10], τα οποία εμπλέκονται στη ρύθμιση της ανάπτυξης του όγκου και των μεταστάσεων [11]. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η βιταμίνη D θα μπορούσε να έχει προληπτική δράση κατά του καρκίνου των ωοθηκών.

Από το VDR είναι ένας μεσολαβητής του μονοπατιού της βιταμίνης D, η ένωση του VDR SNPs με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών έχει αξιολογηθεί σε διάφορες πληθυσμιακές μελέτες [12 ], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]. Όπως αναφέρθηκε για μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων, του Καυκάσου Τ φορείς αλληλόμορφο για την παραλλαγή FokI έχουν περισσότερες από δύο φορές αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε σχέση με ομόζυγο φορείς CC [15]. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα των πέντε βάσει πληθυσμού, μελέτες ασθενών-μαρτύρων, μεταξύ των οποίων 1.764 περιπτώσεις και 3.339 έλεγχοι, που πραγματοποιήθηκαν από τον καρκίνο των ωοθηκών Association Κοινοπραξία [14]. Παρ ‘όλα αυτά, αρκετές μελέτες δεν βρίσκουν μια τέτοια ένωση για FokI και τον κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών [12], [16], [19]. Η παραλλαγή ΑρβΙ φέρεται σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών μεταξύ Καυκάσιους αλλά όχι για τα ιαπωνικά [15], και με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών για την αφρικανική Αμερικανοί, αλλά όχι για τους Καυκάσιους [12]. Επίσης, σε επιδημιολογικές μελέτες, αμφίβολα αποτελέσματα για άλλες κοινές παραλλαγές, συμπεριλαμβανομένων ΒδίηΙ, CDX-2, και TaqI [12], [15], [16], [19], [20].

Όπως οι επιδημιολογικές μελέτες που αξιολογήθηκαν σύνδεση των πολυμορφισμών VDR με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών βρέθηκαν αντιφατικά αποτελέσματα, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική μελέτη για να αξιολογήσει, με μια μετα-ανάλυση, οι ενώσεις των κοινών παραλλαγών στο VDR και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών. Μόνο FokI, η οποία οδηγεί σε μεταβολή της δομής της πρωτεΐνης VDR, συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο? άλλες κοινές παραλλαγές (ΒδίηΙ, ΑρβΙ, TaqI, και CDX-2) δεν ήταν.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση

Δύο ερευνητές (YL και CL) ανεξάρτητα αναζήτηση οι MEDLINE και το PubMed βάσεις δεδομένων για τις επιλέξιμες άρθρα που έχουν δημοσιευτεί πριν από τον Μάρτιο του 2013. οι όροι «καρκίνος των ωοθηκών» και «υποδοχέα της βιταμίνης D» χρησιμοποιήθηκαν για να προσδιορίσουν τις μελέτες που αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών VDR και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών. Οι κατάλογοι αναφοράς των εντοπίζονται δημοσιεύσεις, συμπεριλαμβανομένων των πελατών, ελέγχθηκαν για να εντοπίσει τυχόν λείπουν μελέτη στην ηλεκτρονική βάση δεδομένων αναζήτησης. Η ροή εργασίας της αναγνώρισης βιβλιογραφία φαίνεται στο Σχήμα 1.

Η

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Οι μελέτες που πρέπει να περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση όφειλαν να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: 1 ) είναι ένα πληθυσμό, ή το νοσοκομείο που βασίζεται, μελέτη ασθενών-μαρτύρων ή μια προοπτική μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετη? 2) εφόσον οι συχνότητες των παραλλαγών, FokI, ΒδίηΙ, ΑρβΙ, TaqI και CDX-2 στο VDR στις περιπτώσεις και τους ελέγχους ή παρέχονται επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό των εκτιμήσεων κινδύνου για τις παραλλαγές? και 3) που αναφέρθηκαν στην αγγλική γλώσσα. Εάν εντοπίστηκαν επικάλυψη των πληθυσμών μεταξύ των μελετών, μόνο το πιο ολοκληρωμένο μία συμπεριλήφθηκε στη μετα-ανάλυση

Data Extraction

Από κάθε έκθεση, τα ακόλουθα δεδομένα εξήχθησαν:. Το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, η περιοχή στην οποία έγινε η μελέτη, η εθνικότητα των συμμετεχόντων, ο σχεδιασμός της μελέτης (πηγή των ελέγχων), η μέθοδος που χρησιμοποιείται για προσδιορισμό του γονότυπου των πολυμορφισμών, το μέγεθος του δείγματος, καθώς και τη διανομή γονότυπο για το συμμετέχοντες.

Στατιστική Ανάλυση

Οι συγκεντρωτικές ΕΑΠ με ​​95% ΚΠ τους υπολογίστηκαν για να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ πολυμορφισμών και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών στο πλαίσιο της πρόσθετης, κυρίαρχη, και υποτελή γενετικά μοντέλα. Η Chi-square test χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί εάν η αναγνωρισμένη μελέτη ήταν σύμφωνα με Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) για την κατανομή γονότυπων στην ομάδα ελέγχου. Η τυποποιημένη μέθοδος στάθμισης αντίστροφη διακύμανσης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων ΕΑΠ και 95% πιστωτικών ιδρυμάτων σύμφωνα με το μοντέλο σταθερής αποτελέσματα, και η μέθοδος Dersimonian-Laird χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων εκτιμήσεις σύμφωνα με το μοντέλο τυχαίων δράσεων. Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με την Q-test και το I

2 στατιστικό στοιχείο. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών θεωρήθηκε σημαντική όταν P & lt? 0,05 για το Q-τεστ ή όταν I

2 ήταν άνω του 25%. Αναλύσεις ευαισθησίας για να αξιολογηθεί η σταθερότητα των τελικών αποτελεσμάτων, και η επιρροή των μεμονωμένων μελετών σχετικά με την συγκεντρωτική κίνδυνο εκτίμηση ελέγχθηκε με τη διαγραφή κάθε μία μελέτη από το μετα-ανάλυση. προκατάληψη δημοσίευση μετρήθηκε με οικόπεδα χωνί και περαιτέρω αξιολογούνται με δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης του Egger του [21], [22], [23]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό R και το Meta πακέτο για το R (www.r-project.org) Δυνατότητα Internet όψης P & lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά επιλεγμένα Μελέτες

136 δημοσιευμένες εκθέσεις πριν από το Μάρτιο του 2013 εντοπίστηκαν στην αναζήτηση της βάσης δεδομένων. Από αυτούς, έξι μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης για μας μετα-ανάλυση (Σχήμα 1). Μελέτες Υποομάδα από τρεις εκθέσεις που περιείχε περισσότερα από μια υποομάδα μελέτη είχαν αναγνωριστεί ως μεμονωμένες μελέτες [14], [18], [19]. Από την έκθεση του Lurie et al. [14] είχε μια επικαλυπτόμενη πληθυσμό με μια άλλη μελέτη [15], η υποομάδα με το μικρότερο μέγεθος του δείγματος εξαιρέθηκε από την ανάλυση. Συνολικά 4.107 περιπτώσεις και 6.661 μάρτυρες από 11 μελέτες υποομάδα που ανέφερε ότι η συσχέτιση μεταξύ των 5 κοινές παραλλαγές (ΑρβΙ, ΒδίηΙ, CDX-2, FokI και TaqI) και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Τα χαρακτηριστικά των συγκεκριμένων μελετών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

FokI (rs2228570 ή rs10735810) και καρκίνου των ωοθηκών Κίνδυνος

Όπως διαπιστώθηκε από την αναζήτηση βιβλιογραφίας, όλες οι μελέτες 11 υπο-ομάδα, με 4.107 περιπτώσεις και 6.661 ελέγχους, αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ FokI και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών. Καμία από τις μελέτες υποομάδας αναχωρήσει από την ισορροπία Hardy-Weinberg για τη διανομή αλληλόμορφο Τ στους μάρτυρες. Η μετα-ανάλυση έδειξε ότι FokI σημαντικά συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Όπως καθορίζεται σύμφωνα με το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος, η συγκεντρωτική ή CT φορείς ήταν 1,10 (95% CI = 1.00-1.20) και 1,16 (95% CI = 01/03 έως 01/31) για τους φορείς ΤΤ σε σχέση με τους μεταφορείς CC (Εικόνα 2 και Εικόνα 3). Το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο πρότεινε επίσης ότι φορείς του αλληλόμορφου Τ συνδέθηκαν με αυξημένο κίνδυνο κατά 11% για καρκίνο των ωοθηκών (συγκεντρωτικές OR = 1,11, 95% CI = 01.02 – 01.21). Το υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο έδειξε ότι οι μεταφορείς της ομοζυγώτες ΤΤ εμφάνισε οριακή 10% αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε σύγκριση με εκείνα της TC ή CC φορείς (συγκεντρωτικές OR = 1.10, 95% CI = 0,99 – 1,22). Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν κάτω από το μοντέλο τυχαίων δράσεων ως καμία σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών βρέθηκε για κάθε μετα-ανάλυση της παραλλαγής (Πίνακας 2). ανάλυση ευαισθησίας πρότεινε ότι καμία μελέτη υποομάδα επηρέασε σημαντικά τις συνολικές εκτιμήσεις της σχέσης μεταξύ FokI και τον καρκίνο των ωοθηκών. Το οικόπεδο χωνί και δοκιμή του Egger έδειξε καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση για τις προσδιοριζόμενες υποομάδες. Όταν περιορίζονται οι μελέτες που διεξήχθησαν στους Καυκάσιους (3.959 περιπτώσεις και 6.410 έλεγχοι), βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση για τους μεταφορείς αλληλόμορφο Τ (συγκεντρωτικές OR = 1.12, 95% CI = 01.02 – 01.22), σε σύγκριση με τους μεταφορείς ομοζυγώτες CC χωρίς σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών εντοπίστηκαν

NECC, νέα μελέτη ασθενών-μαρτύρων Αγγλία.? NHS, μελέτη υγείας των νοσηλευτών? WHS, μελέτη υγείας των γυναικών? Malova, κακοήθη μελέτη του καρκίνου των ωοθηκών? SEARCH, μελέτες της επιδημιολογίας και παράγοντες κινδύνου στην κληρονομικότητα του καρκίνου: μελέτη για τον καρκίνο των ωοθηκών? GEOCS, γενετική επιδημιολογία του μελέτη για τον καρκίνο των ωοθηκών? UKOPS, Ηνωμένο Βασίλειο πληθυσμιακή μελέτη του καρκίνου των ωοθηκών

Η

NECC, νέα μελέτη ασθενών-μαρτύρων Αγγλία.? NHS, μελέτη υγείας των νοσηλευτών? WHS, μελέτη υγείας των γυναικών? Malova, κακοήθη μελέτη του καρκίνου των ωοθηκών? SEARCH, μελέτες της επιδημιολογίας και παράγοντες κινδύνου στην κληρονομικότητα του καρκίνου: μελέτη για τον καρκίνο των ωοθηκών? GEOCS, γενετική επιδημιολογία του μελέτη για τον καρκίνο των ωοθηκών? UKOPS, Ηνωμένο Βασίλειο πληθυσμιακή μελέτη του καρκίνου των ωοθηκών.

Η

ApaI (rs7975232) και καρκίνου των ωοθηκών Κίνδυνος

Έξι υποομάδα μελέτες από 3 εκθέσεις, οι οποίες περιελάμβαναν συνολικά 817 περιπτώσεις και 1.313 έλεγχοι, αξιολόγησε την ένωση για την παραλλαγή ApaI (rs7975232) και τον κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών (Πίνακας 1). Καμία από τις μελέτες υποομάδας αναχωρήσει από την ισορροπία Hardy-Weinberg για το αλληλόμορφο G διανομή στους μάρτυρες. Όπως προσδιορίζεται με το μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση για την παραλλαγή και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών? σε σχέση με το ΤΤ φορείς, η συγκεντρωτική Ή ήταν 1,00 (95% CI = 0,81 – 1,24) για TG φορείς και 0,87 (95% CI = 0,67 – 1,14) για τους μεταφορείς GG. Σύμφωνα με το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο, δεν υπήρξε σημαντική συσχέτιση για τους μεταφορείς των αλληλόμορφο G και ο κίνδυνος του καρκίνου των ωοθηκών (συγκεντρωτικές OR = 0,96, 95% CI = 0,79 – 1,18), όπως προσδιορίστηκε με το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος. Όταν περιορίζεται στις Καυκάσιους, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση για την παραλλαγή και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών βρέθηκε (συγκεντρωτικές OR = 0,91, 95% CI = 0,73 – 1,14? 630 περιπτώσεις και 991 έλεγχοι). Καμία σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών ανιχνεύθηκε και δοκιμή του Egger έδειξε καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση για τις μελέτες υποομάδα (Πίνακας 2).

ΒδίηΙ (rs1544410) και καρκίνου των ωοθηκών Κίνδυνος

Εννέα μελέτες υποομάδα από 5 δημοσιεύσεις, συμπεριλαμβανομένων των συνολικά 2.332 περιπτώσεις και 3.301 ελέγχους, αφορούσε τη σύνδεση των ΒδίηΙ (rs1544410) και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών. Από αυτά, η κατανομή γονότυπος στους ελέγχους από τέσσερις μελέτες υποομάδα, συμπεριλαμβανομένης της ιαπωνικής υποομάδας με Lurie et al. [15], τη Βόρεια Σουηδία υποομάδα από Clendenen et al. [19], η Νέα Αγγλία-μαρτύρων (NECC) υποομάδα από Tworoger et al. [18], και η Αφρικανική αμερικανική υποομάδα από Grant et al. [12], είχε αναχωρήσει από την ισορροπία Hardy-Weinberg (P & lt? 0,05) όπως υποδεικνύεται από Chi-square τεστ. Το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος προτείνεται καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (GA εναντίον ΦΕΚ: συγκεντρώνονται OR = 1,11, 95% CI = 0,99 – 1,25? AA εναντίον GG: συγκεντρώνονται OR = 1.01, 95% CI = 0,86 -1,20), όπως κάτω από το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (συγκεντρωτικές OR = 1,09, 95% CI = 0,97 – 1,22? AA /GA εναντίον GG). Αφού απέκλεισε την υποομάδα διεξήχθη στην αφρικανική αμερικανικού πληθυσμού που εκτελούνται από Grant et al. [12], που συνέβαλαν τα μέγιστα στην ετερογένεια μεταξύ των μελετών, η συγκεντρωτική εκτίμηση πρότεινε ότι οι μεταφορείς του Α αλληλόμορφου έδειξε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (συγκεντρωτικές OR = 1,14, 95% CI = 01.01 – 01.28) σε σχέση με τους μεταφορείς GG . Καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε για την μετα-ανάλυση (Πίνακας 2). Όταν περιορίζονται οι μελέτες για τους Καυκάσιους, βρήκαμε επίσης καμία σημαντική συσχέτιση για την παραλλαγή με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (συγκεντρωτικές OR = 1.10, 95% CI = 0,98 – 1,24? 2.183 περιπτώσεις και 3.052 μάρτυρες) προσδιορίστηκαν χωρίς σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Q = 4.94, df = 6, Ρ = 0.551? I

2 = 0%)

CDX-2 (rs11568820) και καρκίνου των ωοθηκών Κίνδυνος

Δύο εκθέσεις με 4 υποομάδας. μελέτες και με συνολικά 1.567 περιπτώσεις και 2.226 ελέγχους αξιολογούνται με τη σύνδεση των CDX-2 και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών [15], [18]. Από αυτούς, οι μελέτες υποομάδα διεξάγεται με μια ιαπωνική υποομάδα από Lurie et al. [15] και με την υποομάδα NECC από Tworoger et al. [18], είχαν αναχωρήσει από την ισορροπία Hardy-Weinberg (P & lt? 0,05). Με το μοντέλο τυχαίων δράσεων, η μετα-ανάλυση έδειξε καμία σημαντική συσχέτιση για την παραλλαγή και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών? η συγκεντρωτική Ή ήταν 1,02 (95% CI = 0,75 – 1,38) για GA και 1,00 (95% CI = 0,74 – 1,35) για τους μεταφορείς ΑΑ σε σχέση με τους κοινούς φορείς GG. Η κυρίαρχη γενετική μοντέλο έδειξε επίσης ότι η παραλλαγή δεν συσχετίστηκε με κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, και καμία σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών βρέθηκε (Πίνακας 2). δοκιμή του Egger διαπίστωσε καμία προκατάληψη δημοσίευση για τη μετα-ανάλυση (Πίνακας 2). Όταν περιορίζονται οι μελέτες για τους Καυκάσιους, βρήκαμε ότι η παραλλαγή σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών (συγκεντρωτικές OR = 1,19, 95% CI = 1,04 – 1,37? 1.475 περιπτώσεις και 2.055 μάρτυρες) προσδιορίστηκαν χωρίς σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών ( Q = 0.16, df = 2, p = 0.922?. I

2 = 0%)

TaqI (rs731236) και καρκίνου των ωοθηκών Κίνδυνος

Από τη βιβλιογραφική έρευνα, 6 μελέτες υποομάδα από 3 εκθέσεις που θεωρούνται 784 περιπτώσεις και 1248 ελέγχους αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ TaqI και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών. Η υποομάδα Βόρεια Σουηδία, που εκτελούνται από Clendenen et al. [19], αναχώρησε από την ισορροπία Hardy-Weinberg (P & lt? 0,05). μετα-ανάλυσή μας έδειξε ότι η παραλλαγή δεν είχε σημαντική επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών. Η συγκεντρωτική Ή ήταν 1,10 (95% CI = 0.90-1.35) για TC φορείς και 1,09 (95% CI = 0,82 – 1,45) για τους μεταφορείς CC σε σχέση με το ΤΤ φορείς. Το μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα και το μοντέλο τυχαίων δράσεων βρεθεί μια μηδενική ένωση για την παραλλαγή και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών υπό την κυρίαρχη γενετικό μοντέλο (συγκεντρωτικές OR = 1.10, 95% CI = 0,91 – 1,33). Δεν υπήρχε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση. Ωστόσο, υπήρξε μια οριακή μεροληψία δημοσίευσης υπό την κυρίαρχη γενετικό μοντέλο (P = 0.04, Πίνακας 2). τεστ ευαισθησίας έδειξε ότι καμία μελέτη επηρέασε σε μεγάλο βαθμό τις εκτιμήσεις του συνολικού κινδύνου. Όταν περιόρισε τις μελέτες που διεξήχθησαν στους Καυκάσιους, έχουμε παρατηρήσει επίσης καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής και του καρκίνου των ωοθηκών (συγκεντρωτικές OR = 1,13, 95% CI = 0,91 – 1,39? 636 περιπτώσεις και 996 έλεγχοι).

Συζήτηση

Η παρούσα μετα-ανάλυση αξιολόγησε την ένωση των πέντε κοινών πολυμορφισμών VDR (ΑρβΙ, ΒδίηΙ, CDX-2, FokI και TaqI) και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών. Η παραλλαγή FokI στο VDR συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών, αλλά δεν υπήρχε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση για τις άλλες τέσσερις παραλλαγές. Τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι μια δυσλειτουργία της βιταμίνης D και κατάντη μονοπατιών σηματοδότησης του εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου των ωοθηκών.

FokI, που βρίσκεται στην θέση έναρξης μετάφρασης του γονιδίου VDR, οδηγεί στην αλλοίωση της αλληλουχίας πρωτεΐνης VDR , το οποίο είναι τρία αμινοξέα πλέον για τους μεταφορείς των T (επίσης γνωστή ως το αλληλόμορφο f για FokI) αλληλόμορφο ό, τι για τους μεταφορείς του αλληλόμορφου C (επίσης γνωστή ως το αλληλόμορφο F για FokI) [24], [25]. Όπως καθορίζεται από επιδημιολογικές μελέτες, η παραλλαγή μπορεί να επηρεάσουν την ευαισθησία σε μία ποικιλία καρκίνων. Σε μια προηγούμενη μετα-ανάλυση, πληθυσμούς με FokI στ αλληλόμορφο συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο κατά 14% (συγκεντρωτικές OR = 1,14, 95% CI = 01.03 – 01.27) του καρκίνου του μαστού και 30% αυξημένο κίνδυνο (συγκεντρωτικές OR = 1,30, 95 % CI = 1,04 – 1,61) του καρκίνου του δέρματος? Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση της παραλλαγής και του προστάτη ή του παχέος εντέρου [26]. Μια άλλη μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε από τον Yin et al. ενημερώνονται οι επιδημιολογικές μελέτες με συνολικά 6.736 περιπτώσεις και 7.325 ελέγχους διαπιστώθηκε ότι FokI δεν συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη? Ωστόσο, σύμφωνα με την κυρίαρχη γενετικό μοντέλο, υπήρχε αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του προστάτη σε Καυκάσιους (συγκεντρωτικές OR = 1,08, 95% CI = 1,00 – 1,17) [27]. Έτσι, οι αλλαγμένες βιολογικές δραστηριότητες αυτής της παραλλαγής VDR μπορεί να οδηγήσουν σε ευαισθησία σε διάφορες μορφές καρκίνου. Για την παρούσα μελέτη, έχουμε συμπεριλάβει συνολικά 4.107 περιπτώσεις και 6.661 μάρτυρες από 6 μελέτες επιλεξιμότητας και διαπίστωσαν ότι το αλληλόμορφο Τ προσδίδουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο των ωοθηκών. Τα δεδομένα πρότειναν ότι η δυσλειτουργία του οδών σηματοδότησης βιταμίνης D μπορεί να εμπλέκεται στην καρκινογένεση του καρκίνου των ωοθηκών. Καθώς τα αποτελέσματα αλληλόμορφο FokI Τ σε τρία αμινοξέα μακρύτερη VDR πρωτεΐνη από το αλληλόμορφο C [24], έχει αναφερθεί ότι ο μακρύτερος πρωτεΐνη VDR είναι λιγότερο δεκτικές σε 1α, 25- (ΟΗ)

2D και έχει χαμηλότερη δραστικότητα μεταγραφής [28], [29], [30]. Οι μεταφορείς του αλληλόμορφου Τ μπορεί να έχει χαμηλότερη ικανότητα απόκρισης για τα προστατευτικά αποτελέσματα του D. Προηγούμενες μελέτες βιταμίνη πρότεινε ότι η παραλλαγή θα μπορούσε να τροποποιήσει τις δραστηριότητες μεταγραφικού παράγοντα VDR σε διάφορα γονίδια στόχους συμπεριλαμβανομένων γονιδίων που εμπλέκονται στο ανοσοποιητικό σύστημα, όπως NF-kB και ΑΡ-1 [31]. Etten et al. ανέφεραν ότι πλέον VDR (μεταφορείς αλληλόμορφο Τ ή F) είχαν ως αποτέλεσμα μικρότερη μεταγραφικής ενεργοποίησης του NF-kB και περαιτέρω με μόλυβδο σε μείωση της IL-12 έκφρασης και ασθενέστερες αποκρίσεις ανοσίας [31]. Είναι ευρέως αποδεκτό ότι το ανοσοποιητικό σύστημα να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου των ωοθηκών και της εξέλιξης. Η μετάπτωση Ο σε Τ οδηγεί σε μεγαλύτερη πρωτεΐνη VDR μπορεί να είχε ως αποτέλεσμα τη μειωμένη ανταπόκριση ανοσίας, η οποία μπορεί να συμβάλει στην επιδεκτικότητα καρκίνου των ωοθηκών.

Βρίσκεται στο 3′-UTR του γονιδίου VDR, BsmI (rs1544410 ), ApaI (rs7975232), και TaqI (rs731236) είναι SNPs που συνδέονται μεταξύ τους με μεγάλη ανισορροπία σύνδεσης. Αυτές οι SNPs δεν επηρεάζουν τη δομή της πρωτεΐνης VDR αλλά μπορεί να επηρεάσει την σταθερότητα του VDR mRNA ή μπορεί να είναι σε υψηλό ανισορροπία σύνδεσης με άλλες λειτουργικές SNPs [25]. Όπως καθορίζεται σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων που βασίζεται μεγαλύτερο πληθυσμό, το αλληλόμορφο ΒδίηΙ Β συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο μελανώματος [32]? Ωστόσο, τα αποτελέσματα ήταν διαφορετικά από τα προηγούμενα μετα-αναλύσεις, η οποία πρότεινε ότι το αλληλόμορφο Β ήταν ένας προστατευτικός παράγοντας για το μελάνωμα [32]. ΒδίηΙ συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου σε μια μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 10.083 περιπτώσεις και 11.242 έλεγχοι (συγκεντρωτικές OR = 0,87, 95% CI = 0,80 – 0,94 για BB έναντι BB? Συγκεντρώνονται OR = 0.90, 95% CI = 0,84-0,97 για BB εναντίον Bb /ββ), υποδεικνύοντας μια προστατευτική επίδραση του αλληλόμορφου Β [33]. Υπήρχε επίσης ένα μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη για τους μεταφορείς των αλληλόμορφο Β ΒδίηΙ (συγκεντρωτικές OR = 0.83, 95% CI = 0,69 – 0,99) [26]. TaqI αναφέρθηκε ότι σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη κατά Yin et al., Βασίζεται σε μελέτη ασθενών-μαρτύρων, συμπεριλαμβανομένων 4.054 περιπτώσεις και 5.069 ελέγχους [27]. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση που διεξήχθη από Bai et al., Ωστόσο, δεν βρίσκουν μια σημαντική συσχέτιση για TaqI και τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου [33]. Παρ ‘όλα αυτά, παραλλαγή ApaI ήταν σημαντικά σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου [33]. μετα-ανάλυση μας δεν βρήκαν σημαντική συσχέτιση για αυτές τις τρεις παραλλαγές και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών. Τα αντιφατικά αποτελέσματα από τις επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με τις ενώσεις των παραλλαγών με κίνδυνο διαφορετικών καρκίνων θα μπορούσε να οφείλεται σε διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο των καρκίνων ή σε διαφορετικούς τρόπους δράσης της βιταμίνης D μεταξύ των ιστών. 1α, 25- (ΟΗ)

2D επηρεάζει τη μεταγραφή γονιδίων με σύνδεση προς ειδικές αλληλουχίες DNA του υποκινητή του γονιδίου, τα οποία είναι προαγωγός-ειδικά και κυττάρου-ειδική [10]. Η μεταβλητότητα στο DNA που αποκρίνονται αλληλουχιών, ισομορφές VDR, κυττάρου-ειδική φωσφορυλιώσεις, και συν-ρυθμιστές σε διαφορετικούς ιστούς θα μπορούσαν να μεταβάλουν την ικανότητα δέσμευσης του VDR για αλληλουχίες στόχους της. Επιπλέον, διαφορετικά σύμπλοκα VDR-DNA θα μπορούσε να οδηγήσει σε αλλαγές διαμόρφωσης του VDR και να οδηγήσει σε ειδικές αλληλεπιδράσεις με παράγοντες μεταγραφής κυττάρου-ειδική. Αυτές θα μπορούσαν να είναι οι υποκείμενοι μηχανισμοί για τις κυτταρικές-ειδικές λειτουργίες του 1α, 25- (ΟΗ)

2D [25], [34] και μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες ενώσεις μεταξύ των πολυμορφισμών VDR και του κινδύνου καρκίνου διαφορετικών ιστών.

στην περίπτωση του CDX-2, το οποίο βρίσκεται στην περιοχή του υποκινητή του γονιδίου VDR, ένα G σε μια παραλλαγή σειράς επηρεάζει την σύνδεση αυτού του εντερικού-ειδικό παράγοντα μεταγραφής CDX. Το αλληλόμορφο Α είναι πιο ενεργή με σύνδεση προς τον παράγοντα μεταγραφής, οδηγώντας σε μεγαλύτερη δραστικότητα μεταγραφής [35]. Bai et al. δεν κατάφερε να βρει τον σημαντική συσχέτιση για την παραλλαγή και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου βασίζεται σε μια μετα-ανάλυση βασίζεται σε 2.639 περιπτώσεις και 2.939 ελέγχους [33]. Yin et al. βρέθηκε επίσης μια συσχέτιση μεταξύ null CDX-2 και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη με μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων, συμπεριλαμβανομένων 2.058 περιπτώσεις και 2.128 ελέγχους [27]. Αυτά τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με μια έκθεση από τον John et al. [36]. Εμείς δεν βρήκε καμία σημαντική συσχέτιση για την παραλλαγή και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών για συγκεντρωτική εκτίμηση της συνολικής μελέτες? Ωστόσο, όταν θα περιόριζε τις μελέτες με τους Καυκάσιους, μια σημαντική αύξηση του κινδύνου διαπιστώθηκε για τους μεταφορείς αλληλόμορφο Α (συγκεντρωτική OR = 1,19, 95% CI = 1,04 – 1,37) έδειξαν ότι η παραλλαγή θα μπορούσε να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο των ωοθηκών. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα δεδομένα σχετικά με τη σύνδεση για το CDX-2 και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών περιορίζονται? Οι περισσότερες μελέτες δικαιολογείται να αποκαλύψουν τις βιολογικές επιπτώσεις αυτής της παραλλαγής στον κίνδυνο καρκίνου.

Για την τρέχουσα μετα-ανάλυση, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη διάφοροι περιορισμοί. Πρώτον, οι περισσότεροι από τους ασθενείς ήταν Καυκάσιους, που μπορεί να περιορίσουν τη γενική εφαρμογή των αποτελεσμάτων μας. Δεύτερον, το μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρό, και όλα τα δεδομένα ήταν από μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Η ένωση null για τις παραλλαγές, ΒδίηΙ, ΑρβΙ, TaqI, και CDX-2, θα μπορούσε να οφείλεται στο μικρό μέγεθος του δείγματος, το οποίο παρέχει χαμηλή στατιστική ισχύ για την ανίχνευση της σύνδεσης για τις παραλλαγές. Οι περισσότερες μελέτες με μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων που απαιτούνται για να αποκτήσουν πιο αξιόπιστα αποτελέσματα. Τρίτον, δεν ήμασταν σε θέση να λάβει υπόψη άλλους παράγοντες, όπως τα κυκλοφορούντα επίπεδα της βιταμίνης D, υπαίθριες δραστηριότητες, την έκθεση στον ήλιο, το στάδιο της νόσου, και η βιταμίνη D και την πρόσληψη ασβεστίου, η οποία μπορεί να τροποποιήσει τη σύνδεση των παραλλαγών VDR και του κινδύνου καρκίνου των ωοθηκών [ ,,,0],37], [38], [39], [40]. Είναι πιθανό ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ VDR πολυμορφισμών και αυτοί οι παράγοντες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου των ωοθηκών, και η ένωση για τις παραλλαγές και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών μπορεί να τροποποιηθεί από αυτούς τους παράγοντες. Τέλος, αρκετές μελέτες υποομάδα αναχώρησε από την ισορροπία Hardy-Weinberg (P & lt? 0,05)., Η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μια προκατάληψη για τις συνολικές εκτιμήσεις της μετα-ανάλυσης

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση δείχνει ότι FokI σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών και ότι η VDR μπορεί να είναι ένα προληπτικό στόχο για τον καρκίνο των ωοθηκών. Παρ ‘όλα αυτά, οι περισσότερες μελέτες δικαιολογείται να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα και για τον προσδιορισμό των υποκείμενων μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται.