Αφηρημένο

Σκοπός

Πολλές επιδημιολογικές μελέτες έχουν αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ στατινών και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, ενώ τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) σε καρδιαγγειακές εκβάσεις παρέχουν τα σχετικά στοιχεία ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των σχετικών μελετών για να εξετάσει αυτή τη συσχέτιση.

Μέθοδοι

Μια συστηματική έρευνα στη βιβλιογραφία μέχρι Μάρτιο του 2012 πραγματοποιήθηκε στο PubMed βάση δεδομένων. Μελέτη-συγκεκριμένες εκτιμήσεις κινδύνου συνενώθηκαν χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων.

Αποτελέσματα

Δεκαεννέα μελέτες (5 τυχαιοποιημένες μελέτες και 14 μελέτες παρατήρησης) με συμμετοχή 38.013 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα συνέβαλαν στην ανάλυση. Είχαν ομαδοποιούνται βάσει του σχεδιασμού της μελέτης, και ξεχωριστό μετα-αναλύσεις διεξήχθησαν. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ χρήσης στατινών και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, είτε μεταξύ τυχαιοποιημένες μελέτες (σχετικός κίνδυνος [RR] 0,91, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 0,76 – 1,09), μεταξύ των μελετών κοόρτης (RR 0,94, 95% CI 0.82- 1.07), ή ανάμεσα σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων (RR 0,82, 95% CI 0,57 – 1,16). Χαμηλή ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε. Ωστόσο, στατιστικά σημαντική ετερογένεια βρέθηκε μεταξύ των μελετών κοόρτης και μεταξύ των μελετών ασθενών-μαρτύρων. Μετά την εξαίρεση των μελετών που συμβάλλουν περισσότερο στην ετερογένεια, περίληψη εκτιμήσεις ήταν ουσιαστικά αμετάβλητα.

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματα της μας μετα-ανάλυσης δείχνουν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της χρήσης στατινών και τον κίνδυνο των πνευμόνων καρκίνο

Παράθεση:. Tan Μ, Τραγούδι Χ, Zhang G, Peng Α, Λι Χ, Li M, et al. (2013) Στατίνες και ο κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (2): e57349. doi: 10.1371 /journal.pone.0057349

Επιμέλεια: Giovanni Landoni, Università Vita-Salute San Raffaele, Ιταλία

Ελήφθη: 24 Οκτωβρίου του 2012? Αποδεκτές: 21 Ιαν 2013? Δημοσιεύθηκε: 28, Φεβρουαρίου, 2013

Copyright: © 2013 Tan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι μακράν η πιο κοινή αιτία της θνησιμότητα από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες και σε όλο τον κόσμο. Σύμφωνα με τη Διεθνή Υπηρεσία Έρευνας για τον Καρκίνο για το 2008, περίπου 1,6 εκατομμύρια άτομα είχαν διαγνωστεί με καρκίνο του πνεύμονα και 1,4 εκατομμύρια έχασαν τη ζωή τους ως αποτέλεσμα, πράγμα που καθιστά την πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες και τη δεύτερη στις γυναίκες σε παγκόσμιο επίπεδο [1] . Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο καρκίνος του πνεύμονα αναμένεται να αντιπροσωπεύουν το 26% όλων των θανάτων γυναικών από καρκίνο και το 29% του συνόλου των αρσενικών θανάτων από καρκίνο το 2012 [2].

Ο καρκίνος του πνεύμονα ξεχωρίζει από τους άλλους τύπους καρκίνων, λόγω της αναγνώρισή μας από την μείζονα παράγοντα τροποποιήσιμο κίνδυνο για την ασθένειες έκθεση στον καπνό τσιγάρου [3]. Ωστόσο, δεν είναι όλες οι περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα που συνδέεται με το κάπνισμα τσιγάρων. Άλλοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν έκθεση σε αμίαντο, haloethers, νικέλιο, αρσενικό, και τους πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν γενετικούς παράγοντες, διατροφικούς παράγοντες, καθώς και τις παρουσίες των υποκείμενων καλοήθεις μορφές ασθενειών του παρεγχύματος του πνεύμονα, όπως η πνευμονική ίνωση και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια [4] – [5]. Μέχρι σήμερα, κανένα χημειοπροληπτικός παράγοντας έχει ταυτοποιηθεί ως ένα αποτελεσματικό μέσο για τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης του καρκίνου του πνεύμονα.

Οι στατίνες είναι αναστολείς της 3-υδροξυ-3-μεθυλο γλουταρυλο-συνένζυμο Α αναγωγάση η οποία είναι το ένζυμο που περιορίζει την ταχύτητα σε mevalonate σύνθεση. Οι στατίνες χρησιμοποιούνται συνήθως ως φάρμακα μείωσης της χοληστερόλης και έχουν καταδείξει τα ευεργετικά αποτελέσματα στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα [6]. Ως εκ τούτου, οι στατίνες είναι μερικά από τα πιο ευρέως συνταγογραφούμενων φαρμάκων σε όλο τον κόσμο. μελέτες σε τρωκτικά πρότεινε ότι οι στατίνες μπορεί να είναι καρκινογόνο [7]. Αντίθετα, διάφορες προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι αυτά τα φάρμακα μπορεί να έχουν ιδιότητες καρκίνο χημειοπροληπτική, μέσω της αλληλεπίδρασής τους με τις βασικές κυτταρικές λειτουργίες, όπως τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση [8], [9]. Πρόσφατα, μετα-ανάλυση των RCT των στατινών για καρδιαγγειακές εκβάσεις δεν έδειξε καμία συσχέτιση μεταξύ της χρήσης στατινών και τον κίνδυνο του καρκίνου [10]. Ωστόσο, το τελικό σημείο όλων των καρκίνων δεν είναι πολύ ευαίσθητο και ένα αρνητικό πόρισμα δεν προτείνει μια έλλειψη ενός αποτελέσματος σε μια συγκεκριμένη τοποθεσία. Ως εκ τούτου, η επίδραση των στατινών στον κίνδυνο του καρκίνου του πνεύμονα παραμένει να προσδιοριστεί. Για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος, πραγματοποιήσαμε μια λεπτομερή μετα-ανάλυση των μελετών που δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα λογοτεχνίας.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Μια συστηματική έρευνα στη βιβλιογραφία μέχρι Μάρτιο του 2012 πραγματοποιήθηκε στο PubMed βάση δεδομένων για τον εντοπισμό σχετικών μελετών. Οι όροι της αναζήτησης «αναστολέας HMG-CoA αναγωγάσης (s)», «στατίνη (ες)» σε συνδυασμό με «καρκίνος (ες)», ή «νεόπλασμα (ες)». Η έρευνα περιορίστηκε σε αγγλική γλώσσα άρθρα και εκείνα με ανθρώπινα υποκείμενα. Ο τίτλος και η περίληψη των μελετών που εντοπίστηκαν στην αναζήτηση σαρώθηκαν να αποκλείσει σαφώς άσχετο μελέτες. Τα πλήρη κείμενα των υπόλοιπων άρθρων διαβάστηκαν να καθοριστεί εάν περιείχε πληροφορίες σχετικά με το θέμα των τόκων. Επιπλέον, για να βρουν τυχόν πρόσθετες δημοσιευμένες μελέτες, μια χειροκίνητη αναζήτηση διεξήχθη ελέγχοντας όλες τις αναφορές των ανακτημένων άρθρων. Όλες οι έρευνες διεξήχθησαν ανεξάρτητα από 2 συγγραφείς (ΜΤ και XS). Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν, και τυχόν ερωτήσεις ή διαφορές επιλύθηκαν μέσω της επανάληψης και της συναίνεσης

Επιλογή Μελέτη

Για να είναι επιλέξιμες, οι μελέτες έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα 4 κριτήρια ένταξης:. 1) τυχαιοποιημένες μελέτες ή παρατήρησης μελέτες (case-control ή ομάδα)? 2) Η έκθεση καταλήγει με τη χρήση στατινών? 3) την επίπτωση του καρκίνου του πνεύμονα ως το αποτέλεσμα του ενδιαφέροντος? και 4) ανέφεραν την εκτίμηση του σχετικού κινδύνου (RR) με τα αντίστοιχα 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) (ή επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό αυτών των μέτρων αποτελέσματος). RCT που θεωρήθηκαν επιλέξιμες εφόσον αξιολογηθεί μια θεραπεία με στατίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή καμία θεραπεία, δεν είχε καμία άλλη διαφορά παρέμβασης μεταξύ της πειραματικής και της ομάδας ελέγχου. Μελέτες αναφέρουν διάφορα μέτρα της RR, όπως λόγου κινδύνου, δείκτης ρυθμό, αναλογία κινδύνου (HR), και η αναλογία πιθανοτήτων (OR) συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Στην πράξη, τα μέτρα αυτά της επίδρασης δώσει μια παρόμοια εκτίμηση της RR, δεδομένου ότι ο απόλυτος κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα είναι χαμηλή.

Εξόρυξη Δεδομένων

Οι πληροφορίες από μελέτες εκχυλίζεται ανεξάρτητα από 2 ερευνητές (ΜΤ και XS), με διαφωνίες επιλύονται με κοινή συναίνεση. Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν: το πρώτο συγγραφέα επώνυμο, έτος δημοσίευσης, τη χώρα στην οποία πραγματοποιήθηκε η μελέτη, ο σχεδιασμός της μελέτης, χρόνια παρακολούθησης ή τη διάρκεια της μελέτης, οι συμμετέχοντες στη μελέτη ηλικιακό φάσμα, τον αριθμό των ατόμων και τον αριθμό του καρκίνου του πνεύμονα περιπτώσεις, συμπαράγοντες που ελέγχονται για την ανάλυση και εκτιμήσεις RR με αντίστοιχα 95% ΠΙ. Εάν μια μελέτη παρείχε αρκετές εκτιμήσεις κινδύνου, εξήχθη το πιο πλήρως προσαρμοστεί εκτίμηση. αναλογίες κινδύνου και εμπιστοσύνης επιπέδου 95% υπολογίστηκαν για κάθε RCT με την ανακατασκευή τους πίνακες έκτακτης ανάγκης με βάση τον αριθμό των συμμετεχόντων τυχαία και τον αριθμό των συμμετεχόντων με καρκίνο του πνεύμονα περιστατικό (πρόθεση για θεραπεία ανάλυση). Οι διαφορές στην εξόρυξη δεδομένων επιλύθηκαν με συναίνεση, παραπέμποντας στο αρχικό άρθρο

Η ποιότητα της περιλαμβάνονται RCT που εκτιμήθηκε με βάση Cochrane εγχειριδίου [11], με την καταγραφή επτά είδη των κινδύνων μεροληψίας:. Τυχαία γενιά ακολουθία, την κατανομή απόκρυψη, τύφλωση των συμμετεχόντων και του προσωπικού, τύφλωση της αξιολόγησης αποτελέσματος, ελλιπών στοιχείων έκβαση απευθύνεται, χωρίς επιλεκτική αναφορά, και χωρίς άλλη προκατάληψη (follow-up ≥ 4 χρόνια). Κάθε ένα από τα επτά στοιχεία που βαθμολογείται ως » χαμηλού κινδύνου, » » ασαφής κίνδυνο, » ή » υψηλού κινδύνου. «Εν τω μεταξύ, οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες κοόρτης και ελέγχου περιστατικών που εκτιμήθηκαν με βάση το 9-αστέρων Newcastle-Οττάβα κλίμακα για την ποιότητα των μη τυχαιοποιημένες μελέτες σε μετα-αναλύσεις [12]

η στατιστική ανάλυση

οι μελέτες ομαδοποιήθηκαν με βάση το σχεδιασμό της μελέτης, και δύο χωριστές μετα-αναλύσεις διεξήχθησαν:. ένα μετα-ανάλυση των RCT και μια δεύτερη μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης. Αυτό έγινε για να εξετάσει τη συνοχή των αποτελεσμάτων σε όλη ποικίλες μελέτη σχέδια με διαφορετικές δυναμικό προκαταλήψεις.

Μελέτη-συγκεκριμένες εκτιμήσεις κινδύνου εξήχθησαν από κάθε άρθρο, και συνδεθείτε εκτιμήσεις κινδύνου σταθμίστηκαν από το αντίστροφο της διακυμάνσεις τους να αποκτήσουν μια συγκεντρωτική εκτίμηση του κινδύνου. Μελέτες συνδυάστηκαν με τη χρήση του Dersimonian και Laird τυχαίων δράσεων μοντέλο, το οποίο θεωρεί ότι τόσο ενδο- και μεταξύ μελετών παραλλαγές [13].

Q και I

2 στατιστικά στοιχεία χρησιμοποιήθηκαν για να εξεταστεί κατά πόσον τα αποτελέσματα της μελέτες ήταν ομογενής [14]. Για τη στατιστική Q, ένα

P

αξία & lt? 0,10 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική για την ετερογένεια? για το I

2, μια τιμή & gt? 50% θεωρείται ένα μέτρο της σοβαρής ετερογένεια. Όταν εντοπίστηκε στατιστική ετερογένεια, έγιναν αναλύσεις ευαισθησίας. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με δοκιμή παλινδρόμησης Egger, στην οποία

P

τιμή μικρότερη από 0,10 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση [15]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με Stata λογισμικό, έκδοση 10 (Stata Corp, College Station, Texas).

Αποτελέσματα

Λογοτεχνία Αναζήτηση

Η αρχική μας στρατηγική αναζήτησης ανακτηθούν συνολικά 1459 αναφορές. Μετά ελέγχθηκαν οι τίτλοι και οι περιλήψεις, 1429 άρθρα εξαιρέθηκαν επειδή ήταν εργαστηριακές μελέτες, άρθρα ανασκόπησης, ή άσχετο με την παρούσα μελέτη. Εντοπίσαμε 30 δυνητικά σχετικών άρθρων σχετικά με τη χρήση στατινών σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Οκτώ δημοσιεύσεις εξαιρέθηκαν επειδή διερευνήθηκε η συσχέτιση της στατίνης με τον κίνδυνο της συνολικής καρκίνο και καρκίνο του πνεύμονα δεν ήταν μεταξύ συλλογής δεδομένων [16] – [23]. Δύο άρθρα αποκλείστηκαν διότι δεν παρέχουν εκτίμηση RR [24], [25] και ένα άρθρο αποκλείστηκε επειδή αναφέρθηκε σε παρόμοιο πληθυσμό [26]. Τέλος, 19 άρθρα [27] – [45] σχετικά με τη χρήση στατινών και τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων (συμπεριλαμβανομένων των 5 μελετών RCT και 14 μελέτες παρατήρησης) συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση (Σχήμα 1). Πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές των στοιχείων Preferred Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση (File 1) [46].

Η

Τέσσερα από τα πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες ήταν το εικονικό φάρμακο ελέγχεται, ενώ μία RCT [28] ήταν μια μη τυφλή μελέτη που συνέκρινε τη θεραπεία με στατίνη με μια συνηθισμένη ομάδα ελέγχου φροντίδα. Όλες οι τυχαιοποιημένες μελέτες ήταν πολυκεντρικές μελέτες και αναφέρθηκαν τα αποτελέσματα του καρκίνου του site-specific (δευτερεύοντα τελικά σημεία) συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα. Ως εκ τούτου, ήμασταν σε θέση να διεξαγάγει μια post hoc ανάλυση αυτών των δοκιμών και να υπολογίσει αναλογίες κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα σε μια ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία. σχέδια μελέτης, μαζί με τις εκτιμήσεις RR και 95% ΚΠ, παρατίθενται στον Πίνακα 1 για τις τυχαιοποιημένες μελέτες και στον Πίνακα 2 για τις μελέτες παρατήρησης. Έξι μελέτες παρατήρησης [36] -. [38], [40], [43], [44] έχουν αναφερθεί εκτιμήσεις RR της συσχέτισης μεταξύ μακροχρόνια χρήση στατινών και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (Πίνακας 3)

Η

Ο Πίνακας 4 απεικονίζει την άποψή μας σχετικά με κάθε στοιχείο του κινδύνου προκατάληψη για περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες μελέτες, τα περισσότερα από τα στοιχεία που ήταν στο » χαμηλού κινδύνου » με βάση Cochrane εγχειρίδιο. Ο πίνακας 5 συνοψίζει τα αποτελέσματα της ποιότητας των μελετών κοόρτης και μελέτες ασθενών-μαρτύρων με βάση την κλίμακα Newcastle-Οτάβα. Οι περισσότερες από τις μελέτες παρατήρησης σκοράρει 5 ή περισσότερο, προτείνοντας ένα λογικό καλή ποιότητα των μελετών κοόρτης και περίπτωση ελέγχου.

Η

Μετα-ανάλυση των RCT

Πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες συνέβαλαν με την ανάλυση [27] – [31]. Ένα σύνολο 29.658 άτομα συμμετείχαν σε αυτές τις δοκιμές: 14.830 σε ομάδες θεραπείας και 14.828 σε ομάδες ελέγχου (Πίνακας 1). Οι συμμετέχοντες είχαν μια μέση παρακολούθηση των περίπου 5,8 χρόνια. Το συνολικό ποσοστό του καρκίνου του πνεύμονα ήταν 1,46% στην ομάδα στατίνη (217 περιπτώσεις περιστατικό) και 1,61% στην ομάδα ελέγχου (238 περιπτώσεις περιστατικό). Σχήμα 2 αναπαριστά γραφικά τις εκτιμήσεις RR και 95% CI από τις επιμέρους μελέτες και τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα. χρήση στατίνης δεν βρέθηκε να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (RR 0,91, 95% CI 0,76 – 1,09). δοκιμή Q του Cochran είχε ως αποτέλεσμα μια

P

= 0.63 (Q = 2,57), και η αντίστοιχη ποσότητα I

2 ήταν 0%, τόσο υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν ομοιογενή. Η

P

αξία για τη δοκιμή Egger ήταν

P

= 0,30, γεγονός που υποδηλώνει μια μικρή πιθανότητα σφάλματος εκ της δημοσίευσης.

Πλατείες δείχνουν οι εκτιμήσεις των κινδύνων σχετικών με τη μελέτη (το μέγεθος της πλατείας αντικατοπτρίζει τη μελέτη ειδικών στατιστικών βάρος, δηλαδή, το αντίστροφο της διακύμανσης)? οριζόντιες γραμμές δείχνουν διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ)? διαμάντια δείχνουν εκτίμηση του κινδύνου περίληψη με τα αντίστοιχα διαστήματα της εμπιστοσύνης 95%. Συντομογραφίες: RR, αναλογία κινδύνου? AFCAPS, Πολεμική Αεροπορία /στεφανιαία αθηροσκλήρωση Μελέτη Πρόληψης του Τέξας? ALLHAT-LLT, αντιυπερτασικά και υπολιπιδαιμική θεραπεία για να αποφευχθεί Heart Attack Trial? LIPS, Πρόληψη Παρέμβαση Lesol? 4S, Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης? HPS, μελέτη Heart Protection Study? WOSCOPS, δυτικά της Σκωτίας Στεφανιαία Μελέτη Πρόληψης

Η

Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε μελέτες που αξιολογήθηκαν θεραπεία με στατίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [27], [29] – [31]., Τα αποτελέσματα δεν άλλαξε ουσιωδώς (RR 0,96, 95% CI 0,77 – 1,20). Ομοίως, μετά από στρωματοποίηση των δεδομένων σε δύο υποομάδες (λιπόφιλη

ν

λιπόφοβης στατίνες), δεν βρήκαμε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ λιπόφιλων ή λιπόφοβης στατίνες και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (Πίνακας 6).

Η

μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης

Οι 14 σχετικές μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ του 2000 και του 2012 (Πίνακας 2), συμπεριλαμβανομένων 7 μελέτες κοόρτης [35], [37], [39], [40] – [ ,,,0],42] και 7 μελέτες ασθενών-μαρτύρων [32] – [34], [36], [38], [43], [45]. Ένα σύνολο των 4.979.746 συμμετέχοντες, συμπεριλαμβανομένων 37.558 πνεύμονα περιπτώσεων καρκίνου συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες και παρακολουθήθηκαν για 4-15 χρόνια. Όλες οι μελέτες αξιολόγησαν την έκθεση σε στατίνες και ο κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα, εκτός από μια μελέτη [36], η οποία εξέτασε τη χρήση όλων των φαρμάκων που μειώνουν τη χοληστερόλη. Πέντε μελέτες ανέφεραν RR [32], [33], [35], [41], [44], 5 ανέφεραν Ή [34], [36], [38], [43], [45], και 4 ανέφεραν HR [37], [39], [40], [42]. Οι περισσότερες μελέτες που παρέχονται εκτιμήσεις κινδύνου που προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία (12 μελέτες), το φύλο (10 μελέτες), το κάπνισμα (7 μελέτες), η χρήση των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (7 μελέτες), και ο διαβήτης (7 μελέτες)? λιγότερες προσαρμόστηκαν για το δείκτη μάζας σώματος (6 μελέτες), και η χρήση αλκοόλ (2 μελέτες) (Πίνακας 2).

Οι προσαρμοσμένος με πολυπαραγοντικό ΕΑ του καρκίνου του πνεύμονα για χρήση στατινών σε μεμονωμένες μελέτες παρατήρησης και συνοπτικές εκτιμήσεις εμφανίζονται στο σχήμα 3. Η συνολική RR του καρκίνου του πνεύμονα για χρήση στατινών ήταν 0,88 (95% CI 0,75-1,04) για μελέτες παρατήρησης σε συνδυασμό. Υπήρξε στατιστικά σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών (

P

& lt? 0.001? I

2 = 95,1%). Η δοκιμή Egger δεν έδειξε στοιχεία προκατάληψη δημοσίευση (

P

= 0,43).

Πλατείες δείχνουν οι εκτιμήσεις των κινδύνων σχετικών με τη μελέτη (το μέγεθος της πλατείας αντανακλά τη μελέτη ειδικών στατιστικών βάρος, δηλαδή, η αντίστροφο της διακύμανσης)? οριζόντιες γραμμές δείχνουν διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ)? διαμάντια δείχνουν εκτίμηση του κινδύνου περίληψη με τα αντίστοιχα διαστήματα της εμπιστοσύνης 95%.

Η

Για να εξετάσει τη συνοχή σε όλη ποικίλες μελέτη σχέδια με διαφορετικές δυναμικό προκαταλήψεις, εμείς στρωματοποιημένη δεδομένα σε υποομάδες με βάση το σχεδιασμό της μελέτης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ στατινών και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα μεταξύ των μελετών ασθενών-μαρτύρων (RR 0,81, 95% CI 0,57 – 1,16) και μελέτες κοόρτης (RR 0,94, 95% CI 0,82 – 1,07). Σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε επίσης μεταξύ των μελετών ασθενών-μαρτύρων (

P

& lt? 0.001? I

2 = 96,4%) και η ομάδα μελετών (

P

& lt? 0.001? I

2 = 87,8%). Με τη χρήση μιας σταδιακής διαδικασίας, διαπιστώσαμε ότι τα περισσότερα από τα ετερογένεια αντιπροσώπευαν μια μελέτη από Khurana et al. [38] σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Όταν αποκλείστηκαν αυτό μελέτες, η συνοπτική εκτίμηση ήταν ουσιαστικά αμετάβλητος (RR 0,99, 95% CI 0,87 – 1,11), αλλά μια ταυτόχρονη αλλαγή στην ετερογένεια μετρήθηκε με την Q-test (από

P

& lt? 0.001 έως

P

= 0,335). Και βρήκαμε επίσης ότι το μεγαλύτερο μέρος της ετερογένειας οφειλόταν δύο μελέτες από Farwell et al. [39] και από HAUKKA et al. [41] σε μελέτες κοόρτης. Όταν εξαιρέθηκαν οι δύο αυτές μελέτες, η συνοπτική εκτίμηση ήταν ουσιαστικά αμετάβλητος (RR 1,04, 95% CI 0,98 – 1,11), αλλά μια ταυτόχρονη αλλαγή στην ετερογένεια μετρήθηκε με την Q-test (από

P

& lt? 0.001 να

P

= 0.790)

Επιπλέον, έξι μελέτες [36] -. [38], [40], [43], [44] ανέφεραν εκτιμήσεις RR της σύνδεσης μεταξύ μακροπρόθεσμων μακροχρόνια χρήση στατινών και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (Πίνακας 3). Με βάση τα αποτελέσματα από αυτές τις μελέτες, η υπολογιζόμενη συνδυασμένη RR για καρκίνο του πνεύμονα σε μακροχρόνια χρήση στατίνης βρέθηκε να είναι 0,81 (95% CI 0,42 – 1,56) (Πίνακας 6). Στρωματοποιημένη ανάλυση με προσαρμογή για το κάπνισμα δεν παρουσίασαν καμία στατιστικά σημαντική διαφορά στην περίληψη εκτιμήσεις μεταξύ των στρωμάτων (Πίνακας 6).

συνδυασμένη ανάλυση

Επίσης, πραγματοποιήσαμε μια συνδυασμένη ανάλυση των RCT και μελέτες παρατήρησης. χρήση στατίνης δεν βρέθηκε να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα (RR 0,89, 95% CI 0,77 – 1,03). δοκιμή Q του Cochran είχε ως αποτέλεσμα μια

P

& lt? 0.001 (Q = 268,59), και η αντίστοιχη ποσότητα I

2 ήταν 93,3%. Ωστόσο, αυτή η συγκεκριμένη ανάλυση κυριαρχείται από τις μελέτες παρατήρησης (14 μελέτες). Οι μελέτες αυτές αντιπροσώπευαν το 81,2% στο μοντέλο τυχαίων δράσεων.

Συζήτηση

Το παρόν μετα-ανάλυση περιλάμβανε 19 κλινικές μελέτες (5 τυχαιοποιημένες μελέτες και 14 μελέτες παρατήρησης), στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 5.009.404 συμμετέχοντες και 38.013 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα. Συνολικά, οι δύο μετα-αναλύσεις των RCT και μελέτες παρατήρησης έδειξαν κανένα στοιχείο για μια συσχέτιση μεταξύ της χρήσης στατινών και τον κίνδυνο του καρκίνου του πνεύμονα. Τα αποτελέσματα μας είναι σε συμφωνία με τις πρόσφατες μετα-αναλύσεις σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ της χρήσης στατινών και άλλων καρκίνων site-specific. Ομοίως, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι στατίνες δεν προσφέρουν καμία ουσιαστική αύξηση ή μείωση του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, του μελανώματος, ή τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού [47] – [50].

Σε αναλύσεις υποομάδων μας, τα αποτελέσματα δεν επηρεάζονται ουσιωδώς από το σχεδιασμό της μελέτης, τυχαιοποιημένες μελέτες λιπόφιλων ή λιπόφοβης στατίνες, και οι μελέτες των μακροχρόνια χρήση στατινών, οι οποίες ενισχύουν την εμπιστοσύνη μας στην ισχύ της στο συμπέρασμα ότι με στατίνη χρήση δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών κοόρτης και περίπτωση ελέγχου, σύνοψη εκτιμήσεις ήταν ουσιαστικά αμετάβλητα μετά την αφαίρεση των μελετών που συμβάλλουν περισσότερο στην ετερογένεια.

Πολλές μετα-αναλύσεις έχουν αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ στατινών και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [51 ] – [53]. Στη μετα-ανάλυση των είκοσι μελέτες ασθενών-μαρτύρων [51], Taylor et al βρήκαν μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της χρήσης στατινών και κάθε καρκίνο, αλλά όταν στρωματοποιημένη με βάση τον τύπο του καρκίνου, μόνο η συσχέτιση με τον καρκίνο του παχέος εντέρου παρέμεινε. Ωστόσο, οι μελέτες ήταν σημαντικά ετερογενή (

P

& lt? 0,01) και αυτές οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων ήταν ευπαθή σε διάφορες προκαταλήψεις. Μια 2007 μετα-ανάλυση που περιλαμβάνεται τυχαιοποιημένες μελέτες και μελέτες παρατήρησης κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χρήση στατίνης δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Και αυτή η μετα-ανάλυση περιλάμβανε 12 μελέτες παρατήρησης, μόνο 3 περιορίστηκαν σε καρκίνο του πνεύμονα [52]. Η πρόσφατη μετα-ανάλυση από Kuoppala et al. [53] χρησιμοποιούνται ιεραρχικές μεθόδους που βασίζονται στην ποιότητα στην αξιολόγηση και περιείχε αρκετές μελέτες παρατήρησης που δεν περιλαμβάνονται στις προηγούμενες εκθέσεις. Αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι στατίνες δεν είχε καμία επίδραση στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του πνεύμονα. Ωστόσο, η εκτίμηση αποτελέσματος για τον καρκίνο του πνεύμονα είχαν ευρύ φάσμα (διάμεση RR 0,92, εύρος 0,83 έως 3,0) και η δύναμη των αποδεικτικών στοιχείων ήταν αδύναμη.

Παρά το γεγονός ότι βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ της χρήσης στατινών και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στις κλινικές μελέτες , αρκετές προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι οι στατίνες μπορεί να έχει ιδιότητες κατά του καρκίνου χημειοπροληπτικές. Τα μηχανιστικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η χημειοπροληπτική δυναμικό στατίνες »κατά του καρκίνου μέσω της αναστολής τους της οδού μεβαλονικού [54]. Η οδός μεβαλονικό είναι ένα σημαντικό μεταβολικό μονοπάτι που παρέχουν κυττάρου με βιοδραστικά μόρια τα οποία διαδραματίζουν βασικό ρόλο σε πολλές κυτταρικές διαδικασίες όπως η ακεραιότητα της μεμβράνης, κυτταρική σηματοδότηση, την πρωτεϊνική σύνθεση, και την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου [55]. αναστολή στατίνες »της HMG-CoA αναγωγάσης αποτρέπει τη μετατροπή του HMG-CoA σε μεβαλονικό οξύ, και ως εκ τούτου να μειώσει τα επίπεδα του μεβαλονικού και κατάντη προϊόντα της, πιθανώς ως αποτέλεσμα τον έλεγχο της έναρξης του όγκου, την ανάπτυξη, και μετάσταση [56], [57].

αύξηση στοιχεία δείχνουν επίσης ότι οι στατίνες θα μπορούσαν να ενισχύσουν την αντικαρκινική δράση διαφόρων κυτταροκινών και χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Σε μία μελέτη φάσης 2 της ιρινοτεκάνης, σισπλατίνη, και η σιμβαστατίνη για το μη επεξεργασμένο εκτεταμένη νόσο μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (ED-SCLC), τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η προσθήκη της σιμβαστατίνης στο irinotecan και σισπλατίνη θα μπορούσε να βελτιώσει την έκβαση των βαρείς καπνιστές με ED-SCLC [58]. Και ένα άλλο μελέτη Φάσης 2 του gefitinib συν σιμβαστατίνης έναντι gefitinib μόνος έδειξε ότι η σιμβαστατίνη θα μπορούσε να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα του gefitinib στο εν λόγω υπο-ομάδα μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα ασθενών gefitinib ανθεκτικών [59]. Επειδή αυτό το πεδίο είναι νέα, έχουν μόνο λίγες κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί μέχρι τώρα. Ως εκ τούτου, η συνδυασμένη θεραπεία των όγκων με στατίνες και αντικαρκινικά φάρμακα είναι ένας τομέας της έρευνας που δικαιολογεί τη μελλοντική μελέτη.

Είναι ενδιαφέρον ότι η πρόσφατη μελέτη της Nielsen et al [60] πρότεινε ότι η χρήση στατίνων συσχετίστηκε με σημαντική μείωση στη θνησιμότητα από καρκίνο. Αξιολόγησαν θνησιμότητα μεταξύ των ασθενών από το σύνολο του πληθυσμού της Δανίας που είχε λάβει μια διάγνωση καρκίνου μεταξύ των ετών 1995 και 2007. Η μελέτη σχεδιασμού παρέχεται ουσιαστική εξουσία να αξιολογεί τη θνησιμότητα από καρκίνο με περιορισμένη μεροληψία της επιλογής. Ωστόσο, η μελέτη δεν έχει κάποιες σημαντικές περιορισμούς που μπορεί να επηρεάσουν την ερμηνεία των αποτελεσμάτων [61]. Ένας περιορισμός είναι ότι οι σημαντικές πληροφορίες σχετικά με το κάπνισμα και άλλους παράγοντες κινδύνου (όπως χειρουργική επέμβαση) δεν είναι διαθέσιμα. Ένας άλλος περιορισμός είναι ότι δεν υπάρχει σαφές σχέδιο της μειωμένης θνησιμότητας με αυξημένη δόση [61]. Ως εκ τούτου, οι περισσότερες μελέτες που απαιτούνται για να επαληθευτούν τα ευρήματα σε άλλους πληθυσμούς, λαμβάνοντας υπόψη τη θεραπεία, το κάπνισμα και άλλους παράγοντες κινδύνου.

Η παρούσα μελέτη έχει πολλές αντοχές. Κατ ‘αρχάς, αυτή η τελευταία μετα-ανάλυση σε συνδυασμό όλα δημοσιευμένη σχετική βιβλιογραφία μέχρι το Μάρτιο του 2012. Επιπλέον, 19 κλινικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση, την υποβολή στοιχείων από 38.013 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα. Μετα-ανάλυση μελετών με μεγάλο αριθμό περιπτώσεων περιστατικό παρέχει υψηλή στατιστική ισχύ για την εκτίμηση της σχέσης μεταξύ της έκθεσης και του κινδύνου αποτέλεσμα.

Παρ ‘όλα αυτά, μας μετα-ανάλυση έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες ήταν διαφορετικοί όσον αφορά το σχεδιασμό της μελέτης και τους ορισμούς της έκθεσης στο φάρμακο. Ωστόσο, τα ευρήματά μας ήταν σταθερή και ισχυρή σε αναλύσεις υποομάδων. Δεύτερον, μια μετα-ανάλυση δεν είναι σε θέση να λύσει τα προβλήματα με συγχυτικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να είναι συνυφασμένη με τις περιλαμβάνονται μελέτες. Ο ανεπαρκής έλεγχος για συγχυτικούς παράγοντες μπορούν να ωθούν τα αποτελέσματα σε οποιαδήποτε κατεύθυνση, προς την υπερβολή ή την υποτίμηση των εκτιμήσεων κινδύνου. Σε μας μετα-ανάλυση, κάθε μελέτη παρατήρησης ρυθμίζεται RR για διαφορετικούς συγχυτικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να είναι μια πηγή της ετερογένειας. Τρίτον, η ετερογένεια μπορεί επίσης να εισαχθεί λόγω της μεθοδολογικά και δημογραφικές διαφορές μεταξύ των μελετών. Χρησιμοποιήσαμε τα κατάλληλα κριτήρια και κίνητρα ένταξης για τη μεγιστοποίηση της ομοιογένειας, και εκτελούνται ευαισθησία και αναλύσεις υποομάδων για να διερευνήσει πιθανές πηγές ετερογένειας. Τέλος, εγγενής σε οποιαδήποτε διαδικασία αναθεώρησης των δημοσιευμένων μελετών είναι η πιθανότητα σφάλματος εκ της δημοσίευσης. αναζήτηση μας περιορίστηκε σε μελέτες που δημοσιεύονται στο ευρετήριο περιοδικών. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, δεν είχαμε ψάξετε αδημοσίευτες μελέτες ή για τα αρχικά δεδομένα. Ωστόσο, βρήκαμε καμία απόδειξη της ουσιαστικής προκατάληψη δημοσίευση.

Εν ολίγοις, τα ευρήματα από αυτό το μετα-ανάλυση έδειξε ότι η χρήση στατίνης δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 αρχείου.

PRISMA Λίστα ελέγχου για την μετα-ανάλυση.

doi: 10.1371 /journal.pone.0057349.s001

(DOC)