Αφηρημένο

Ιστορικό

διηθούν όγκο Τ κύτταρα που σχετίζονται με την επιβίωση σε επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (EOC), αλλά λειτουργική κατάσταση τους είναι ελάχιστα κατανοητή, ιδιαίτερα σε σχέση με τις διάφορες κατηγορίες κινδύνου και ιστολογικών υποτύπων του ΕΓΚ.

Μεθοδολογία /Principal Εκτίμηση

μικροσυστοιχίες ιστού που περιέχει υψηλής ποιότητας ορώδης, ενδομητριοειδές, βλεννώδες και σαφής όγκους των κυττάρων αναλύθηκαν ανοσοϊστοχημικά για την παρουσία λεμφοκυττάρων, δενδριτικών κυττάρων, ουδετερόφιλα, μακροφάγα, MHC τάξης Ι και II, και διάφορους δείκτες της ενεργοποίησης και της φλεγμονής. Σε υψηλής ποιότητας ορώδεις όγκους από βέλτιστα debulked ασθενείς, θετικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ ενδοεπιθηλιακή κυττάρων που εκφράζουν CD3, CD4, CD8, CD45RO, CD25, ΤΙΑ-1, Granzyme Β, FoxP3, CD20, και CD68, καθώς επίσης και την έκφραση του MHC τάξης I και II από τα καρκινικά κύτταρα. Νόσος-ειδική επιβίωση συσχετιζόταν θετικά με τους δείκτες CD8, CD3, FoxP3, ΤΙΑ-1, CD20, MHC τάξης Ι και τάξης II. Σε άλλες ιστολογικές υποτύπους, το ανοσοποιητικό διηθήσεις ήταν λιγότερο διαδεδομένη, και οι μόνοι δείκτες που σχετίζονται με την επιβίωση ήταν MHC τάξης II (θετική συσχέτιση σε ενδομητριοειδές περιπτώσεις) και μυελοϋπεροξειδάση (αρνητική συσχέτιση με σαφείς περιπτώσεις κυττάρων).

Συμπεράσματα /Σημασία

άνοσο αποκρίσεις ξενιστή EOC ποικίλλουν ευρέως σύμφωνα με ιστολογική υποτύπου και την έκταση της υπολειμματικής νόσου. ΤΙΑ-1, FoxP3 και CD20 αναδειχθεί ως νέες θετικές προγνωστικοί παράγοντες σε υψηλής ποιότητας ορώδες ΕΓΚ από βέλτιστα debulked ασθενείς

Παράθεση:. Milne K, Kobel Μ, Kalloger SE, Barnes RO, Gao D, Gilks ​​CB, et al. (2009) συστηματική ανάλυση του ανοσοποιητικού Διηθήματα σε High-Grade υδαρής καρκίνου των ωοθηκών Αποκαλύπτει CD20, FoxP3 και TIA-1, όπως Θετική προγνωστικούς παράγοντες. PLoS ONE 4 (7): e6412. doi: 10.1371 /journal.pone.0006412

Επιμέλεια: Derya Unutmaz, New York University School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: May 19, 2009? Αποδεκτές: 26 του Ιούνη του 2009? Δημοσιεύθηκε: 29 του Ιουλίου του 2009

Copyright: © 2009 Milne et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από επιχορηγήσεις από το Ίδρυμα British Columbia Cancer, Βανκούβερ Γενικό Νοσοκομείο Ίδρυμα, και US Τμήμα άμυνας (OC000018). Κανένας από τους χορηγούς είχε οποιοδήποτε ρόλο στο σχεδιασμό και τη διεξαγωγή της μελέτης, στη συλλογή, ανάλυση και ερμηνεία των δεδομένων, ή για την προετοιμασία, την αναθεώρηση ή την έγκριση του χειρογράφου

Ανταγωνιστικά συμφέροντα.: οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

ο καρκίνος των ωοθηκών είναι η πιο θανατηφόρα γυναικολογική καρκίνο, επηρεάζοντας πάνω από 190.000 γυναίκες σε όλο τον κόσμο κάθε χρόνο (Διεθνής Οργανισμός Έρευνας για τον καρκίνο). Καθυστερημένη διάγνωση και η παρουσία του διαδίδονται ευρέως λογαριασμού ασθένεια για την υψηλή θνησιμότητα που σχετίζεται με την ασθένεια. Επιπροσθέτως, ενώ ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών αρχικά ανταποκρίνονται καλά στην κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση και καθιερωμένη χημειοθεραπεία, η νόσος συνήθως υποτροπιάζει μέσα σε 2-5 χρόνια ως υπολειμματικά καρκινικά κύτταρα αναπτύσσουν αντίσταση στη χημειοθεραπεία [1], [2]. Αν και η πρόγνωση είναι συχνά κακής ποιότητας, έχουν πολλές ευνοϊκές προγνωστικοί δείκτες έχουν περιγραφεί, συμπεριλαμβανομένων πρώιμο στάδιο, χαμηλής ποιότητας και βέλτιστη χειρουργική debulking [3], [4].

Αρκετές πρόσφατες μελέτες έχουν αναλύσει την επίδραση της ανοσίας του ξενιστή για τη νόσο πρόγνωση. Τα ογκο-διηθητικά CD3 + Τ κύτταρα στενά με ευνοϊκή πρόγνωση, ειδικά όταν τα κύτταρα CD3 + εντοπίζεται εντός του όγκου επιθήλιο [5] – [9]. Αυτά τα ευρήματα έχουν επεκταθεί στο υποσύνολο CD8 + Τ κυττάρων σε συγκεκριμένα [10] – [17], υποδηλώνοντας ότι κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTLs) παίζουν σημαντικό ρόλο στην αντικαρκινική ανοσοαπόκριση. Κατά συνέπεια, άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με αποκρίσεις CTL επίσης θετικά με την επιβίωση, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης-γ (ΙΡΝ-γ) [18], [19], η ΙΡΝ-γ υποδοχέα [20], ρυθμιστικό παράγοντα ιντερφερόνης (IRF) -1 [ ,,,0],21], IL-18 [22], ο ΤΝΡ-α [23], MHC τάξης Ι [24] – [26], και αντιγόνου MHC τάξης Ι μηχανές επεξεργασίας [17]

σε αντίθεση με CD8 + T. κύτταρα, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι οι διηθούν όγκο CD25 + FoxP3 + Τ κύτταρα (που αναφέρονται ως ρυθμιστικά Τ κύτταρα ή Tregs) που σχετίζεται με μειωμένη επιβίωση [10], [27] – [29]. Tregs έχουν την ικανότητα να καταστέλλουν τον πολλαπλασιασμό, παραγωγή κυτοκινών, και κυτταρολυτική δραστικότητα των CD4 + και CD8 + Τ κύτταρα με μηχανισμούς που περιλαμβάνουν κύτταρο-προς-κύτταρο επαφή και την απελευθέρωση κυτοκινών όπως ΤΟΡ-β [30], [31]. Tregs μπορεί επίσης να προκαλέσει μια ανοσοκατασταλτική φαινότυπο σε άλλους τύπους κυττάρων όπως τα μακροφάγα [32]. Αν και έχουν Tregs έχουν συσχετιστεί με φτωχή πρόγνωση σε πολλούς καρκίνους, αρκετές εξαιρέσεις έχουν αναφερθεί πρόσφατα. Leffers et. al. διαπίστωσε ότι FoxP3 + διεισδύει σε προχωρημένο στάδιο ΕΓΚ σχετίστηκαν με αυξημένη επιβίωση [14]. Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί σε καρκίνο του παχέος εντέρου [33] και του λεμφώματος [34] – [36]. Επιπλέον, σε μοντέλα ποντικών, FoxP3 + κύτταρα μπορεί να διαδραματίσει θετικό ρόλο στην αντικαρκινική και αντι-ιική ανοσία [37], [38]. Ο ακριβής ρόλος των ρυθμιστικών Τ κυττάρων στα αποτελέσματα του καρκίνου εγγυάται περαιτέρω εξέταση, δεδομένου ότι οι διάφορες ομάδες που προσπαθούν να ενισχύσει την ασυλία του όγκου με τη μείωση FoxP3 + Tregs από ασθενείς με καρκίνο [39] – [44], συμπεριλαμβανομένης της EOC ασθενείς [45]

Επιπλέον Tregs, άλλους τύπους κυττάρων με πληροφορίες διαδραματίζουν ρόλο στην ανοσοκατασταλτική EOC. Για παράδειγμα, δενδριτικά κύτταρα πλασματοκυτταροειδή συμβάλλει στην ανοσοκαταστολή με την προώθηση της ανάπτυξης ή την πρόσληψη της ιντερλευκίνης-10 που παράγουν CD4 + και CD8 + Τ κύτταρα ρυθμιστικά [46], [47]. Μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα (MDCs) βλάψει Τ κυτταρική ανοσία εκφράζοντας Β7-Η1, ένα πρόσδεμα για τον ανασταλτικό υποδοχέα PD-1 βρέθηκε επί Τ κυττάρων [48]. Τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα στο μικροπεριβάλλον EOC μπορεί να πολωθεί προς το λεγόμενο φαινότυπο Μ2, η οποία χαρακτηρίζεται από την έκφραση της IL-10, ΤΟΡ-β και των υποδοχέων καθαριστή και θεωρείται ότι προάγει την εξέλιξη του όγκου [49], [50], [51]. Κάτω από την επίδραση της IL-6 και IL-10, τα μακροφάγα σε EOC μπορούν επίσης να εκφράσουν Β7-Η4, η οποία αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων Τ [52]. Τα μακροφάγα παράγουν επίσης CCL22, η οποία προωθεί Treg προσλήψεων στο περιβάλλον του όγκου [32]. Τέλος, η έκφραση του φλεγμονώδους μεσολαβητή COX-2 σε επιθήλιο του όγκου έχει συσχετιστεί με μειωμένη διήθηση των λεμφοκυττάρων και πτωχή πρόγνωση σε EOC [13], [53].

Με την έλευση των μικροσυστοιχιών ιστού όγκου τεχνολογία (TMA) , ένας μεγάλος αριθμός εκ των υστέρων μελέτες έχουν ερευνήσει τη σχέση μεταξύ κυττάρων του ανοσοποιητικού διηθημένων από όγκο και πρόγνωση σε EOC και άλλους καρκίνους. Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες επικεντρώνονται σε ένα ή μερικά δείκτες, έτσι ώστε οι ενώσεις μεταξύ των διαφόρων ανοσολογικών παραγόντων μπορεί να χαθεί. Επιπλέον, οι περισσότερες μελέτες αποτυγχάνουν να αντιμετωπίσουν τις διαφορετικές ιστολογικές υποτύπους του ΕΓΚ, τα οποία αναγνωρίζονται πλέον να συμπεριφέρονται ως διακριτές ασθένειες [54]. Ως αποτέλεσμα, υπάρχουν αντιφάσεις και άλυτα ζητήματα στη βιβλιογραφία σχετικά με την προγνωστική σημασία των διαφόρων ανοσοποιητικού κυτταρικές διηθήσεις. Για να αντιμετωπιστεί αυτό, αναλύσαμε αρκετά μεγάλες σειρές όγκων EOC, συμπεριλαμβανομένων υψηλής ποιότητας ορώδης, ενδομητριοειδές, σαφείς κυττάρων και βλεννώδες υποτύπους, για την παρουσία διαφόρων διηθήσεις ανοσοκυττάρων και δεικτών φλεγμονής. Τα αποτελέσματά μας αποκαλύπτουν ότι η υψηλής ποιότητας ορώδες όγκοι έχουν διακριτές ανοσολογικό προφίλ που συνδέεται στενά με την επιβίωση των ασθενών.

Αποτελέσματα

Ενδοεπιθηλιακή Τ κυττάρων και των συναφών λειτουργικών δεικτών σε υψηλής ποιότητας ορώδες EOC

αρχικά διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ του ανοσοποιητικού διηθήσεις και την επιβίωση σε μια ομάδα 199 υψηλής ποιότητας ορώδες ασθενείς ΕΓΚ. Εμείς επιλέξαμε να επικεντρωθούμε πρώτα σε υψηλής ποιότητας ορώδες περιπτώσεις, όπως οι άλλες ιστολογικές υποτύπους εμφανίζουν διακριτές βιολογικές και κλινικές ιδιότητες που ενδεχομένως διαψεύδοντας [54], [55]. Αυτή η αρχική ομάδα περιορίστηκε σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε βέλτιστη cytoreduction (δηλαδή, χωρίς ενδείξεις μακροσκοπικών υπολειμματικής νόσου). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Οι όγκοι σε αυτήν την αρχική κοόρτη είχε προηγουμένως εκτιμηθεί με ανοσοϊστοχημεία (IHC) για μια ποικιλία δεικτών λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των CD3, CD4, CD8, CD20 και Granzyme Β [12]. Ενδοεπιθηλιακή λεμφοκύτταρα (δηλαδή, λεμφοκύτταρα εντός του επιθηλιακού συστατικού του όγκου) βαθμολογήθηκαν ως είτε παρόν (δηλαδή μία ή περισσότερες ενδοεπιθηλιακής λεμφοκύτταρα είναι παρούσα σε τουλάχιστον μία από τις δύο 0,6 πυρήνων mm) ή απουσιάζει. Εμείς εκ νέου αναλύονται αυτό εστιάζει αποκλειστικά σε υψηλής ποιότητας ορώδες περιπτώσεις δεδομένων. Βρήκαμε ότι 83,2% (163/196) των αξιολογήσιμων υψηλής ποιότητας ορώδεις όγκους ήταν θετικά για ενδοεπιθηλιακή CD3 + Τ κύτταρα, ενώ τα CD4 + και CD8 + ενδοεπιθηλιακή κύτταρα βρέθηκαν σε 53,4% (103/193) και 84,0% (163/194) των αξιολογήσιμο όγκων, αντίστοιχα (Εικ 1Α Στην παρούσα μελέτη, + κύτταρα FoxP3 συνδέθηκαν στενά με άλλα δραστικά Τ κύτταρα, και έχουν παρόμοια αποτελέσματα έχουν αναφερθεί σε μελάνωμα [103]. Έτσι, τα κύτταρα FoxP3 + μπορεί απλώς να αποτελεί ένδειξη μιας ισχυρής απόκρισης CD8 + Τ κυττάρων, τα οποία θα μπορούσαν να αντισταθμίσουν τυχόν ανοσοκατασταλτικά αποτελέσματα της FoxP3 + κυττάρων. Εναλλακτικά, υποσύνολα ανθρώπινων FoxP3 + Τ κύτταρα έχουν πρόσφατα δειχθεί να έχει ένα προ-φλεγμονώδη, IL-17 που παράγει φαινότυπο [104] – [106]. Πράγματι, CD4 + Τ κύτταρα μπορούν να είναι ασύμμετρη προς αυτό το λεγόμενο φαινότυπο Th17 με έκθεση σε ΤΟΡ-β σε συνδυασμό με IL-6, IL-1 ή IL-23 [107] – [109]. Αυτοί οι παράγοντες είναι παρόντες στο περιβάλλον του όγκου EOC [8], και κατά συνέπεια, τα κύτταρα Th17 αναφερθεί σε EOC [110] – [112]. Έτσι, η σύνδεση μεταξύ FoxP3 + κυττάρων και αυξημένη επιβίωση θα μπορούσαν ενδεχομένως να αντικατοπτρίζουν μια υποκείμενη Th17-σαν απόκριση κατά του όγκου. Σαφώς, απαιτείται περισσότερη δουλειά για να καθορίσει το βαθμό στον οποίο FoxP3 + Τ κυττάρων σε ΕΓΚ εκπροσωπεί Tregs έναντι Th17 ή άλλα δραστικά Τ κύτταρα.

Η παρατήρηση ότι ενδοεπιθηλιακή CD20 + διηθήσεις συσχετίζονται με αυξημένο DSS είναι ένα νέο εύρημα στην EOC . Dong et. al. ανέφερε ότι τα Β κύτταρα σε ασκίτη συσχετίστηκαν με μικρότερη επιβίωση σε ΕΓΚ [113], ωστόσο η μελέτη τους επικεντρώθηκε σε Β κύτταρα στην περιτοναϊκή και υπεζωκοτικές συλλογές συλλέγονται μετά τη χημειοθεραπεία, η οποία εξ ορισμού αποτελεί μια κακή ομάδα έκβαση. Πράγματι, στην παρούσα μελέτη, ενδοεπιθηλιακή CD20 + Β κύτταρα δεν έδειξαν συσχέτιση με την επιβίωση σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου, υποβέλτιστα debulked ασθένεια. Διηθούν όγκο CD20 + Β κύτταρα είναι το σήμα κατατεθέν του μυελοειδούς καρκίνου του μαστού και έχουν προταθεί για να μεσολαβήσει ευνοϊκή πρόγνωση [114], [115]. Επιπλέον, η παρουσία ενός Β κυττάρου μεταγραφική υπογραφή στο αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού σχετίζεται με αυξημένη επιβίωση [116]. Β κυττάρων διεισδύει στον καρκίνο του μαστού αντιπροσωπεύουν κλωνικά επεκταθεί πληθυσμούς, εκφράζουν σωματικά υπερμεταλλαχθούν IgG μόρια, και αναγνωρίζουν τα αντιγόνα στόχους, όπως γαγγλιοσίδη D3 και επιφάνεια μετατοπίζεται ακτίνης [114], [115], [117] – [120]. Δεν είναι σαφές πώς ογκο-διηθητικά κύτταρα Β προωθήσει θετικά αποτελέσματα στον καρκίνο. al.