Αφηρημένο

Ιστορικό

Είτε μετφορμίνη μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς δεν έχει μελετηθεί. Η παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η συσχέτιση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς σε ασθενείς Ταϊβάν με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Μέθοδοι

Οι βάσεις δεδομένων επιστροφή όλων των διαβητικών ασθενών 1996-2009 ανακτήθηκαν από το Εθνικό Ασφάλεια υγείας. Μια ημερομηνία έναρξης ορίστηκε την 1η Ιανουαρίου 2006 και 1.414.723 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ήταν υπό παρακολούθηση για την εμφάνιση καρκίνου του θυρεοειδούς, μέχρι το τέλος του 2009. Τα ποσοστά εμφάνισης για πάντα-χρήστες, ποτέ χρηστών και υποομάδες της έκθεσης μετφορμίνη χρησιμοποιώντας αποκοπές τριτημόριο για σωρευτική διάρκεια της θεραπείας και η αθροιστική δόση ήταν υπολογίζεται και προσαρμόζεται αναλογίες κινδύνου εκτιμήθηκαν από Cox παλινδρόμησης. Πρόσθετες αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν.

Αποτελέσματα

Υπήρχαν 795.321 συνεχώς τους χρήστες και 619.402 ποτέ-χρήστες, με τους αντίστοιχους αριθμούς του καρκίνου του θυρεοειδούς περιστατικό της 683 (0,09%) και 1614 (0,26%) , και των αντίστοιχων συχνότητα των 24.09 και 87.33 ανά 100.000 άτομα-έτη. Η συνολική πλήρως προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου (95% διάστημα εμπιστοσύνης) ήταν 0.683 (0,598 – 0,780), καθώς και όλες τις κατηγορίες των παραμέτρων δόσης-απόκρισης έδειξε σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο με

P

-trends & lt? 0,0001. Η προστατευτική δράση της μετφορμίνης για την επίπτωση του καρκίνου του θυρεοειδούς υποστηρίχθηκε επίσης από τις αναλύσεις ευαισθησίας, αγνοώντας την ηλικία (& lt? 50 ή ≥50 ετών) και το σεξ? και δεν επηρεάστηκε από την εξαίρεση τους χρήστες της ινσουλίνης, σουλφονυλουρίας, και ινσουλίνη και /ή σουλφονυλουρία αντίστοιχα, με προηγούμενη διάγνωση άλλων καρκίνων ή από τους πιθανούς εξετάσεις ανίχνευσης που μπορεί να οδηγήσει σε διαφορική διάγνωση του καρκίνου του θυρεοειδούς.

Συμπεράσματα

Αυτή η μελέτη αποδεικνύει για πρώτη φορά ότι η χρήση μετφορμίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο του καρκίνου του θυρεοειδούς

Παράθεση:. Τσενγκ CH (2014) η μετφορμίνη μειώνει καρκίνο του θυρεοειδούς κινδύνου σε ασθενείς Ταϊβάν με διαβήτη τύπου 2. PLoS ONE 9 (10): e109852. doi: 10.1371 /journal.pone.0109852

Επιμέλεια: Suminori Akiba, Καγκοσίμα Πανεπιστημίου Graduate School της Ιατρικής και Οδοντιατρικής Επιστημών, Ιαπωνία

Ελήφθη: 12 Ιουνίου του 2014? Αποδεκτές: τέταρτης Σεπτεμβρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 10 Οκτωβρίου 2014

Copyright: © 2014 Chin-Χσιάο Τσενγκ. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι, για τις εγκεκριμένες λόγους, ορισμένοι περιορισμοί πρόσβασης ισχύει για τα στοιχεία στα οποία βασίστηκαν τα συμπεράσματα. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Επιστημονικό Συμβούλιο (NSC102-2314-B-002-067) της Ταϊβάν. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Ο συγγραφέας έχει δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έχουν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του μαστού περιλαμβάνει την, ενδομητρίου, του στομάχου, παχέος εντέρου, του ήπατος, του παγκρέατος, της ουροδόχου κύστης, και το λέμφωμα μη Hodgkin [1] – [8]. Οι μηχανισμοί μπορεί να σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία, προφλεγμονωδών κατάσταση και αυξημένο οξειδωτικό στρες [1], [2], [9]. Όσον αφορά τον καρκίνο του θυρεοειδούς, έχει υπάρξει μια αυξανόμενη τάση της επίπτωσης της κατά τις τελευταίες δεκαετίες σε όλο τον κόσμο? και αυτό έχει αποδοθεί στην αυξανόμενη επικράτηση της αντίστασης στην ινσουλίνη [10].

Αν και η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, πρόσφατη μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό μας δεν υποστηρίζουν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς σε αυτούς τους ασθενείς [11]. Πρόσφατες μελέτες πρότειναν ότι αντιδιαβητικά φάρμακα μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου. Για παράδειγμα, η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει [12] – [16], ενώ η ινσουλίνη και οι σουλφονυλουρίες μπορούν να αυξήσουν [1], [17] – [19], ο κίνδυνος των διαφόρων τύπων καρκίνου. Από την άλλη πλευρά, η χρήση της πιογλιταζόνης [20] – [22], αλλά όχι η ροσιγλιταζόνη [21] – [23], μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Ως εκ τούτου, η έλλειψη σύνδεσης μεταξύ διαβήτη και τον καρκίνο του θυρεοειδούς, όπως παρατηρήθηκε σε προηγούμενη μελέτη μας [11] μπορεί να είναι ένα σύνθετο αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης μεταξύ των μηχανισμών που οδηγούν σε υψηλότερο κίνδυνο (π.χ., αντίσταση στην ινσουλίνη) και τις επιπτώσεις της χρήσης μετφορμίνη που οδηγούν σε χαμηλότερο κίνδυνο.

Είτε χρήση μετφορμίνης μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο του καρκίνου του θυρεοειδούς σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 παραμένει να επιβεβαιωθεί. Μερικές πρόσφατες

in vitro

μελέτες πρότειναν ότι η μετφορμίνη μπορεί να αναστέλλουν την ανάπτυξη του καρκίνου του θυρεοειδούς κυττάρων μέσω αναστολής του στόχου της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) οδού με την ενεργοποίηση του AMP-ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση (ΑΜΡΚ) [24], ή από μειώνεται η διέγερση της ανάπτυξης από την ινσουλίνη [25]. Στους ανθρώπους, μια παλαιότερη παρατήρησης έκθεση της 4ης περιπτώσεις έδειξαν ότι η μετφορμίνη μπορεί να καταστείλει την ορμόνη διέγερσης του θυρεοειδούς (TSH) χωρίς να προκαλεί κλινική υπερθυρεοειδισμό [26], αλλά αυτό δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί σε μεταγενέστερο μεγάλο δείγμα μεγέθους αναδρομική μελέτη που συνέκρινε 250 ασθενείς σε θεραπεία με μετφορμίνη έως 578 διαβητικούς ασθενείς χωρίς θεραπεία με μετφορμίνη [27]. Μια πρόσφατη μικρή κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 66 γυναίκες με την αντίσταση στην ινσουλίνη και του θυρεοειδούς οζώδη υπερπλασία για 6 μήνες πρότεινε ότι μόνο με μετφορμίνη ή καλύτερα σε συνδυασμό με λεβοθυροξίνη μπορεί να μειώσει το μέγεθος του όζου [28].

Όλα τα παραπάνω

in vitro

και προκαταρκτικές μελέτες σε ανθρώπους πρότεινε μια πιθανή χρησιμότητα της μετφορμίνης για την πρόληψη του καρκίνου του θυρεοειδούς. Ωστόσο, τα μεγάλα ανθρώπινα μελέτες παρατήρησης λείπουν ακόμα [16], [29]. Ως εκ τούτου, ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογηθεί εάν η χρήση μετφορμίνης σε ασθενείς Ταϊβάν με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς με τη χρήση της βάσης δεδομένων Εθνική Ασφάλιση Υγείας (NHI) που λαμβάνεται από ολόκληρο το έθνος.

υλικά και Μέθοδοι

μια αναδρομική ανάλυση κοόρτης χρησιμοποιώντας τις βάσεις δεδομένων NHI, συμπεριλαμβανομένων όλων των ασθενών με διάγνωση του διαβήτη κατά τη διάρκεια της περιόδου από το 1996 (η παλαιότερη βάση δεδομένων, διαθέσιμη) για το 2009 στην Ταϊβάν διεξήχθη. Η μελέτη χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομένων NHI εγκρίθηκε από την ηθική συμβούλιο αναθεώρηση των Εθνικών Ερευνών Υγείας Ινστιτούτα με συστημένη αριθμό έγκρισης 99274. γραπτή συγκατάθεση από τους συμμετέχοντες δεν είχε την υποχρέωση, σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς, επειδή η πληροφορία ταυτοποίησης των ατόμων ήταν κωδικοποιημένα και DE- εντοπίστηκαν πριν από την ανάλυση για την προστασία της ιδιωτικής ζωής.

από το Μάρτιο του 1995 υποχρεωτικά και καθολικό σύστημα ασφάλισης υγείας (η λεγόμενη NHI) εφαρμόστηκε στην Ταϊβάν. Όλες οι συμβάσεις ιατρικής ιδρύματα πρέπει να υποβάλουν μηχανογραφικό και τα τυποποιημένα έγγραφα αξίωση για την επιστροφή. Περισσότερο από το 99% των πολιτών είναι εγγεγραμμένοι στο NHI, και & gt? 98% των νοσοκομείων σε εθνικό επίπεδο είναι στο πλαίσιο σύμβασης με την NHI. Ο μέσος αριθμός των ετήσιων ιατρικών επισκέψεων στην Ταϊβάν είναι ένα από τα υψηλότερα σε όλο τον κόσμο, σε περίπου 15 επισκέψεις ετησίως ανά κάτοικο το 2009.

Οι βάσεις δεδομένων περιέχουν λεπτομερή αρχεία για κάθε επίσκεψη για κάθε ασθενή, συμπεριλαμβανομένων και των επισκέψεων στα εξωτερικά ιατρεία , επισκέψεις στο τμήμα επειγόντων περιστατικών και εισαγωγής στο νοσοκομείο? και περιλαμβάνουν κύρια και δευτερεύοντα διαγνωστικούς κώδικες, παραγγελίες συνταγής, και ισχυρίστηκε έξοδα. Ο διαβήτης κωδικοποιήθηκε 250,00 έως 250,93 και ο καρκίνος του θυρεοειδούς 193, με βάση το

Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων, Ένατη Αναθεώρηση, Κλινική Τροποποίηση

(ICD-9-CM).

Εμείς ανακτηθεί πρώτα τις βάσεις δεδομένων του όλοι οι ασθενείς που είχαν διαγνωστεί ως πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη ή /και υπό θεραπεία με από του στόματος αντιδιαβητικά παράγοντες ή ινσουλίνη κατά τη διάρκεια της περιόδου 1996-2009 από ολόκληρο το έθνος (

n

= 3.756.511). Η επιλεγμένη ημερομηνία έναρξης ήταν η 1η Ιανουαρίου 2006. Μετά την εξαίρεση των ασθενών που είχαν μια διάγνωση του διαβήτη μετά το έτος 2006 (

n

= 773.801), οι ασθενείς που πραγματοποιήθηκε σε σοβαρή νοσηρότητα κάρτα ως πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (

n

= 7182, στην Ταϊβάν, οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 είχαν εκδοθεί το λεγόμενο «Σοβαρή Νοσηρότητα Κάρτα» μετά από πιστοποιημένα διάγνωση και είχαν αρθεί για μεγάλο μέρος των συν-πληρωμές), οι ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του θυρεοειδούς πριν 2006 (

n

= 8,252), αυτούς που έχασαν τη ζωή τους (

n

= 169509) ή αποσύρθηκε από το NHI (

n

= 23784) πριν από την ημερομηνία έναρξης, τον αριθμό ταυτοποίησης διπλές (

n

= 216), ασαφείς πληροφορίες σχετικά με την ημερομηνία γέννησης ή το φύλο (

n

= 14.284), και διαβητικούς ασθενείς χωρίς ιστορικό επιστροφή μετά την ημερομηνία έναρξης (

n

= 1.556.791), συνολικά 1.414.723 ασθενείς με διάγνωση διαβήτη τύπου 2 ή /και υπό θεραπεία με από του στόματος αντιδιαβητικά παράγοντες ή ινσουλίνη προσλήφθηκαν.

Όσοι είχαν ποτέ συνταγογραφηθεί μετφορμίνη πριν από την ημερομηνία έναρξης ήταν ορίζεται ως συνεχώς χρήστες? και ποτέ-χρήστες ορίστηκαν ως εκείνοι που ποτέ δεν είχε συνταγογραφηθεί μετφορμίνη πριν από την ημερομηνία έναρξης. Για να αξιολογηθεί κατά πόσον μια σχέση δόσης-απόκρισης μπορεί να φανεί μεταξύ μετφορμίνης και καρκίνου του θυρεοειδούς, εφαρμόστηκαν οι αποκοπές τριτημόριο για τις ακόλουθες παραμέτρους: 1) αθροιστική διάρκεια της θεραπείας σε μήνες? και 2) αθροιστική δόση σε mg.

βασικά χαρακτηριστικά της ολοένα και ποτέ δεν τους χρήστες μετφορμίνης κατά την είσοδο συγκρίθηκαν με τετραγωνικό τεστ Chi. Ηλικίας και όλα τα συνοδά νοσήματα και συμπαράγοντες προσδιορίστηκαν ως κατάσταση /διάγνωση πριν από την ημερομηνία έναρξης. Οι κωδικοί ICD-9-CM για τα συνοδά νοσήματα ήταν [11] – [14], [30]: νεφροπάθεια 580-589, υπέρταση 401-405, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ένα υποκατάστατο για το κάπνισμα) 490-496, εγκεφαλικό επεισόδιο 430- 438, ισχαιμική καρδιοπάθεια 410-414, περιφερική αρτηριακή νόσο 250,7, 785,4, 443,81 και 440-448, ασθένεια των ματιών 250,5, 362,0, 369, 366.41 και 365.44, η παχυσαρκία 278, δυσλιπιδαιμία 272,0 έως 272,4, καλοήθη νόσο του θυρεοειδούς 240-246, και καρκίνο εκτός από τον καρκίνο του θυρεοειδούς 140-208 (εκτός των 193). Φάρμακα που περιλαμβάνονται σουλφονυλουρία, ινσουλίνη, ακαρβόζη, η πιογλιταζόνη, η ροσιγλιταζόνη, στατίνη, φιμπράτη, αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και /ή αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, ασπιρίνη, τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη, διπυριδαμόλη και μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (εκτός από ασπιρίνη ).

Η πυκνότητα συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του θυρεοειδούς υπολογίστηκε για πάντα χρηστών και ποτέ δεν τους χρήστες και για διαφορετικές υποομάδες της έκθεσης. Ο αριθμητής για τη συχνότητα εμφάνισης ήταν ο αριθμός των ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς περιστατικό κατά τη διάρκεια του 4-ετών παρακολούθησης από την 1η Ιανουαρίου 2006 έως 31η Δεκεμβρίου του 2009, και ο παρονομαστής ήταν το πρόσωπο-έτη παρακολούθησης. Για πάντα-χρήστες, η διάρκεια παρακολούθησης ήταν είτε λογοκρίθηκε κατά την ημερομηνία της διάγνωσης του καρκίνου του θυρεοειδούς ή κατά την ημερομηνία της τελευταίας εγγραφής των διαθέσιμων βάσεων δεδομένων επιστροφή σε άτομα χωρίς καρκίνο του θυρεοειδούς περιστατικό. Στην έλλειψη πληροφοριών σχετικά με την κατάσταση υγείας ή τη μετανάστευση των ασθενών, η τελευταία εγγραφή επιστροφή μπορεί να χρησιμεύσει ως υποκατάστατο επειδή οι ασθενείς που πεθαίνουν ή μεταναστεύουν έξω από τη χώρα θα πρέπει να αποσυρθεί από την NHI στην Ταϊβάν. Για ποτέ δεν τους χρήστες, η παρακολούθηση λογοκρίθηκε κατά την ημερομηνία έναρξης μετφορμίνη ή τη διάγνωση του καρκίνου του θυρεοειδούς ή την τελευταία εγγραφή επιστροφή, ανάλογα με όποιο συμβαίνει για πρώτη φορά. Αυτό εξασφάλισε καμία έκθεση στη μετφορμίνη σε όλη την περίοδο παρακολούθησης μέχρι λογοκρισία στην ομάδα αναφερόμενο από ποτέ-χρηστών.

αναλογικών κινδύνων κατά Cox παλινδρόμησης έγινε για την εκτίμηση των λόγων κινδύνου για καρκίνο του θυρεοειδούς για πάντα-χρηστών έναντι ποτέ οι Χρήστες, καθώς και για τις διάφορες υποομάδες των παραμέτρων δόσης-απόκρισης. Οι ακόλουθες πλήρως προσαρμοσμένα μοντέλα δημιουργήθηκαν με την εξέταση όλων των συμπαράγοντες που αναφέρθηκαν παραπάνω: 1) Μοντέλα που διεξάγονται σε όλη την αρχική ομάδα? 2) Μοντέλα ΙΙ διεξαχθεί μετά την αφαίρεση των χρηστών και των δύο μετφορμίνη και σουλφονυλουρία, προκειμένου να αποφευχθεί η πιθανή προκατάληψη προέκυψε από multi-συγγραμμικότητας επειδή ένα πολύ υψηλό ποσοστό των χρηστών μετφορμίνης ήταν επίσης χρήστες του σουλφονυλουρία? και 3) Μοντέλα III διεξάγεται μετά την αφαίρεση των χρηστών αντιδιαβητικών φαρμάκων, εκτός από τη μετφορμίνη, προκειμένου να δημιουργηθεί μια πιο «καθαρή» σύγκρισης για τη μετφορμίνη μόνο σε σχέση με διαβητικούς ασθενείς χωρίς τη χρήση αντιδιαβητικών φαρμάκων (δηλαδή, μόνο δίαιτα ελέγχου).

Πρόσθετες αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν δημιουργώντας τα ακόλουθα μοντέλα παλινδρόμησης κατά Cox για την εκτίμηση των πλήρως προσαρμοσμένη αναλογίες κινδύνου για τους χρήστες μετφορμίνης έναντι μη-χρήστες: 1) Στις υποομάδες των ανδρών, των γυναικών, ηλικίας & lt? 50 ετών και ηλικίας ≥50 ετών, αντίστοιχα? 2) Εξαιρούνται οι ασθενείς με τη διάγνωση του καρκίνου, εκτός από τον καρκίνο του θυρεοειδούς? 3) Εξαιρουμένων των χρηστών ινσουλίνης, σουλφονυλουρία και ινσουλίνη και /ή σουλφονυλουρία, αντίστοιχα? 4) Πρόσθετη ρύθμιση για τις πιθανές εξετάσεις ανίχνευσης, συμπεριλαμβανομένων του θυρεοειδούς υπερηχογράφημα, του θυρεοειδούς αναρρόφηση και δοκιμή λειτουργίας του θυρεοειδούς (που περιγράφηκε προηγουμένως [30]), που θα μπορούσε να οδηγήσει στη διαφορική διάγνωση του καρκίνου του θυρεοειδούς μεταξύ ποτέ χρηστών και ποτέ δεν τους χρήστες μετφορμίνης.

οι αναλύσεις διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας στατιστικού λογισμικού SAS, έκδοση 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

P

& lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Μεταξύ των ασθενών 317.508 (22,4%) ήταν σε δίαιτα ελέγχου χωρίς φαρμακολογική παρέμβαση, 907.599 (64,2%) χρησιμοποιούσαν από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα μόνο, 179.847 (12,7%) ήταν με τη χρήση από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα συν ινσουλίνη, και 9769 (0,7%) χρησιμοποιούσαν μόνο ινσουλίνη.

Ο Πίνακας 1 συγκρίνει τα αρχικά χαρακτηριστικά μεταξύ ολοένα και ποτέ χρηστών της μετφορμίνης. Όλες οι μεταβλητές διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων. Πάντα χρήστες χαρακτηρίζονται από τα μεγαλύτερα ηλικιακή κατανομή, υψηλότερο ποσοστό με διάρκεια διαβήτη & gt?. 5 χρόνια, τα υψηλότερα ποσοστά όλων των συνοδά νοσήματα, εκτός από ένα μικρότερο ποσοστό της διάγνωσης με άλλους καρκίνο, και υψηλότερα ποσοστά των άλλων φαρμάκων

Ο Πίνακας 2 δείχνει τις επιπτώσεις του καρκίνου του θυρεοειδούς μεταξύ ποτέ χρηστών και ποτέ δεν τους χρήστες μετφορμίνης, και μεταξύ των διαφόρων κατηγοριών των παραμέτρων δόσης-απόκρισης για την έκθεση μετφορμίνη. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, συνολικά 2.297 (0,16%) ασθενείς ανέπτυξαν καρκίνο του θυρεοειδούς. Μεταξύ αυτών, 1.614 ήταν ποτέ χρήστες και 683 ήταν συνεχώς τους χρήστες μετφορμίνης κατά την είσοδο. Η συχνότητα εμφάνισης σε παρόλα και συνεχώς τους χρήστες μετφορμίνης ήταν 87.33 και 24.09 ανά 100.000 άτομα-έτη, αντίστοιχα.

Η

Ο Πίνακας 3 δείχνει τα πλήρως προσαρμοσμένη αναλογίες κινδύνου σε σχέση με τις διάφορες κατηγορίες της έκθεσης μετφορμίνης σε μοντέλα Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Στα μοντέλα αξιολόγηση της συνολικής αναλογίες κινδύνου για πάντα χρηστών έναντι ποτέ-χρήστες, όλες οι αναλογίες κινδύνου έδειξε σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο που συνδέεται με τη χρήση μετφορμίνης. Στα μοντέλα αξιολόγησης της έκθεσης δόσης-απόκρισης σε metfomrin, ένα μικρότερο κίνδυνο θα μπορούσε να δει σε όλα τα τεταρτημόρια των παραμέτρων δόσης-απόκρισης, με σημαντική

P

-τιμές για την τάση. Η επίδραση δόσης-απόκρισης σε μοντέλα που δεν ήταν τόσο αξιόλογο και σε Μοντέλα ΙΙ, γεγονός που υποδηλώνει πιθανώς προκατειλημμένες εκτιμήσεις που προκύπτουν από την υψηλή συσχέτιση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας σε Μοντέλα Ι

Η

Ο Πίνακας 4 δείχνει την πλήρη προσαρμοσμένη αναλογίες κινδύνου για τον καρκίνο του θυρεοειδούς σε πρόσθετες αναλύσεις ευαισθησίας. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η προστατευτική επίδραση της μετφορμίνης επί καρκίνου του θυρεοειδούς δεν περιορίζεται σε μια συγκεκριμένη ομάδα ηλικία ή το φύλο? και δεν επηρεάστηκε από την εξαίρεση των χρηστών ινσουλίνης, σουλφονυλουρία και ινσουλίνη και /ή σουλφονυλουρία, αντίστοιχα, από την προηγούμενη διάγνωση άλλων καρκίνων ή από τους πιθανούς εξετάσεις ανίχνευσης.

Η

Συζήτηση

παρατήρησης μελέτες πρότειναν ότι η μετφορμίνη μπορεί να σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο κάποιας καρκίνου που περιλαμβάνει την ουροδόχο κύστη, μαστού, του ήπατος, και παχέος εντέρου [14] – [16]. Ωστόσο, εάν η χρήση μετφορμίνης μπορεί να συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς δεν έχει διερευνηθεί προηγουμένως [16], [29]. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη παρατήρησης που έδειξαν σαφώς μια προστατευτική επίδραση της μετφορμίνης στον κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (Πίνακες 2, 3 και 4).

Αρκετές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που διεξάγονται για να αξιολογηθεί το δυναμικό χρησιμότητα μετφορμίνης ως ανοσοενισχυτικό σε άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες σε ορισμένα στερεών καρκίνων, όπως του μαστού, του ενδομητρίου, του προστάτη, και του καρκίνου του πνεύμονα [31]. Ωστόσο, οι κλινικές δοκιμές με ιδιαίτερη έμφαση στην επίδραση της μετφορμίνης για τον καρκίνο του θυρεοειδούς εξακολουθούν να λείπουν. Η μελέτη παρέχει ένα σημαντικό σκεπτικό για τη μελλοντική έρευνα σε βάθος σχετικά με τη μετφορμίνη για την πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου του θυρεοειδούς.

Ένας μεγάλος αριθμός (

n

= 1.556.791) των ασθενών με διάγνωση διαβήτη δεν έχουν τα δεδομένα επιστροφή μετά την έναρξη της μελέτης και είχαν αποκλειστεί από τις αναλύσεις. Αυτό θα μπορούσε να είναι μια κύρια πηγή μεροληψίας στη μελέτη. Είναι πιθανότερο ότι αυτός ο πληθυσμός των αποκλεισμένων διαβητικούς ασθενείς μπορεί να έχουν αποτελείται κυρίως από ασθενείς που είναι σε δίαιτα ελέγχου χωρίς φαρμακολογική παρέμβαση. Το σταθερό εύρημα στη σύγκριση των ασθενών μετφορμίνη αγωγή των ασθενών σχετικά με τον έλεγχο δίαιτα μόνο διεξαχθεί σε μοντέλα ΙΙΙ του Πίνακα 3 θα καθιστούσε περιττή την ανησυχία αυτού του δυναμικού πόλωσης.

Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι ένα σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο του θυρεοειδούς ο καρκίνος θα μπορούσε να παρατηρηθεί με σωρευτική διάρκεια 9 μηνών ή με αθροιστική δόση των 263.000 mg (Πίνακας 3). Αυτή τη φορά το παράθυρο για μια προστατευτική επίδραση της μετφορμίνης μπορεί να υποστηρίζεται από μια μικρή κλινική δοκιμή που δείχνει ότι η χρήση μετφορμίνης για 6 μήνες μπορεί να μειώσει σημαντικά το μέγεθος των όζων του θυρεοειδούς [28], καθώς και από μια άλλη μελέτη δείχνει ότι η προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου για καρκινογόνες προστάτη συγκεκριμένη θνησιμότητα ήταν 0,76 (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0,64 – 0,89). για κάθε επιπλέον 6 μήνες μετφορμίνη χρησιμοποιούν [32]

Αν η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι η βασική αιτία του καρκίνου του θυρεοειδούς όπως υποστηρίζεται από Gürsoy [10] και θεραπεία με μετφορμίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 θα μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του θυρεοειδούς (πίνακες 2, 3 και 4), αναμένεται ότι η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του θυρεοειδούς θα πρέπει να αυξάνεται σταδιακά από την παχυσαρκία, εξασθενημένη ανοχή γλυκόζης μέσω του πρώιμου σταδίου του τύπου 2 διαβήτη, όταν τέθηκαν σε δίαιτα ελέγχου χωρίς φαρμακολογική παρέμβαση, αλλά ο κίνδυνος θα μειωθεί όταν ξεκίνησε η μετφορμίνη. Ωστόσο, μια τέτοια χρονική μεταβολή στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς γίνεται πιο περίπλοκη όταν η νόσος εξελίσσεται με την ανάπτυξη των επιπλοκών του διαβήτη, όταν άλλα κλινικά συνοσηρότητας που σε, ή όταν χρησιμοποιούνται πολλαπλά φάρμακα. Επειδή οι περισσότεροι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 απαιτούν πολλαπλές αντιδιαβητικά φάρμακα για τον έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα τους [33], οι κοινές επιδράσεις και τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των διαφόρων αντιδιαβητικά φάρμακα είναι ενδιαφέρουσες και σημαντικές. Ωστόσο, αυτά είναι έξω από το πεδίο εφαρμογής της παρούσας μελέτης και περιμένουν τις μελλοντικές έρευνες.

Η αντικαρκινικές δράσεις της μετφορμίνης μπορεί πιθανώς να περιλαμβάνει την ενεργοποίηση του ΑΜΡΚ, η αναστολή του μονοπατιού mTOR, και η αναστολή της ινσουλίνη αυξητικούς παράγοντες [34]. Όλα αυτά έχουν αποδειχθεί σε

in vitro

μελέτες που διεξήχθησαν σε καρκίνο του θυρεοειδούς κυτταρικές γραμμές [24], [25], σε γυναίκες με την αντίσταση στην ινσουλίνη και καλοήθεις όζους του θυρεοειδούς [28] και σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 [ ,,,0],35]. Η καταστολή για TSH με μετφορμίνη παρατηρήθηκε σε ανθρώπους [26], [36] μπορούν επίσης να συμβάλουν στη μείωση του κινδύνου του καρκίνου του θυρεοειδούς σε χρήστες μετφορμίνης, αν και αυτή η ευεργετική επίδραση δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί από άλλη πρόσφατη μελέτη [27].

η λεπτίνη, μια ορμόνη που παράγεται από τα λιποκύτταρα και ρυθμίζει ενεργειακού ισοζυγίου στον εγκέφαλο, σηματοδοτεί την έκφραση του thryotropin απελευθέρωσης ορμόνης, που οδηγεί σε αυξημένη έκκριση της TSH [37]. Ως εκ τούτου, ένας από τους πιθανούς μηχανισμούς που εξηγούν την ανασταλτική επίδραση της μετφορμίνης στην έκκριση TSH μπορεί να είναι μέσω αναστολής της λεπτίνης του [37]. Πρόσφατες βασικές έρευνες πρότειναν επίσης ότι η μετφορμίνη μπορεί να ευαισθητοποιήσει τον καρκίνο του θυρεοειδούς κυττάρων σε οξειδωτικό στρες [38], αναστέλλουν τον καρκίνο του θυρεοειδούς βλαστικών κυττάρων [25], [39], αιτία διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G0 /G1 [25], επάγει απόπτωση [25] , αναστέλλουν το σχηματισμό αποικιών [25], αναστέλλουν διέγερση ενεργοποιείται από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάση από την ινσουλίνη [25], και αναστέλλουν την ανάπτυξη των κυττάρων doxorubicin ανθεκτικών καρκίνωμα του θυρεοειδούς [25]. Η επίδραση αναστολής της ανάπτυξης της μετφορμίνης δεν αποδεικνύεται μόνο σε κύτταρα καρκίνωμα του θυρεοειδούς, μια πρόσφατη μελέτη δείχνει επίσης μια τέτοια ανασταλτική δράση επί της ανάπτυξης μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς κυττάρων [24]. Η μετφορμίνη μπορεί να έχει ένα πλεονέκτημα της επαγωγής διακοπής της ανάπτυξης ειδικά στα καρκινικά βλαστικά κύτταρα μέσω της αναστολής της Akt, η οποία δεν επηρεάζεται σε διαφοροποιημένα κύτταρα [40], [41].

Υπάρχουν αρκετές δυνάμεις στην παρούσα μελέτη. Πρώτον, κάναμε μια ειδική αίτηση για να συμπεριλάβει όλους τους ασθενείς έχουν διαγνωστεί με διαβήτη από τη βάση δεδομένων NHI καλύπτει ολόκληρη την περίοδο από την διαθεσιμότητά του το 1996. Μια τέτοια προσέγγιση αποφεύγεται το ενδεχόμενο μεροληψίας επιλογής και ανεπαρκή περιπτώσεις καρκίνου του θυρεοειδούς για τις αναλύσεις υποομάδων. Σε περίπτωση απουσίας ενός ειδικού αιτήματος, ο συνήθως παρέχεται βάση δεδομένων NHI είναι 1 εκατομμύριο τυχαίο δείγμα του γενικού πληθυσμού, και ο αριθμός των διαβητικών ασθενών που προέρχονται από ένα τέτοιο δείγμα 1 εκατ σίγουρα πολύ μικρό για τις αναλύσεις της σύνδεσης μεταξύ της χρήσης αντι-διαβητικά φάρμακα και ορισμένες μορφές καρκίνου. Δεύτερον, η συνοχή ενός χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του θυρεοειδούς σε χρήστες μετφορμίνης στο αναλύσεων ευαισθησίας ενίσχυσε τον προληπτικό ρόλο της μετφορμίνης για τον καρκίνο του θυρεοειδούς. Τρίτον, η βάση δεδομένων που περιλαμβάνονται εξωτερικούς ασθενείς και νοσηλευόμενους ασθενείς, και συμπεριλάβαμε διαγνώσεις και από τις δύο πηγές. Η χρήση των ιατρικών αρχείων μείωσε επίσης την προκατάληψη που σχετίζονται με την αυτο-αναφοράς.

Οι περιορισμοί της μελέτης μπορεί να περιλαμβάνει μια έλλειψη των ιστολογικών τύπων καρκίνου του θυρεοειδούς για ανάλυση. Ωστόσο, επειδή ο καρκίνος του θυρεοειδούς θηλώδης αντιπροσωπεύει 80,5% και 87,1% του καρκίνου του θυρεοειδούς σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα, στην Ταϊβάν [42], τα ευρήματα θα πρέπει να εφαρμόζονται καλύτερα σε καρκίνο του θυρεοειδούς θηλώδης. Δεύτερον, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις καρκίνου του θυρεοειδούς μπορεί να έχουν ταξινομηθεί εσφαλμένα, ένα τέτοιο περιστατικό ήταν μάλλον χαμηλή λόγω επισημανθεί διαγνώσεις θα πρέπει να εκτυπώνονται σε όλες τις συνταγές που διανεμήθηκαν στους ασθενείς στην Ταϊβάν. Εσφαλμένη επισήμανση της διάγνωσης του καρκίνου δεν θα ήταν αποδεκτή από τους ασθενείς όταν είδαν τη διάγνωση. Τρίτον, ιονίζουσα ακτινοβολία έχει ενοχοποιηθεί ως παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του θυρεοειδούς [43]. Μια σύγχυση επίδραση λόγω της έλλειψης των εν λόγω συλλογή στοιχείων δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τέταρτον, δεν είχαμε βιοχημικά δεδομένα για την αξιολόγηση των επιπτώσεών τους.

Εν κατακλείδι, η μελέτη αυτή υποστηρίζει μια προστατευτική επίδραση της μετφορμίνης για την ανάπτυξη του καρκίνου του θυρεοειδούς σε ασθενείς Ταϊβάν με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι χρήσεις της μετφορμίνης για την αντιστροφή της αυξανόμενης τάσης της επίπτωσης του καρκίνου του θυρεοειδούς στον γενικό πληθυσμό και για τη θεραπεία του καρκίνου του θυρεοειδούς χρήζουν περαιτέρω έρευνας.