Αφηρημένο

απώλεια μυϊκής μάζας που συμβαίνει με την καχεξία του καρκίνου προκαλείται από μια ανισορροπία στα ποσοστά των πρωτεϊνών των μυών σύνθεση και την υποβάθμιση. Η

Αρο

Min /+

ποντίκι είναι ένα μοντέλο ορθοκολικού καρκίνου που αναπτύσσεται καχεξία που εξαρτάται από την κυκλοφορούσα IL-6. Ωστόσο, η IL-6 ρύθμιση του κύκλου εργασιών των μυϊκών πρωτεϊνών κατά την έναρξη και την εξέλιξη της καχεξίας στο

Αρο

Min /+

ποντίκι δεν είναι γνωστή. εξέλιξη καχεξία μελετήθηκε σε

Αρο

Min /+

ποντίκια που ήταν είτε σταθερό βάρος (WS) ή είχε αρχικό (≤5%), το ενδιάμεσο (6-19%), ή ακραία (≥20% ) απώλεια σωματικού βάρους. Η έναρξη της καχεξίας μειωθεί% MPS 19% και επιπλέον -50% με την πρόσθετη απώλεια βάρους. στόχοι Μύες IGF 1-έκφραση mRNA και mTOR κατεστάλησαν με την πρόοδο της απώλειας βάρους του σώματος, ενώ τα μυϊκά ΑΜΡΚ φωσφορυλίωσης (Thr 172), δραστικότητα ΑΜΡΚ, και φωσφορυλίωση αρπακτικών (Ser 792) δεν αυξήθηκαν με την έναρξη της απώλειας βάρους, αλλά ήταν που προκαλείται ως καχεξία προχωρήσει. ΑΤΡ αποικοδόμηση πρωτεΐνης που εξαρτάται αυξήθηκε κατά την έναρξη και την πρόοδο της καχεξίας. Ωστόσο, ΑΤΡ αποικοδόμηση ανεξάρτητος πρωτεΐνη δεν αυξήθηκε μέχρι καχεξία είχε προχωρήσει πέρα ​​από την αρχική φάση. IL-6 διοίκηση υποδοχέα εμπόδισε την απώλεια σωματικού βάρους και κατέστειλε την υποβάθμιση των μυϊκών πρωτεϊνών, χωρίς καμία επίδραση στην μυϊκή% MPS ή IGF-1 που σχετίζεται σηματοδότησης. Συνοπτικά, η% μείωση MPS κατά την έναρξη της καχεξίας συσχετίζεται με IGF-1 /mTOR καταστολή σηματοδότησης, ενώ η ενεργοποίηση των μυών ΑΜΡΚ και την ενεργοποίηση του ΑΤΡ ανεξάρτητων αποικοδόμηση πρωτεΐνης συμβαίνουν αργότερα στην εξέλιξη της καχεξίας. IL-6 υποδοχέα αντίσωμα θεραπεία μπλοκάρει την εξέλιξη της καχεξίας μέσω της καταστολής της αποικοδόμησης μυϊκής πρωτεΐνης, ενώ δεν διάσωση της καταστολής της σύνθεσης μυϊκών πρωτεϊνών. Εξασθένηση της IL-6 σηματοδότηση ήταν αποτελεσματική στην παρεμπόδιση της εξέλιξης της καχεξίας, αλλά δεν αρκεί για να αντιστρέψει τη διαδικασία

Παράθεση:. Λευκό JP, Baynes JW, Welle SL, Kostek MC, Matesic LE, Sato S, et al. (2011) Ο κανονισμός των σκελετικών μυών Πρωτεΐνη Ο κύκλος εργασιών κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου καχεξία στο

Αρο

Min /+

Mouse. PLoS ONE 6 (9): e24650. doi: 10.1371 /journal.pone.0024650

Επιμέλεια: Se-Jin Lee, Johns Hopkins University School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 28 Φλεβάρη του 2011? Αποδεκτές: 16 Αυγ 2011? Δημοσιεύθηκε: 19 Σεπτέμβρη του 2011

Copyright: © 2011 White et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από επιχορήγηση 5R01CA121249 από το Έθνος Ινστιτούτα Υγείας (NIH) και το Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (NCI) για να Dr. Carson. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

απώλεια μάζας σκελετικών μυών είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της καχεξίας, και τη διατήρηση της μυϊκής μάζας είναι κρίσιμης σημασίας για την επιβίωση πολλών ασθενών με καρκίνο [1]. Συχνά ο καρκίνος ασθενείς δεν διαγιγνώσκονται έως ότου επέλθει σημαντική απώλεια σωματικού βάρους [2], η οποία περιορίζει τις επιλογές θεραπείας σε καχεκτικούς ασθενείς [3]. Αντίθετα, οι ασθενείς διαγιγνώσκονται κατά τη διάρκεια των αρχικών σταδίων της καχεξίας ( Υποδηλώνει διαφορά από ποντικούς με ≤5% απώλεια σωματικού βάρους. $ Υποδηλώνει διαφορά από ποντίκια με 6-19% απώλεια σωματικού βάρους. WS, το βάρος σταθερό.

Η

Για την αξιολόγηση αλλαγές στην κυτταρική σηματοδότηση εμπλέκεται στη ρύθμιση της πρωτεϊνικής σύνθεσης, μετρήσαμε IGF-1 ενεργοποίηση μονοπατιού /Akt /mTOR κατά την έναρξη και την πρόοδο της καχεξίας. Akt φωσφορυλίωση (Ser 473), που συνήθως συνδέονται με την προώθηση της αναβολισμός μυών, ήταν αμετάβλητη κατά την έναρξη της καχεξίας. Με τη μετάβαση σε ενδιάμεσα και ακραία απώλεια βάρους βρήκαμε μυς Akt φωσφορυλίωση να αυξηθεί περίπου κατά 2 φορές (

P

Υποδηλώνει διαφορά από ποντικούς με ≤5% απώλεια σωματικού βάρους. $ Υποδηλώνει διαφορά από ποντίκια με 6-19% απώλεια σωματικού βάρους. WS, το βάρος σταθερό.

Η

υποβάθμιση των μυϊκών πρωτεϊνών ρυθμίζεται από τα δύο εξαρτώνται από ΑΤΡ και ανεξάρτητες διαδικασίες

Σύνολο αποικοδόμησης των πρωτεϊνών, προσδιορίζεται με ανίχνευση απελευθερώσεως της τυροσίνης δεν ήταν διαφορετική μεταξύ άγριου τύπου και το βάρος σταθερό

Αρο

Min /+

ποντίκια (Σχήμα S3). Ωστόσο, η συνολική αποδόμηση αυξήθηκε κατά 45% (

P

= 0.001? Εικόνα 3Α) σε ποντίκια με αρχική απώλεια βάρους, ενώ η υποβάθμιση αυξήθηκε 134% και 188% κατά τη διάρκεια της απώλειας βάρους ενδιάμεσα και ακραία σώμα αντίστοιχα. Η αρχική αύξηση στην πρωτεϊνική αποδόμηση οφείλεται σε εξαρτώμενη από ΑΤΡ αποικοδόμηση. Κατά τη διάρκεια της ακραίας καχεξία, υπήρξε μια αύξηση τόσο ΑΤΡ εξαρτώμενη και ανεξάρτητη αποικοδόμηση. Σε αντίθεση με εξαρτώμενη από ΑΤΡ αποικοδόμηση, ΑΤΡ ανεξάρτητος αποικοδόμηση συνέχισαν να αυξάνονται με πιο σοβαρή απώλεια σωματικού βάρους (Εικόνα 3Α). Σύνολο υποβάθμιση πρωτεΐνη συσχετίζεται έντονα με την μαζική γαστροκνήμιο μέσα όλες τις ομάδες της απώλειας βάρους (

P

Υποδηλώνει διαφορά από ποντικούς με ≤5% απώλεια σωματικού βάρους. WS, το βάρος σταθερό.

Η

Akt της σηματοδότησης μπορεί επίσης να ρυθμίσει μυϊκή οδός αποδόμησης μέσω φωσφορυλίωσης και επακόλουθη αναστολή του μεταγραφικού παράγοντα Foxo3 στο Ser 253. Κατά την έναρξη της καχεξίας, φωσφορυλίωση Foxo3 μειώθηκε κατά 39% (

P

= 0.001? Σχήμα 3F), και μειώνεται περαιτέρω κατά τη διάρκεια της μετάβασης σε ενδιάμεσο απώλεια βάρους, αλλά δεν θα μειωθεί περαιτέρω, με την απώλεια βάρους ακραία σώματος (Σχήμα 3F). Atrogin-1 και την έκφραση MuRF1 mRNA, FOXO λιγάσες ρυθμιζόμενη μυών Ε3, καταδεικνύεται διαφορετικά μοτίβα έκφρασης κατά την ανάπτυξη της καχεξίας. Atrogin1 mRNA αυξήθηκε 79% (

P

= 0.01, Εικόνα 3G) κατά την έναρξη της καχεξίας, και περαιτέρω επάγεται με ενδιάμεσες και ακραίες απώλεια βάρους. έκφραση MuRF1 mRNA δεν αυξήθηκε κατά την έναρξη της καχεξίας ή της μετάβασης σε ενδιάμεσο απώλεια βάρους. Ωστόσο,

Αρο

Min /+

ποντίκια με απώλεια ακραίες βάρους έδειξε 92% (

P

= 0.02, Σχήμα 3G) αύξηση στην έκφραση MuRF1. έκφραση της πρωτεΐνης Atrogin1 αυξήθηκε κατά 79% (

P

= 0,004? Σχήμα 3Η) κατά την αρχική απώλεια σωματικού βάρους.