Αφηρημένο

Η συνδυασμένη στόχευση του ΜΑΡΚ και ΡΙ3Κ σηματοδότηση μονοπατιών στον καρκίνο μπορεί να είναι απαραίτητα για τη βέλτιστη θεραπευτική δράση. Για την υποστήριξη των κλινικών μελετών της θεραπείας συνδυασμού, 3′-δεσοξυ-3 ‘- [

18F] -fluorothymidine ([

18F] -FLT) πρόσληψη μετράται με Τομογραφίας Εκπομπής Ποζιτρονίων (PET) αξιολογήθηκε ως μη επεμβατική υποκατάστατο βιοδείκτη απόκριση σε προ-κλινικά μοντέλα. Η

in vivo

αποτελεσματικότητα κατά του όγκου και PK-PD ιδιότητες του αναστολέα PD ΜΕΚ 0325901 και τον αναστολέα της ΡΙ3Κ GDC-0941, μόνο και σε συνδυασμό, αξιολογήθηκαν σε HCT116 και ΗΤ29 ανθρώπινο ορθοκολικό καρκίνο ξενομοσχεύματος φέροντα όγκο ποντίκια, και [

18F] -FLT ΡΕΤ διερευνήθηκε σε ποντικούς που φέρουν ξενομοσχεύματα HCT116. Διπλή στόχευση των ΡΙ3Κ και ΜΕΚ επάγεται αξιοσημείωτη αναστολή της ανάπτυξης του όγκου

in vivo

, και ενισχυμένη αντικαρκινική δραστικότητα είχε προβλεφθεί από [

18F] σάρωση -FLT ΡΕΤ μετά από 2 ημέρες θεραπείας. Φαρμακοδυναμικές αναλύσεις χρησιμοποιώντας το συνδυασμό του αναστολέα ΡΙ3Κ GDC-0941 και το PD αναστολέα ΜΕΚ 0325901 αποκάλυψε ότι αυξημένη αποτελεσματικότητα σχετίζεται με μια ενισχυμένη αναστολή της φωσφορυλίωσης του ERK1 /2, S6 και 4EBP1, σε σύγκριση με αυτή που παρατηρείται με είτε απλού παράγοντα, και διατηρείται η αναστολή της φωσφορυλίωσης ΑΚΤ. Φαρμακοκινητικές μελέτες έδειξαν ότι δεν υπήρχε αξιοσημείωτη αλληλεπίδραση PK μεταξύ των δύο φαρμάκων. Μαζί αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ο συνδυασμός των αναστολέων ΡΙ3Κ και ΜΕΚ μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αποτελεσματικότητα, και καταδεικνύουν για πρώτη φορά ότι [

18F] -FLT ΡΕΤ μπορεί να συσχετισθεί με την βελτιωμένη αποτελεσματικότητα της συνδυασμένης θεραπείας αναστολέα ΡΙ3Κ και ΜΕΚ.

Παράθεση: Haagensen EJ, Thomas HD, Wilson Ι, Harnor SJ, SL Payne, Rennison T, et al. (2013) Η ενισχυμένη

In Vivo

δραστικότητα του συνδυασμού του ΜΕΚ και ένα PI3K αναστολέα συσχετίζεται με [

18F] -FLT PET Ανθρώπων καρκίνο του παχέος εντέρου Ξενομοσχεύματος Όγκων-ποντίκια που έφεραν. PLoS ONE 8 (12): e81763. doi: 10.1371 /journal.pone.0081763

Επιμέλεια: Seema Σινγκ, Πανεπιστήμιο της Νότιας Αλαμπάμα Mitchell Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 5 Ιούλη του 2013? Αποδεκτές: 16 του Οκτωβρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 10 Δεκεμβρίου, 2013

Copyright: © 2013 Haagensen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. HDT, IW, SJH, SLP, TR, KMS, RJM και DRN χρηματοδοτούνται από την Έρευνα του Καρκίνου του Ηνωμένου Βασιλείου (CRUK) Drug Discovery, Imaging and Medicinal Chemistry Κατάρτισης προγράμματα (C240 /A15751 και C29821 /A10348) & amp? EJH ήταν ένα Ιατρικό Συμβούλιο Έρευνας (MRC) CASE Βραβείο Υποψήφιος Διδάκτορας υποστηρίζεται από την UCB Celltech, Slough, Ηνωμένο Βασίλειο. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Όλοι οι συγγραφείς δηλώνουν δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων σχετικά με το περιεχόμενο του παρόντος εγγράφου, με εξαίρεση του David R. Newell ο οποίος είναι στη συμβουλευτική επιτροπή της Wilex AG Διοικητικού συμβουλίου. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις πολιτικές PLoS ONE σχετικά με την κοινοχρησία δεδομένων συνοδευτική επιστολή και Υλικά