Αφηρημένο

Ιστορικό

ομάδα Pigmentosum ξηροδερμίας συμπλήρωση F (

XPF

ή

ERCC4

) διαδραματίζει καίριο ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA που προστατεύει από τη γενετική αστάθεια και καρκινογένεση. Μια σειρά από επιδημιολογικές μελέτες έχουν εξετάσει τις ενώσεις μεταξύ των

XPF

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αλλά τα ευρήματα παραμένουν ασαφή.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Σε αυτό το μετα-ανάλυση των 47.639 περιπτώσεις καρκίνου και 51.915 ελέγχους, αναζητώντας τρεις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (π.χ., MEDLINE, EMBASE και CNKI), που συνοψίζεται 43 μελέτες ασθενών-μαρτύρων από 29 δημοσιεύσεις σε τέσσερις συνήθως μελετηθεί πολυμορφισμοί του

XPF

(δηλαδή, rs1800067, rs1799801 , rs2020955 και rs744154), και δεν βρήκαμε στατιστικά στοιχεία σχετικά με κάθε σημαντική συσχέτιση με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, σε αναλύσεις διαστρωμάτωση, βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση του

XPF

-rs1799801 με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε πληθυσμούς του Καυκάσου (4845 περιπτώσεις και 5556 ελέγχους? Υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0,87, 95% CI = 0,76 – 1,00 ,

P

= 0.049,

P

= 0,723 για τη δοκιμή ετερογένειας,

2

= 0). Περαιτέρω ανάλυση συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου έδειξε ότι η ομόζυγη παραλλαγή CC φορείς γονότυπο είχαν υψηλότερα

XPF

επίπεδα έκφρασης από εκείνη των μεταφορέων γονότυπο ΤΤ (Μαθητή

t

δοκιμής για ένα υπολειπόμενο μοντέλο:

P

= 0,046). Δεν προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε με τη χρήση του οικοπέδου χωνί και δοκιμή Egger του.

Συμπέρασμα

Αυτή η μετα-ανάλυση υποδεικνύει μια έλλειψη στατιστικών στοιχείων για τη συσχέτιση μεταξύ των τεσσάρων

XPF

SNPs και συνολικό κίνδυνο του καρκίνου. Ωστόσο,

XPF

-rs1799801 μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου σε Καυκάσιους πληθυσμούς, η οποία πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω στην ενιαία μεγάλη, καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες

Παράθεση:. Shi TY, Ο J , Qiu LX, Zhu ML, Wang ΜΟΥ, Zhou ΧΥ, et al. (2012) Σύνδεσης μεταξύ

XPF

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (7): e38606. doi: 10.1371 /journal.pone.0038606

Επιμέλεια: Julian Little, του Πανεπιστημίου της Οτάβα, Καναδάς

Ελήφθη: 12η Ιανουαρίου, 2012? Δεκτές: 7 Μάη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 2 Ιούλ 2012

Copyright: © 2012 Shi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από τα κονδύλια από το Πρόγραμμα χιλιάδων ταλάντων της Κίνας στο Πανεπιστήμιο Fudan. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

επιδιόρθωση εκτομής νουκλεοτιδίων (NER) είναι το πιο ευέλικτο, καλά μελετηθεί μηχανισμός επιδιόρθωσης του DNA σε ανθρώπους, κυρίως υπεύθυνη για την επισκευή ογκώδη βλάβης του DNA, όπως ενώσεις προσθήκης DNA που προκαλείται από την υπεριώδη ακτινοβολία, μεταλλαξιογόνες χημικές ουσίες, ή χημειοθεραπευτικά φάρμακα [1 ]. Η διαδικασία επισκευής περιλαμβάνει εκτομή και την απομάκρυνση κατεστραμμένων νουκλεοτιδίων και σύνθεση για την πλήρωση του προκύπτοντος κενό χρησιμοποιώντας το συμπληρωματικό κλώνο DNA ως μήτρα [1]. Ως εκ τούτου, η ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA μειώνονται (DRC) μπορεί να οδηγήσει σε γενωμική αστάθεια και την καρκινογένεση, και τα γονίδια που εμπλέκονται στην οδό NER είναι υποψήφια γονίδια ευαισθησίας στον καρκίνο [1] – [3]. NER περιλαμβάνει τουλάχιστον τέσσερα στάδια (Σχήμα 1Α): (α) αναγνώριση ζημιά από ένα σύμπλεγμα δεσμευμένων πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων XPC? (Β) το ξετύλιγμα του DNA από το σύμπλοκο TFIIH που περιλαμβάνει XPD? (Γ) την αφαίρεση του κατεστραμμένου μονόκλωνο θραύσμα από μόρια συμπεριλαμβανομένου ενός ERCC1 /XPF συγκρότημα? . Και (δ) σύνθεση από το DNA πολυμεράσες [4]

(Α) NER περιλαμβάνει τουλάχιστον τέσσερα στάδια: (α) αναγνώριση ζημιά από ένα σύμπλεγμα δεσμευμένων πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων XPC, (β) το ξετύλιγμα του DNA με το συγκρότημα TFIIH που περιλαμβάνει XPD, (γ) την αφαίρεση του κατεστραμμένου μονόκλωνο θραύσμα από μόρια συμπεριλαμβανομένου ενός ERCC1 /XPF σύμπλοκο, και (δ) σύνθεση από DNA πολυμεράσες? (Β) Το

XPF

γονιδίου επισημαίνονται με 11 εξώνια, και τέσσερις πολυμορφισμοί που έχουν συνήθως μελετηθεί για τις ενώσεις τους με τον κίνδυνο καρκίνου (δηλαδή, rs1800067, rs1799801, rs2020955 και rs744154) χάρτη? (Γ) Η πρωτεΐνη XPF αποτελείται από 916 αμινοξέα, που περιέχουν ένα τομέα ERCC4. Σύντμηση: NER, νουκλεοτίδιο επιδιόρθωση εκτομής? KEGG, Κιότο Εγκυκλοπαίδεια γονιδίων και γονιδιωμάτων.

Η

Ένα από τα γονίδια NER, ξηροδερμία ομάδα pigmentosum συμπλήρωση F (

XPF

), που ονομάζεται επίσης την επισκευή εκτομής cross-δωρεάν ομάδας 4 (

ERCC4

), βρίσκεται στο χρωμόσωμα 16p13.12, περιλαμβάνει 11 εξώνια και εκτείνεται σε περίπου 28.2 kb (Σχήμα 1Β) [5]. Είναι ένα βασικό συστατικό που εμπλέκονται στην «τομή 5 έγιναν κατά τη διάρκεια NER [2]. Η πρωτεΐνη XPF αποτελείται από 916 αμινοξέα, που περιέχουν ένα τομέα ERCC4 (Σχήμα 1 C) που είναι ένα από την οικογένεια νουκλεάσης, στην οποία ουσιώδης μειωτική ενδονουκλεάση 1 (EME1) δρα ως ένα ουσιαστικό συστατικό ενός κόμβου ρεσολβάσης Holliday να αλληλεπιδρούν με MUS81 [6 ], [7]. Ο τομέας ERCC4 είναι επίσης απαραίτητη για το σχηματισμό ενός συμπλόκου με σφιχτή ERCC1 ως ειδικής δομής επιδιόρθωσης DNA ενδονουκλεάση υπεύθυνη για την 5′-εκκινητή τομή κατά την επισκευή εκτομής DNA (Σχήμα 1C) [8], [9]. Εκτός NER, αυτό το συγκρότημα προτείνεται να παίζει ένα ρόλο στην απομάκρυνση του DNA διασταυρώσεις μεταξύ των κλάδων (ICL) [10] και DNA διαλείμματα διπλό σκέλος (DSB), καθώς και [11].

Μέχρι σήμερα , συνολικά 580 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) στο

XPF

γονίδιο έχουν αναφερθεί, σύμφωνα με τη βάση δεδομένων dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref. επιλογείς cgi = all . Για παράδειγμα, μια σημαντική και συχνή

XPF

πολυμορφισμού – rs1800067 (Arg415Gln), η οποία οδηγεί σε μια μετάβαση αργινίνη-to-γλουταμίνη στο κωδικόνιο 415 (Σχήμα 1Β), μπορεί να επηρεάσει τις αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης, μειώνει τη δραστηριότητα του ERCC1 /XPF πολύπλοκες και μεταβάλλουν γενετική ευαισθησία σε καρκίνο [16]. Η

XPF

-rs1799801 (Ser835Ser) πολυμορφισμός (Εικόνα 1Β), αν και δεν αλλοιώνουν τα αμινοξέα, αναφέρθηκε για να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο [17]. Μια άλλη κοινώς μελετηθεί

XPF

SNP, (rs2020955) είναι μία μετάβαση σερίνη-to-προλίνη στο κωδικόνιο 662, η οποία είναι λιγότερο συχνή αλλά δυνητικά επηρεάζουν την λειτουργία του γονιδίου. Είναι ενδιαφέρον ότι, μια άλλη συνήθως μελετηθεί

XPF

SNP (rs744154) βρίσκεται στο ιντρόνιο 1, και η λειτουργικότητα του είναι άγνωστος (Σχήμα 1Β). Μέχρι σήμερα, έχουν οι ενώσεις αυτών των τεσσάρων SNPs με τον κίνδυνο καρκίνου έχουν διερευνηθεί από μια σειρά που αναφέρθηκαν μελέτες [12] – [15], [17] – [41], αλλά τα αποτελέσματα είναι ασαφή, μερικώς εξαιτίας της πιθανής ασθενή επίδραση του οι πολυμορφισμοί στον κίνδυνο καρκίνου ή σχεδιασμός της μελέτης με σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος για την ανίχνευση τέτοιων αδύναμος ενώσεις σε κάθε μία από τις δημοσιευμένες μελέτες. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση που συνελεύσεις μεγάλο μέγεθος δείγματος για να αντλήσει μια ακριβέστερη εκτίμηση του κινδύνου για τα κοινά μελετηθεί

XPF

πολυμορφισμών (κάθε ερευνηθεί τουλάχιστον από τέσσερις δημοσιευμένες μελέτες) με βελτιωμένη στατιστική ισχύ για την ανίχνευση ενώσεις τους με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Μέθοδοι

στρατηγική Λογοτεχνία Αναζήτηση

Θα χρησιμοποιηθούν δύο πρώτες ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (MEDLINE και EMBASE) για τον εντοπισμό όλων των μελετών ασθενών-μαρτύρων που δημοσιεύθηκε σε ημερομηνία κατά την μια ένωση μεταξύ

XPF

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (η τελευταία ενημέρωση αναζήτησης στις 16 Δεκεμβρίου 2011, χρησιμοποιώντας τους όρους αναζήτησης «

XPF

» ή «

ERCC4

«? » καρκίνος «,» νεοπλασία «,» κακοήθεια «ή» καρκίνωμα «?» πολυμορφισμός «ή» παραλλαγή «). Για να επεκτείνετε την κάλυψη των αναζητήσεων μας, ψάξαμε περαιτέρω κινεζικών Εθνικής Υποδομής Γνώσης (CNKI) βάση δεδομένων (https://www.cnki.net) (1979-), χρησιμοποιώντας τους όρους «

XPF

» ή «

ERCC4

«? «Καρκίνος» στα κινέζικα. Πρόσθετες δημοσιευμένες μελέτες για το θέμα αυτό στις αναφορές του κάθε δημοσίευση ήταν επίσης το χέρι αναθεωρούνται. Ήρθαμε σε επαφή με την περαιτέρω ερευνητές της μελέτης για τον εντοπισμό μερικές αδημοσίευτες ή μελέτες που υποβλήθηκαν. συμπεριλήφθηκαν μόνο οι μελέτες με πλήρες άρθρο κειμένου. Οι συντάκτες δημοσίευσε έγγραφα επικοινώνησε επίσης άμεσα, αν κρίσιμα δεδομένα δεν αναφέρθηκαν σε πρωτότυπες εργασίες. Όταν περισσότερες από μία από τα ίδια πληθυσμούς ασθενών εντάχθηκαν σε διαφορετικές εκδόσεις, μόνο η πιο πρόσφατη ή ολοκληρωμένη μελέτη με το μεγαλύτερο μέγεθος του δείγματος που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση.

Κριτήρια Επιλογής

Μελέτες που περιλαμβάνονται στο τρέχον μετα-ανάλυση έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: την αξιολόγηση του

XPF

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου? περισσότερο από τρεις μελέτες ήταν διαθέσιμα για ένα συγκεκριμένο SNP? γραμμένο στα αγγλικά ή στα κινέζικα? σχεδιασμός της μελέτης ασθενών-μαρτύρων? επαρκείς πληροφορίες που απαιτούνται για την εκτίμηση αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ)? και ανεξάρτητα από άλλες μελέτες για να αποφευχθεί η διπλή στάθμιση στις εκτιμήσεις που προέρχονται από την ίδια μελέτη. Επιπλέον, έρευνες σε θέματα ελέγχου με τους ασθενείς με καρκίνο ή την αναχώρηση από Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) έχουν επίσης αποκλειστεί από την τελική ανάλυση.

Εξόρυξη Δεδομένων

Δύο συγγραφείς (STY και HJ) ανεξάρτητα εξάγονται τα δεδομένα και κατέληξαν σε συναίνεση σχετικά με όλα τα στοιχεία. Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε έκθεση: η πρώτη συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, τον τύπο της μελέτης (αναδρομικές και προοπτικές), πηγή ελέγχου [βάσει του πληθυσμού (PB), το νοσοκομείο με βάση (HB) και την οικογένεια-based (FB)], την πηγή του DNA (π.χ., αίματος, λεμφοκύτταρα, και στοματική κύτταρα), και τις μεθόδους προσδιορισμού του γονότυπου, το συνολικό αριθμό των κρουσμάτων και των ελέγχων, η συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) και τους αριθμούς των υποθέσεων και των ελέγχων με τη άγριας τύπου, ετερόζυγων και ομόζυγων γονοτύπων. Για τις μελέτες που συμπεριέλαβαν άτομα από διαφορετικές φυλετικές καταβάσεις και έχοντας πλήρη στοιχεία του γονότυπου για κάθε αγώνα, τα δεδομένα εξάγονται ξεχωριστά για κάθε εθνοτική ομάδα (που ανήκουν στην κατηγορία του Καυκάσου, αφροαμερικάνων, της Ασίας ή άλλα). Όταν μια μελέτη δεν αναφέρει τη λεπτομερή αποτέλεσμα του γονότυπου για κάθε εθνοτική ομάδα ή αν ήταν αδύνατο να διαχωρίσουμε τους συμμετέχοντες σύμφωνα με τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν, το δείγμα είχε ονομαστεί ως «μικτή». Εάν οι αριθμοί των μεθόδων προσδιορισμού του γονότυπου σε μια μελέτη ήταν περισσότερο από τρεις και όχι λεπτομερείς πληροφορίες μέθοδος δόθηκε, οι μέθοδοι ορίστηκαν «συνενώθηκαν». Επιπλέον, οι αναφορές που αφορούν διαφορετικές εθνοτικές ομάδες, διαφορετικών τύπων καρκίνου και διαφόρων θεσμικών οργάνων χωρίστηκαν σε πολλαπλά δείγματα ενιαία μελέτη για τις αναλύσεις υποομάδων.

Σύνθεση Δεδομένων Ποσοτική

Οι αριθμοί των περιπτώσεων και ελέγχων από την άγρια -τύπου, ετερόζυγα και ομόζυγα γονότυπους συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη για την αξιολόγηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνων (ΕΑΠ και 95% ΠΙ). Πραγματοποιήσαμε περαιτέρω διαστρωμάτωση αναλύσεις με βάση τον τύπο του καρκίνου (αν ένας τύπος καρκίνου διερευνήθηκε σε λιγότερο από τρεις μελέτες, θα πρέπει να συγχωνευθούν σε ομάδα «άλλες μορφές καρκίνου»), τον τύπο της μελέτης (αναδρομικές και προοπτικές), η εθνικότητα (Καυκάσου, αφροαμερικάνων, της Ασίας ή άλλοι), πηγή ελέγχου (ΗΒ, PB και FB) και το μέγεθος του δείγματος (οι αριθμοί των περιπτώσεων app = snpexp), η οποία παρέχει ένα βολικό και ανεξάρτητα από την πλατφόρμα τρόπος για να υπολογίσει και να απεικονίσει τη συσχέτιση μεταξύ των γονοτύπων HapMap σε μια γονιδιακή περιοχή των επιπέδων ενδιαφέροντος και γονιδιακή έκφραση [49]. Τα δεδομένα προσδιορισμού του γονότυπου ήταν από τη διεθνή φάση HapMap απελευθέρωσης II # 23 σύνολο δεδομένων (https://www.hapmap.org) αποτελούμενο από 3,96 εκατομμύριο πολυμορφισμοί που γονότυπος χρησιμοποιώντας γενωμικό DNA από τα 270 άτομα από τέσσερα παγκοσμίως πληθυσμούς [CEU: 90 κάτοικοι Γιούτα με καταγωγή από τη βόρεια και δυτική Ευρώπη? CHB: 45 άσχετες Κινέζων Χαν στο Πεκίνο? JPT: 45 άσχετες Ιάπωνες στο Τόκιο? YRI: 90 Γιορούμπα σε Ibadan, Νιγηρία] [50], [51]. Τα δεδομένα των επιπέδων έκφρασης των γονιδίων στα ίδια 270 HapMap άτομα ήταν από GENEVAR (Gene Expression παραλλαγή, https://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/) και ανιχνεύθηκαν χρησιμοποιώντας συστοιχίες έκφρασης γονιδιώματος επίπεδο ( 47294 μεταγραφές) από EBV μετασχηματισμένες λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές [52]. Του Student

t

δοκιμή και την ανάλυση των δοκιμών διακύμανσης χρησιμοποιήθηκαν για να αξιολογηθούν οι διαφορές στα σχετικά επίπεδα έκφρασης του mRNA μεταξύ των διαφορετικών ομάδων γονότυπο. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση STATA έκδοση 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) και SAS έκδοση 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Όλες τις φωτογραφίες

P

τιμές ήταν δύο όψεων με επίπεδο σημαντικότητας

P

& lt?. 0.05

Αποτελέσματα

Ροή Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Όπως έδειξε στο Σχήμα 2, συνολικά 88 δημοσιεύονται και μονών αρχεία από τις βάσεις δεδομένων MEDLINE και EMBASE, 17 εγγραφές από τη βάση δεδομένων CNKI και ένας υποβληθεί ρεκόρ ανακτήθηκαν χρησιμοποιώντας τις λέξεις κλειδιά που αναφέρονται στις μεθόδους, τις οποίες εξέτασε 39 μελέτες η ένωση του κοινού μελετηθεί

XPF

πολυμορφισμών [δηλαδή, rs1800067 (Arg415Gln, εξόνιο 8), rs1799801 (Ser835Ser, εξόνιο 11), rs2020955 (Ser662Pro, exon10) και rs744154 (ιντρόνιο 1)? Σχήμα 1Β] με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Μεταξύ αυτών των 39 εκδόσεων, τέσσερις [53] – [56] εξαιρέθηκαν επειδή οι πληθυσμοί τους ασθενείς συμπεριλήφθηκαν σε άλλες μελέτες [12], [15], [31], μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων είχε αποκλειστεί λόγω θέματα ελέγχου ήταν ασθενών με καρκίνο [57], ένα αποκλείστηκε επειδή δεν παρατηρήθηκε αλληλόμορφο παραλλαγής [58], μια μελέτη αποκλείστηκε για την αναχώρηση της κατανομής γονότυπου από HWE [33], καθώς και τρεις αποκλείστηκε λόγω της μη διαθέσιμα δεδομένα για την εξαγωγή ΕΑΠ και 95% ΠΙ, ακόμη και μετά αφού επικοινώνησε με τους συγγραφείς [59] – [61]. Τα υπόλοιπα 29 εκδόσεις των μελετών ασθενών-μαρτύρων που περιλαμβάνονται 43 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, με συνολικά 47.639 περιπτώσεις καρκίνου και 51.915 ελέγχους των διαφορετικών εθνοτήτων για τη μελέτη των τεσσάρων πολυμορφισμοί.

Η

Μελέτες Χαρακτηριστικά

ο Πίνακας 1 παραθέτει τις βασικές πληροφορίες για όλες τις μελέτες, συμπεριλαμβανομένων πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τον τύπο του καρκίνου, τη χώρα, την εθνικότητα, τον τύπο της μελέτης, την πηγή του ελέγχου, ο αριθμός των περιπτώσεων και ελέγχων, MAF των ελέγχων, στατιστικής ισχύος, πηγή του DNA και τις μεθόδους προσδιορισμού του γονότυπου, ομαδοποιούνται από διαφορετικούς πολυμορφισμούς. Για το

XPF

-rs1800067 SNP, η τελική ανάλυση περιλάμβανε εννέα μελέτες για τον καρκίνο του μαστού [13], [21], [23], [27], [29], [31], [32], τέσσερις παχέος μελέτες του καρκίνου [14], [22], [24], [28], τρεις μελέτες του καρκίνου της κεφαλής και του λαιμού [18], [25], [41], δύο μελέτες για τον καρκίνο του πνεύμονα [15], [20], και πέντε μελέτες άλλων καρκίνων [12], [19], [26], [30]. Συνολικά, 17 μελέτες χρησιμοποίησαν Καυκάσιους, τρία μεταχειρισμένα Αφροαμερικανοί, που χρησιμοποιείται Λατίνοι, και τα δύο χρησιμοποιούνται σε μείγμα εθνοτικών πληθυσμών. Υπήρχαν 12, εννέα, ένα και ένα μελέτες που χρησιμοποιούν PB, ΗΒ, PB /HB και FB σχεδιασμό, αντίστοιχα. Για τα

XPF

-rs1799801 SNP, η τελική ανάλυση περιελάμβανε τρεις μελέτες για τον καρκίνο του προστάτη [19], [34], τρεις μελέτες για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης [33], [35], [39], δύο μελέτες για τον καρκίνο του μαστού [ ,,,0],17], [37], καθώς και τρεις μελέτες άλλων καρκίνων [12], [36], [38]. Μεταξύ αυτών, έξι μελέτες χρησιμοποίησαν Καυκάσιους, δύο μεταχειρισμένα Αφροαμερικανοί, και τα τρία χρησιμοποιούνται Ασιάτες. Έξι μελέτες ήταν PB σχεδιασμό και πέντε HB σχεδιασμό. Επιπλέον, υπήρχαν πέντε και τέσσερις μελέτες που έχουν διερευνηθεί rs2020955 [27], [30], [33], [34] και rs744154 SNPs [39], [40], αντίστοιχα.

Η

Σχεδόν όλες τις περιπτώσεις ιστοπαθολογικά επιβεβαιωθεί, με εξαίρεση τις έξι μελέτες [13], [15], [20], [34], [36], [40]. Έλεγχοι συνδυάζεται κυρίως με υποθέσεις από την ηλικία ή /και σε άλλες μεταβλητές εκτός από τις πέντε μελέτες [22], [24], [26] – [28]. Όλες οι μελέτες έφθασε το 50% της ισχύος για τον εντοπισμό των συσχετίσεων μεταξύ

XPF

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, εκτός από τις πέντε μελέτες [19], [26], [27], [39]. Του αίματος και λεμφοκύτταρα ήταν η πιο κοινή πηγή του DNA, και άλλες πηγές που περιλαμβάνονται στοματική κύτταρα, λευκής στιβάδας και τα δείγματα στοματικό διάλυμα. μεθόδους που βασίζονται στην PCR χρησιμοποιήθηκαν συχνότερα σε γονοτυπική μεταξύ των μελετών.

Η μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων

Ο Πίνακας 2 παραθέτει τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης για τα τέσσερα πολυμορφισμούς στο

XPF

γονίδιο. Δεδομένου ότι η μελαγχρωματική ξηροδερμία (XP) σύνδρομα που προκαλούνται από XP μεταλλάξεις βλαστικής σειράς χωρέσει ένα υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο, στο οποίο ετεροζυγώτες δεν επηρεάζονται [62], ελέγξαμε την υπόθεση ότι η

XPF

πολυμορφισμοί που σχετίζονται με τη συνολική καρκίνο κινδύνου, υποθέτοντας ένα υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (δηλαδή, μόνο η παραλλαγή ομόζυγο γονότυπο θεωρήθηκε το γονότυπο κινδύνου).

η

Για το

XPF

-rs1800067 SNP, λάβαμε τα δεδομένα του γονότυπου από 20 δημοσιεύσεις που αποτελείται από 14.632 περιπτώσεις καρκίνου και 15.545 ελέγχους. Όπως έδειξε στον Πίνακα 2, όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση, βρήκαμε ότι το

XPF

-rs1800067 πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε σημαντικά με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, με στατιστική ισχύ 98% (ομόζυγη μοντέλο: OR = 1.21, 95% CI = 0,73 – 1,99,

P

= 0,020 για τη δοκιμή ετερογένειας,

2

= 45,2%? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.20, 95 % CI = 0,73 – 1,98,

P

= 0,022 για τη δοκιμή ετερογένειας,

2

= 44,6%). Σε διαστρωμάτωση αναλύσεις με βάση τον τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων ή το μέγεθος του δείγματος, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση του

XPF

-rs1800067 SNP με τον κίνδυνο καρκίνου σε οποιαδήποτε από τις υποομάδες (Πίνακας 2, Σχήμα 3Α, Β).

(Α) ΑΑ

vs.

GG σε ένα ομόζυγο μοντέλο και (Β) ΑΑ

vs.

(AG + GG) σε ένα υπολειπόμενο μοντέλο από τα τυχαία αποτελέσματα για κάθε μία από τις 23 δημοσιευμένες μελέτες. Για κάθε μελέτη, οι εκτιμήσεις της OR και 95% CI της χαράχθηκαν με ένα κουτί και μια οριζόντια γραμμή. Το σύμβολο γεμάτο διαμάντια δείχνει συγκεντρωτικά OR και 95% CI της. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

XPF

-rs1800067 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου βρέθηκε.

Η

Για το

XPF

-rs1799801 SNP, τα δεδομένα του γονότυπου των 5.979 περιπτώσεων καρκίνου και 6633 μάρτυρες ελήφθησαν από 10 δημοσιεύσεις. Συνολικά, η

XPF

-rs1799801 πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (ομόζυγη μοντέλο: OR = 0.91, 95% CI = 0,79 – 1,04,

P

= 0,783 για τη δοκιμή ετερογένεια,

2

= 0? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0.89, 95% CI = 0,78 – 1,01,

P

= 0,764 για τη δοκιμή ετερογένειας,

2

= 0? Πίνακας 2). Ωστόσο, σε αναλύσεις διαστρωμάτωση, βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση του

XPF

-rs1799801 SNP με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε πληθυσμούς του Καυκάσου, με στατιστική ισχύ 100% (4.845 περιπτώσεις και 5.556 ελέγχους? Υπολειπόμενο μοντέλο: Ή = 0.87, 95% CI = 0,76 – 1,00,

P

= 0.049,

P

= 0,723 για τη δοκιμή ετερογένειας,

2

= 0? πίνακα 2 , το Σχήμα 4Α, Β). Μετά από στρωματοποιημένη ανά τύπο καρκίνου, την πηγή των ελέγχων ή το μέγεθος του δείγματος, δεν απαιτείται επιπλέον σημαντική συσχέτιση του

XPF

-rs1799801 SNP με το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου βρέθηκε σε οποιαδήποτε από τις υποομάδες.

(Α) CC

vs.

ΤΤ σε ένα ομόζυγο μοντέλο και (Β) CC

vs.

(CT + ΤΤ) σε ένα υπολειπόμενο μοντέλο από τις σταθερές συνέπειες για κάθε μία από τις 11 δημοσιευμένες μελέτες. Για κάθε μελέτη, οι εκτιμήσεις της OR και 95% CI της χαράχθηκαν με ένα κουτί και μια οριζόντια γραμμή. Το σύμβολο γεμάτο διαμάντια δείχνει συγκεντρωτικά OR και 95% CI της. Μια σημαντική συσχέτιση του

XPF

-rs1799801 SNP με οριακή κίνδυνο καρκίνου σε πληθυσμούς του Καυκάσου βρέθηκε (4845 περιπτώσεις και 5556 ελέγχους? Υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0,87, 95% CI = 0,76 – 1,00,

P

= 0.049,

P

= 0,723 για τη δοκιμή ετερογένειας,

2

= 0).

Η

για

XPF

-rs2020955 και SNPs rs744154, συνολικά 2.835 περιπτώσεις καρκίνου και 2.670 έλεγχοι και συνολικά 29.328 περιπτώσεις καρκίνου και 31.999 έλεγχοι περιλαμβάνονται, αντίστοιχα. Καμία σημαντική συσχέτιση αυτών των δύο SNPs με τον κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε στο υπολειπόμενο μοντέλα (OR = 1,07, 95% CI = 0,72 – 1,60,

P

= 0,897 για τη δοκιμή ετερογένειας,

2

= 0%, στατιστική ισχύς = 97%? και OR = 0.98, 95% CI = 0.92-1.04,

P

= 0,140 για τη δοκιμή ετερογένειας,

2

= 45,2%, στατιστική ισχύ = 100%, αντίστοιχα? Πίνακας 2). Επειδή είχαν συμπεριληφθεί ένας περιορισμένος αριθμός δημοσιευμένων μελετών για τις δύο πολυμορφισμούς, διεξήχθη καμία περαιτέρω ανάλυση διαστρωμάτωσης.

Η ετερογένεια και Ευαισθησία Αναλύσεις

Σημαντική ετερογενειών παρατηρήθηκαν μεταξύ των μελετών για τη σύνδεση μεταξύ του

XPF

-rs1800067 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (ομόζυγη μοντέλο: χ

2 = 31.02, df = 17,

P

= 0,020? υπολειπόμενο μοντέλο: χ

2 = 30.66, df = 17,

P

= 0,022). Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο τυχαίων δράσεων που δημιουργούνται ευρύτερα ΠΙ. Για τις άλλες τρεις SNPs του

XPF

γονίδιο (δηλαδή, rs1799801, rs2020955 και rs744154), δεν ετερογένεια βρέθηκε ανάμεσα σε σπουδές ή σε διαστρωμάτωση αναλύσεις σε υπολειπόμενο μοντέλα (χ

2 = 6.58, df = 10 ,

P

= 0.764? χ

2 = 0.02, df = 1,

P

= 0,897? και χ

2 = 5.47, df = 3,

P

= 0,140, ​​αντίστοιχα), και το μοντέλο σταθερών επιδράσεων διεξήχθη. Η άδεια-one-out ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι καμία μελέτη αλλάξει τις συγκεντρωτικές ΕΑΠ ποιοτικά (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Δημοσίευση Bias

Τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη φάνηκε συμμετρική, και δοκιμή Egger του πρότεινε ότι δεν υπήρχε μεροληψία δημοσίευσης για τις μελέτες του

XPF

-rs1800067, rs1799801, rs2020955 και ενώσεις rs744154 SNPs »με τον κίνδυνο καρκίνου στο σημερινό μετα-ανάλυση [υπολειπόμενο μοντέλο:

P

= 0,445 , 0.205, καμία αξία (δηλαδή, μόνο δύο μελέτες συμπεριλήφθηκαν όταν ανέλαβε ένα υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο, το οποίο προκάλεσε καμία αξία για τη δοκιμή του Egger) και 0,663, αντίστοιχα]. Τα ευρήματα έδειξαν ότι η προκατάληψη από τις δημοσιεύσεις, εάν υπάρχει, δεν θα μπορούσε να έχει σημαντική επίδραση στα αποτελέσματα της μας μετα-ανάλυση για τη συσχέτιση μεταξύ των τεσσάρων κοινώς μελετηθεί

XPF

πολυμορφισμών και συνολικό κίνδυνο καρκίνου.

Συσχετισμός Μεταξύ

XPF

-rs1799801 γονότυποι και

XPF

Απομαγνητοφώνηση επίπεδα έκφρασης

Δεδομένου ότι το

XPF

-rs1799801 SNP, που βρίσκεται στο εξόνιο 11, έδειξε σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε Καυκάσιους πληθυσμούς, χρησιμοποιήσαμε το online εργαλείο SNPexp να αξιολογήσει περαιτέρω βιολογική αληθοφάνεια στις οποίες βασίζεται η παρατηρούμενη συσχέτιση με τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ των γνωστών

XPF

-rs1799801 γονότυπους και τα σχετικά επίπεδα έκφρασης του

XPF

μεταγραφές. Για τα 270 άτομα των οποίων του γονότυπου και της έκφρασης υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία για την ανάλυση, υπήρχαν 172 ΤΤ φορείς, 77 CT φορείς και 15 φορείς CC (Εικόνα 5Α). Ομόζυγο παραλλαγή CC φορείς γονότυπο είχαν σημαντικά υψηλότερα

XPF

μεταγραφή επίπεδα έκφρασης από εκείνα των μεταφορέων ΤΤ άγριου τύπου και TT + CT φορείς (

t

test του Student,

P

= 0.032 και 0.046, αντίστοιχα? Εικόνα 5Α, Β). Για τις 90 Καυκάσια άτομα, 53 TT φορείς, 27 CT φορείς και επτά φορείς CC παρατηρήθηκαν, αλλά η διαφορά στο

XPF

μεταγραφή επίπεδα έκφρασης μεταξύ της παραλλαγής CC γονότυπο, ΤΤ και ΤΤ + CT γονοτύπων δεν φθάνουν στατιστική σημασίας. (

t

test του Student,

P

= 0,063 και 0,127, αντίστοιχα? σχήμα 5C, D)

Ομόζυγος παραλλαγή CC φορείς γονότυπο παρουσίασαν σημαντική αυξημένη τάση

XPF

mRNA επίπεδα έκφρασης του συνολικού πληθυσμού, σε σύγκριση με (Α) αυτές άγριου τύπου ΤΤ γονότυπο, και (Β) υπολειπόμενο αναφοράς ΤΤ + CT αυτά γονότυπο (

t

test του Student,

P

= 0.032 και 0.046, αντίστοιχα)? αλλά η διαφορά στο

XPF

μεταγραφή επίπεδα έκφρασης μεταξύ του γονότυπου παραλλαγή CC και (C) άγριου τύπου ΤΤ γονότυπο, και (Δ) TT + CT γονοτύπων δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Μαθητή

t

test,

P

= 0,063 και 0,127, αντίστοιχα).

η

Συζήτηση

Οι μηχανισμοί που διέπουν την καρκινογένεση είναι πολυπαραγοντική, και μια ενιαία γενετική παραλλαγή είναι συνήθως ανεπαρκής για να την πρόβλεψη του κινδύνου του καρκίνου, ένα σύνθετο φαινότυπο της νόσου στη φύση [63]. Ωστόσο, είναι πιθανό ότι υποβέλτιστη επιδιόρθωση του DNA μπορεί να έχει μια μη-ειδική επίδραση στον κίνδυνο καρκίνου που προέρχεται από βλάβη του DNA και την επακόλουθη στερέωση μετάλλαξη [64]. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, που συνοψίζονται όλα τα διαθέσιμα δημοσιευμένα στοιχεία για τις ενώσεις μεταξύ κοινώς μελετηθεί

XPF

πολυμορφισμών και συνολικό κίνδυνο καρκίνου. Επειδή οι μεταλλάξεις βλαστικής σειράς σε γονίδια XP προκαλέσει κάποια σπάνια κληρονομική ανθρώπινη σύνδρομα, όπως XP, Cockayne σύνδρομο (CS) και τριχοθειοδυστροφία (TTD) μετά από ένα υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο [65] – [67], στην οποία μεταλλαγμένο ομοζυγώτες εκδηλώσουν τη νόσο, αλλά οι ετεροζυγώτες έχουν κανονικό φαινότυπο [62]. Ως εκ τούτου, αξιολογήσαμε τις συσχετίσεις μεταξύ των

XPF

πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο του καρκίνου με την παραδοχή ότι η υπολειπόμενη γενετική μοντέλο XP.

Σε αυτό το μετα-ανάλυση των συσχετισμών μεταξύ των τεσσάρων κοινώς μελετηθεί

XPF

πολυμορφισμών και τον κίνδυνο καρκίνου του κάτω από το υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο, δεν βρήκαμε στατιστικά στοιχεία των ενώσεων του

XPF

-rs1800067, rs2020955 και SNPs rs744154 με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ούτε αναλύσεις διαστρωμάτωσης. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι αυτές οι παραλλαγές, ειδικά της rs1800067 και rs744154, είναι πιθανό να είναι SNPs χαμηλής διεισδυτικότητας με ένα πολύ ασθενές αποτέλεσμα που χρειάζεται ένα πολύ μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος για την ανίχνευση [63]. Εναλλακτικά, αυτά τα SNPs μπορεί να μην έχει καμία επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου, δεδομένης αυτής της μετα-ανάλυσης των συγκεντρώνοντας όλες τις διαθέσιμες μελέτες είχαν συμπεριλάβει ένα σχετικά μεγάλο μέγεθος του δείγματος. Υπήρχαν δύο προφανείς διαφορές μεταξύ της ανάλυσης μας και μια άλλη πρόσφατη μετα-ανάλυση της συσχέτισης μεταξύ του

XPF

-rs1800067 SNP και τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού κατά Ding [68]. Πρώτον, Ding et al. παρουσιάζονται μόνο ένα

XPF

SNP για τη σύνδεσή της με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού, ενώ η ανάλυσή μας περιλαμβάνονται τέσσερα

XPF

SNPs για τις ενώσεις τους με κίνδυνο πολλών μορφών καρκίνου με ένα πολύ μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος, η οποία παρέχεται μια πιο ακριβή αξιολόγηση των ενώσεων με τον κίνδυνο καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του παχέος εντέρου και άλλων μορφών καρκίνου. Δεύτερον, στην παρούσα μετα-ανάλυση, που περιλάμβανε επίσης ένα ακόμη μελέτη για τον καρκίνο του μαστού με 1.145 περιπτώσεις και 1.142 ελέγχους των Καυκάσιων για τη σύνδεση των κινδύνων με

XPF

-rs1800067 [13]. Επιπλέον, τα άτομα από τη μελέτη του πληρώματος του 1018 περιπτώσεις καρκίνου του μαστού και 1.065 έλεγχοι ήταν κυρίως των Καυκάσιων [21], που οδηγεί σε ένα μέγεθος δείγματος πάνω από 2.000 Καυκάσιους προστεθεί στο νέο μας ανάλυση, η οποία αύξησε το βάρος των Καυκάσιων και μελέτη εξουσία, αν και δεν βρήκαμε στοιχεία οποιασδήποτε σύνδεσης μεταξύ της

XPF

-rs1800067 SNP και το συνολικό κίνδυνο του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού.

Για την

XPF

-rs1799801 SNP, μια συμπεριλήφθηκαν συνολικά 5.979 περιπτώσεις καρκίνου και 6.633 έλεγχοι από τις 10 ανεξάρτητες εκδόσεις. Προφανώς, μελέτες αυτών των πληθυσμών του Καυκάσου ήταν αρκετά ομοιογενή, σε σύγκριση με εκείνα του

XPF

-rs1800067 SNP. Αν και δεν βρήκαμε καμία σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο του καρκίνου, αναλύει η διαστρωμάτωση, δεν είχαμε βρει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

XPF

-rs1799801 SNP και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε Καυκάσιους πληθυσμούς, αλλά όχι σε άλλες εθνικότητες. Περαιτέρω ανάλυση συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου έδειξε ότι η ομόζυγη παραλλαγή CC φορείς γονότυπο είχαν σημαντικά αυξημένο

XPF

μεταγραφή επίπεδα έκφρασης σε όλα τα 270 άτομα, αλλά όχι στα 90 Καυκάσιους. Αυτή η ασυνέπεια είναι πιθανό να οφείλεται στη μείωση του μεγέθους του δείγματος για Καυκάσιους (n = 90), σε σύγκριση με το συνολικό αποτέλεσμα με γονότυπους όλων των 270 ατόμων. Ένας άλλος λόγος θα μπορούσε να είναι η ετερογένεια των μελετών που περιλαμβάνονται στην ανάλυση του συνολικού κινδύνου, όπως διαφορετικά βάρη των εθνοτήτων που περιλαμβάνονται στη συνολική ανάλυση, η οποία μπορεί να συγχέονται τα αποτελέσματα. Για παράδειγμα, για τις άλλες δύο εθνότητες, κυρίως Αφρικανικός Αμερικανός, λιγότερο από 500 άτομα είχαν συμπεριληφθεί με ανεπαρκή στατιστική ισχύ (44,4%) για την ανίχνευση μιας τέτοιας ένωσης, η οποία θα μπορούσε να προκαλέσει μια προκατάληψη στην συνδυασμένη ανάλυση της σχέσης μεταξύ του

XPF

-rs1799801 και τον κίνδυνο καρκίνου για όλους τους πληθυσμούς.

το

XPF

rs1799801 είναι ιδιαίτερα συνδεδεμένη με διάφορα άλλα δυνητικά λειτουργικά SNPs του

XPF

, όπως ο rs2276466