Αφηρημένο

Ιστορικό

όγκων υποξία διαδραματίζει θεμελιώδη ρόλο στην αντίσταση στη θεραπεία και την εξέλιξη της νόσου. Μια σειρά από μελέτες έχουν αξιολογήσει την προγνωστική ρόλο της έκφρασης HIFs σε καρκίνο κεφαλής και τραχήλου (ΕΘΕΓ), αλλά δεν συνεπή αποτελέσματα που αναφέρθηκαν.

Μεθοδολογία

Μια συστηματική έρευνα διεξήχθη για να αναζητήσετε σχετικές λογοτεχνίες στο PubMed, Web of Science και ISI Web of Knowledge βάσεων δεδομένων. κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών και την έκβαση επιβίωσης εκχυλίστηκαν. Η συσχέτιση μεταξύ HIFs έκφρασης και πρόγνωση αναλύθηκε.

Κύρια Ευρήματα

Ένα σύνολο των 28 μελετών αξιολογήθηκε η σχέση μεταξύ HIFs και την επιβίωση ΕΘΕΓ, το αποτέλεσμα έδειξε ότι υπερεκφράζεται HIFs συσχετίστηκε σημαντικά με την αύξηση της κίνδυνο θνησιμότητας (HR = 2,12? 95% CI: 1,52 – 2,94? I

2 74%). Η ανάλυση των υποομάδων σε διαφορετικές ισομορφές HIF με το OS έδειξαν ότι τόσο HIF-1α και HIF-2α συσχετίστηκαν με χειρότερη πρόγνωση. Τα συγκεντρωτικά HRs ήταν 1,72 (95% CI 1,34 – 2,20? I

2 70,7%) και 1,79 (95% CI: 1,42 – 2,27, I

2 0%). Περαιτέρω ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε από διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές, υπότυπο της νόσου, το στάδιο, είδη ανάλυσης περιγραφικές και την αξία cut-off. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι υπερεκφράζεται HIF-1α συσχετίστηκε με κακή πρόγνωση σε Ασιάτες ασθενείς (HR = 2,34? 95% CI: 1,76 – 3,1? I

2 48,9%), αλλά όχι σε ευρωπαϊκό ασθενείς (HR = 1,13? 95 % CI: 0,77 – 1,66? I

2 78,3%). Επιπλέον, HIF-1α υπερέκφραση ήταν σημαντικά σχετίζεται με χειρότερη OS στο καρκίνωμα του στόματος (HR = 2,1? 95% CI: 1,11 – 3,97? I

2 81,7%), καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα (HR = 2,07? 95% CI: αύξηση κατά 1,23 3,49? I

2 22,5%) και του στοματοφάρυγγα καρκίνωμα (HR = 1,76? 95% CI: 1,05 – 2,97? I

2 61%), αλλά όχι σε καρκίνωμα του λάρυγγα (HR = 1,38? 95% CI: 0,87 -2.19? I

2 62,5%). Βρήκαμε επίσης ότι η προγνωστική αξία του HIF-1α υπερέκφραση υπήρχε μόνο όταν χρησιμοποιείται βαφή και το ποσοστό ως θετική ευκρίνειας (HR = 1,82? 95% CI 1,42 – 2,33? I

2 9,9%).

Συμπεράσματα

Αυτή η μελέτη έδειξε ότι υπερεκφράζεται HIFs σημαντικά σχετίζονται με αύξηση του κινδύνου θνησιμότητας. Η ανάλυση των υποομάδων αποκάλυψε ότι υπερεκφράζεται HIF-1α συσχετίστηκε σημαντικά με την χειρότερη πρόγνωση του ΕΘΕΓ στις χώρες της Ασίας. Επιπλέον, HIF-1α είχε διαφορετική προγνωστική αξία σε διαφορετικούς υποτύπους ΕΘΕΓ νόσο

Παράθεση:. Γκονγκ L, Zhang W, Zhou J, Lu J, Xiong Η, Shi Χ, et al. (2013) προγνωστική αξία της HIFs έκφραση σε καρκίνο κεφαλής και τραχήλου: μια συστηματική ανασκόπηση. PLoS ONE 8 (9): e75094. doi: 10.1371 /journal.pone.0075094

Επιμέλεια: Yu-Kang Tu, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Ταϊβάν, Ταϊβάν

Ελήφθη: 14 Ιουνίου 2013? Αποδεκτές: 8 Αυγ 2013? Δημοσιεύθηκε: 13 Σεπτεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Gong et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την επιστήμη Φύση ίδρυση της επαρχίας Zhejiang (Grant Νο LY12H13002), έργο της Zhejiang παραδοσιακή Κινέζικη ιατρική Διοίκησης (Grant No.2012ZZ012), έργο της Zhejiang σχεδίου επιστήμης ιατρικής για την υγεία (Grant No.2011KYA145), έργο της Zhejiang παραδοσιακής κινεζικής ιατρική έρευνα (Grant Νο 2013ZB115) και την επιστήμη Φύση θεμέλιο της Ningbo City (Grant Όχι 2012A610205, 2012A610206). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος κεφαλής και τραχήλου (ΕΘΕΓ) είναι η έκτη πιο συχνή κακοήθεια σε όλο τον κόσμο [1]. Πάνω από το 70% των ασθενών καρκίνου κεφαλής και τραχήλου παρόν με προχωρημένο στάδιο III και IV της νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Παρά την πρόοδο στην θεραπευτικά σχήματα που συμπεριλαμβάνουν τη χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία και cetuximab, το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών αυτών των ασθενών παραμένει μόνο το 50% [2]. Προτείνει ότι οι τρέχουσες θεραπείες δεν είναι αποτελεσματικές σε όλους τους ασθενείς. Ταυτόχρονα, οι θεραπείες θα επιφέρει πολλές παρενέργειες (π.χ., προβλήματα κατάποσης, απώλεια, βλεννογονίτιδα, αργά τοξικότητα ακοής). Ως εκ τούτου, είναι επείγον να προσδιορίσει αξιόπιστα μέσα πρόβλεψης έκβαση σε αυτή τη ρύθμιση.

όγκων υποξία χρησιμεύσει ως προγνωστικός παράγοντας που σχετίζεται με χειρότερη έκβαση στις περισσότερες συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων ΕΘΕΓ. Η υποξία έχει επίσης αναγνωριστεί ως σημαντική αιτία της αποτυχίας της ακτινοθεραπείας και της χημειοθεραπείας με ραδιομιμητικού φάρμακα (δηλαδή, βλεομυκίνη) σε ασθενείς HNC [3], [4]. Για το λόγο αυτό, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να μετρηθούν τα επίπεδα του οξυγόνου του όγκου για τον εντοπισμό ασθενών που θα ανταποκρίνονται καλύτερα σε ακτινοβολία ή σε σχήματα μπλεομυκίνη περιέχουν. Το τρέχον «χρυσό πρότυπο» για τη μέτρηση των επιπέδων του οξυγόνου του όγκου είναι χρησιμοποιώντας απευθείας πολαρογραφικών μετρήσεις, αλλά είναι επεμβατική και δεν είναι κατάλληλο για όλες τις καταστάσεις. Όλο και περισσότερο, η αξιολόγηση της υποξίας στην κλινική μετατοπίζεται στην παρακολούθηση των ενδογενών δεικτών. Οι hypoxiainducible παράγοντες (HIFs) είναι τα καλύτερα χαρακτηρισμένο δείκτες που μεσολαβούν κυτταρικές αποκρίσεις σε υποξικό στρες. Από τα τρία μέλη της οικογένειας HIF, HIF-1 και HIF-2 είναι το πιο καλά χαρακτηρισμένη.

Αν και ένας αριθμός από μελέτες έχουν δείξει υψηλή έκφραση όγκου του HIF-1 και HIF-2, όπως δυσμενείς προγνωστικά χαρακτηριστικά σε HNC [5] – [7], δεν κατέστη μια καθολική εύρημα [8], [9]. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητο να αναλύσει τα δεδομένα της HIFs συστηματικά ΕΘΕΓ για να σχεδιάσετε ένα λογικό συμπέρασμα σχετικά με προγνωστική σημασία της.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Λογοτεχνία η αναζήτηση διεξήχθη από PubMed, Web of Science και ISI Web of βάσεις γνώσης χρησιμοποιώντας τους όρους: «HIF», «νεοπλάσματα», «καρκίνος», «όγκος», «το κεφάλι και το λαιμό», «το στόμα», «φαρυγγικό» «στοματοφαρυγγική», «hypopharyngea», «γναθοπροσωπικής», «λάρυγγα», «paranasalsinus», «πρόγνωση» με όλους τους δυνατούς συνδυασμούς. Πραγματοποιήσαμε επίσης μια χειροκίνητη αναζήτηση των αναφορών όλων των ταυτοποιημένων άρθρα για πρόσθετες επιλέξιμες μελέτες

Τα κριτήρια ένταξης για την επιλεξιμότητα μιας μελέτης στη μετα-ανάλυση ήταν ως εξής:. (1) αξιολόγηση των HIFs έκφραση του ανθρώπινου ιστούς ΕΘΕΓ? (2) τη διερεύνηση των σχέσεων μεταξύ HIFs με την πρόγνωση? (3) παρέχει επαρκή στοιχεία για να εκτιμηθεί αναλογία κινδύνου (HR) για τη συνολική επιβίωση (OS) ή επιβίωσης χωρίς νόσο (DFS). Επιπλέον, επιστολές, αναφορές, περιλήψεις συνεδρίων, εκθέσεων υπόθεσης ή πείραμα σε ζωικά μοντέλα δεν ήταν στο πεδίο της ανάλυσης μας. Επικαλυπτόμενες άρθρα αποκλείστηκαν επίσης από την παρούσα μετα-ανάλυση, μόνο η πιο πρόσφατη ή την πιο ολοκληρωμένη μελέτη συμμετείχαν στην ανάλυση.

Εξαγωγή δεδομένων και Διαχείρισης

Δύο ερευνητές (LG και WZ) επανεξετάζονται κάθε επιλέξιμη μελέτης ανεξάρτητα και εξάγονται τα δεδομένα από όλες τις εκδόσεις που πληρούν τα κριτήρια ένταξης. Αμφιλεγόμενη προβλήματα επιλύθηκαν από συζήτηση μεταξύ της ομάδας των παθολόγων. Πληροφορίες ανακτήθηκε προσεκτικά από κάθε μελέτη, χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη μορφή συλλογής δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων στοιχείων: του πρώτου συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, τον αριθμό, το φύλο και την ηλικία των ασθενών, υπότυπο της νόσου, το στάδιο, την παρακολούθηση, στοιχεία επιβίωσης, ισομορφές HIF, τη θεραπεία και την αξία cut-off.

μεθοδολογικά αξιολόγηση

Η μεθοδολογική ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την κλίμακα Newcastle-Ottawa αξιολόγησης της ποιότητας (NOS) [10] . Συνολικά 0 και 9-αστέρων αντιστοίχως οριστεί ως χαμηλότερη και υψηλότερη ποιότητα, και οι μελέτες με 6 αστέρων ή περισσότερες βαθμολογήθηκαν ως υψηλής ποιότητας αυτά στην κλίμακα. Τα αποτελέσματα παρέχονται από δύο ερευνητές είχαν σχέση και μια τιμή συναίνεση για κάθε στοιχείο επιτεύχθηκε.

Στατιστικές Μέθοδοι

Για την συγκεντρωτική ανάλυση των επιπτώσεων της έκφρασης HIFs στην έκβαση της επιβίωσης, ώρες και 95 του % CI χρησιμοποιήθηκαν. Αλλά αυτές οι στατιστικές μεταβλητές δεν περιγράφεται ρητά στις περισσότερες μελέτες. Ως εκ τούτου, υπολογίσαμε τα αναγκαία στατιστικά στοιχεία από τα διαθέσιμα αριθμητικά δεδομένα στα αντικείμενα, σύμφωνα με τις μεθόδους που περιγράφονται από Parmar, εάν οι μελέτες που προσφέρονται τα δεδομένα όπως τιμές ρ δοκιμασία log-rank, τον αριθμό των συνολικά συμβάντα, ο αριθμός των ανώμαλη έκφραση HIFs και αριθμός συντηρημένων έκφρασης HIFs. Εάν δεν είναι διαθέσιμη, εξάγαμε time-to-event δεδομένα από τις καμπύλες Kaplan-Meier για HR και τον υπολογισμό του CI 95%. Καμπύλες κατά Kaplan-Meier διαβάστηκαν από Engauge ψηφιοποίησης version4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Ο αντίκτυπος της υπερεκφράζεται έκφρασης /χαμηλή HIF στην επιβίωση θεωρήθηκε ότι είναι στατιστικά σημαντική, αν η 95% CI δεν συμπίπτουν με 1. Η επίδραση του μεταξύ μελετών ετερογένεια σε αυτό το μετα-αναλύσεις αξιολογήθηκε με Chi- τετράγωνο βασίζονται Q στατιστική δοκιμή [ ,,,0],12]. Και το I

2 στατιστική χρησιμοποιήθηκε για να μετρηθεί η αναλογία της συνολικής διακύμανσης [13]. Όταν υπήρχε μια σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται (Ι

2 & gt? 50%), η τυχαία μοντέλο επιπτώσεις (η μέθοδος Dersimonian και Laird) χρησιμοποιήθηκε για την μετα-ανάλυση [14]. Διαφορετικά, εμείς επιλέξαμε το μοντέλο σταθερών επιδράσεων όταν οι μελέτες βρέθηκαν να είναι ομοιογενές (Ι

2 & gt? 50%) [15]. Η δυνατότητα της μεροληψίας δημοσίευση αξιολογήθηκε με οπτική εκτίμηση της συμμετρίας των οικοπέδων χοάνη Begg και στη συνέχεια περαιτέρω ποσοτική εκτέλεση δοκιμών Egger του [16]. προκατάληψη δημοσίευση υποδείχθηκε, όταν σ αξία των τεστ & lt Egger του? 0,05. Η μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση STATA έκδοση 12.0 του λογισμικού (Stata Corporation, Σταθμός Κολάζ, Texas, USA). Ένα διπλής όψης τιμή Ρ μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Αναλύσεις ευαισθησίας έγιναν αποκλείοντας κάθε μελέτη ξεχωριστά για να αξιολογηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, η αρχική έρευνα ανακτηθεί 351 δημοσιευμένες μελέτες . Μετά τον αποκλεισμό των μελετών που δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης, συνολικά 28 επιλέξιμες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην τελική μετα-ανάλυση [5] – [9], [17] – [38]. Από αυτές τις 28 δημοσιεύσεις, 26 μελέτες αξιολόγησε τις σχέσεις μεταξύ της έκφρασης του HIF-1α με HNC πρόγνωση [5] – [9], [17] – [22], [24] – [38], ενώ 7 μελέτες αξιολόγησαν τη σύνδεση του HIF -2α έκφραση και την πρόγνωση [7], [8], [21] – [23], [38]. Τα κλινικά χαρακτηριστικά αυτών των 28 περιλαμβάνονται μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα S1. Ένα σύνολο 2293 ασθενών ΕΘΕΓ είχαν εγγραφεί σε αυτό το μετα-ανάλυση και οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες δημοσιεύτηκαν από το 2002 έως το 2013. Τα μεγέθη των δειγμάτων κυμαίνονταν 21 – 233 ασθενείς (μέση τιμή 81). Η διάμεση ηλικία των ασθενών κυμαινόταν από 48 έως 66 ετών και άνω. 21 από αυτές τις μελέτες είναι εγγεγραμμένοι λιγότερο από 100 ασθενείς και 7 μελέτες που περιλαμβάνονται πάνω από 100 ασθενείς. 17 από αυτές τις μελέτες αξιολογήθηκαν ασθενείς από την Ασία, 11 αξιολόγησε τους ασθενείς από την Ευρώπη ή την Αυστραλία.

Η

Επιπτώσεις της HIFs έκφρασης στη συνολική επιβίωση των καρκίνου κεφαλής και τραχήλου

Ένα δάσος οικόπεδο η οι επιμέρους εκτιμήσεις HR και τα αποτελέσματα από τη μετα-ανάλυση που παρουσιάζεται στο Σχήμα 2. Συνολικά, υπερεκφράζεται HIFs σημαντικά σχετίζονται με αύξηση του κινδύνου θνησιμότητας. Η συγκεντρωτική HR ήταν 2,12 (95% CI 1,52 – 2,94? I

2 74%) στην τυχαία μοντέλο εφέ. Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση υποομάδων για σύνδεση των διαφορετικών ισομορφών HIF με OS, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι και οι δύο HIF-1α και HIF-2α συσχετίστηκαν με χειρότερη πρόγνωση. Τα συγκεντρωτικά HRs ήταν 1,72 (95% CI 1,34 – 2,20? I

2 70,7%) και 1,79 (95% CI: 1,42 – 2,27, I

2 0%).

Η

αναλύσεις υποομάδας

Επιπλέον, περαιτέρω ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε για να ερευνήσει την προγνωστική επίδραση του HIF-1α και HIF-2α σε ασθενείς HNC με διαφορετικό υποτύπο ασθένεια, γεωγραφικές τοποθεσίες, το στάδιο, είδη ανάλυσης περιγραφικές και αξία αποκοπής . Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε HIF-1α υπερέκφραση ήταν σημαντικά σχετίζεται με χειρότερη OS στο καρκίνωμα του στόματος (HR = 2,1? 95% CI: 1,11 – 3,97? I

2 81,7%), καρκίνωμα του ρινοφάρυγγα (HR = 2,07? 95% CI: 1,23 -3.49? I

2 22,5%) και του στοματοφάρυγγα καρκίνωμα (HR = 1,76? 95% CI: 1,05 – 2,97? I

2 61%), αλλά όχι σε καρκίνωμα του λάρυγγα (HR = 1,38? 95% CI: 0,87 – 2,19? I

2 62,5%). Τα συγκεντρωτικά HRs ήταν 2,1 (95% CI 1,11 – 3,97? I

2 81,7%), 2,07 (95% CI 1,23 – 3,49? I

2 22,5%), 1,76 (95% CI 1,05 – 2,97? I

2 61%) και 1,38 (95% CI 0,87 – 2,19? I

2 74%), αντίστοιχα (Σχήμα 3). Επιπλέον, μια σημαντική σχέση μεταξύ του HIF-1α υπερέκφραση και OS παρουσιάστηκε σε Ασιάτες ασθενείς (HR = 2,34? 95% CI: 1,76 – 3,1? I

2 48,9%) (Σχήμα 4), σε μελέτες με ΙΙ-IV ασθενείς (HR = 2,07? 95% CI 1,19 – 3,59? I

2 0%) και χρησιμοποιώντας χρώση και το ποσοστό ως θετική ευκρίνειας (HR = 1,82? 95% CI 1,42 – 2,33? I

2 9,9%). Άλλοι παράγοντες που περιλαμβάνει μέθοδο ανάλυσης λυδιαφοροποιημένο, και τη διανομή του HIF-1α δεν μετέβαλε τη σημαντική OS της υπερεκφράζεται HIF-1α (Πίνακας 1). Από την άλλη πλευρά, υπερεκφράζεται HIF-2α στον πυρήνα και στο κυτταρόπλασμα συσχετίστηκε σημαντικά με χειρότερη πρόγνωση (HR = 2,04? 95% CI: 1,51 – 2,75? I

2 0%)

Η

αναλύσεις ευαισθησίας και Δημοσίευση Bias

η ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι τα συγκεντρωμένα HRs δεν ήταν σημαντικά στο επηρέασαν παραλείποντας οποιαδήποτε μεμονωμένη μελέτη (Πίνακας S2). δοκιμή Egger έδειξε ότι δεν υπήρχε καμία απόδειξη της σημαντικής προκατάληψη δημοσίευση μετά την αξιολόγηση του οικοπέδου χοάνη για τις μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση (Σχήμα S1-S2).

Συζήτηση

Η υποξία είναι ένα χαρακτηριστικό των περισσότερων όγκων και προκύπτει συχνά λόγω της ταχείας κυτταρικής διαίρεσης και ανώμαλη αγγειογένεση όγκων και τη ροή του αίματος. Επίμονη υποξία οδηγεί σε μια επιλογή γονοτύπων που ευνοούν την επιβίωση και την προώθηση της αγγειογένεσης όγκου, επιθηλιακά-to-μεσεγχυματικά μετάβαση, διεισδυτικότητα και τη μετάσταση, καθώς και την καταστολή της ανοσολογικής αντιδραστικότητας [39]. Λόγω αυτών των επιδράσεων στην ανάπτυξη του όγκου, υποξία προτείνεται να είναι ένας προγνωστικός παράγοντας που σχετίζεται με την αντίσταση στη θεραπεία και την εξέλιξη της νόσου σε διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου HNC.

Ένα βασικό μοριακό μεσολαβητής των κυτταρικών αποκρίσεων στην υποξία είναι ο HIFs (HIF-1 /2α). Κάτω από αερόβιες συνθήκες, HIF-1 /2α υδροξυλιώνεται από ειδικές υδροξυλάσες προλυλ (διδάκτορες), η οποία διευκολύνει σύνδεση της πρωτεΐνης νοη Hippel-Lindau (pVHL) προς το HIF-1 /2α. pVHL αποτελεί τη μονάδα αναγνώρισης υποστρώματος ενός συμπλέγματος Ε3 λιγκάσης της ουμπικουϊτίνης. Στη συνέχεια, η πρωτεΐνη HIF-1 /2α ταχέως και συνεχώς υποβαθμίζεται από ουμπικουιτίνωση και την υποβάθμιση του πρωτεασώματος. Ωστόσο, υπό συνθήκες υποξίας, prolylhydroxylases γίνονται αδρανοποιημένο, και ως εκ τούτου, ο HIF-1 /2α σταθεροποιείται και ενεργοποιηθεί. Στη συνέχεια, θα ενεργοποιήσει την έκφραση των κατάντη γονιδίων στόχων που ρυθμίζουν διάφορες βιολογικές διαδικασίες, συμπεριλαμβανομένων της αγγειογένεσης, του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και την επιβίωση, το μεταβολισμό της γλυκόζης, ρύθμιση του ρΗ και τη μετανάστευση. Υπάρχει ένα αυξανόμενο σώμα των στοιχείων που οδηγεί σε ένα θεμελιώδη ρόλο των HIFs στην πρόοδο του όγκου. Ωστόσο, ορισμένες αλλαγές στα υποξικά κύτταρα μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αυξημένη ευαισθησία φαρμάκου [40]? Οι εξαιρέσεις αυτές προειδοποιούν κατά της υποξικά κύτταρα είναι πάντα στη χημειοθεραπεία. Επιπλέον, δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ υψηλή έκφραση του HIFs και τις δυσμενείς προγνωστικοί χαρακτηριστικά ΕΘΕΓ σήμερα. Έτσι, πραγματοποιήσαμε μια ποσοτική μετα-ανάλυση για να προσδιοριστεί η σχέση μεταξύ της έκφρασης HIFs και την πρόγνωση του ΕΘΕΓ.

Σε αυτό το μετα-ανάλυση 28 μελετών αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ HIFs και την επιβίωση ΕΘΕΓ, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι υπερεκφράζεται HIFs ήταν σημαντικά σχετίζονται με αύξηση του κινδύνου θνησιμότητας (HR = 2,12? 95% CI: 1,52 – 2,94? I

2 74%). Η ανάλυση των υποομάδων σε διαφορετικές ισομορφές HIF με το OS έδειξαν ότι τόσο HIF-1α και HIF-2α συσχετίστηκαν με χειρότερη πρόγνωση. Τα συγκεντρωτικά HRs ήταν 1,72 (95% CI 1,34 – 2,20? I

2 70,7%) και 1,79 (95% CI: 1,42 – 2,27, I

2 0%). Περαιτέρω ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε από διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές, υπότυπο της νόσου, το στάδιο, είδη ανάλυσης περιγραφικές και την αξία cut-off. Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι υπερεκφράζεται HIF-1α ήταν μόνο σημαντικά συνδέεται με κακή πρόγνωση σε ασιατικές χώρες, ενώ δεν είναι σε ευρωπαϊκές χώρες. Πρότεινε ότι HIF-1α υπερέκφραση θα μπορούσε να είναι φυλετικό διαφορετικά ως προγνωστικός παράγοντας. Επιπλέον, ο HIF-1α υπερέκφραση συσχετίστηκε σημαντικά με χειρότερο OS σε στοματικό καρκίνωμα, ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα και καρκίνωμα του στοματοφάρυγγα, αλλά όχι σε καρκίνωμα του λάρυγγα (HR = 1,38? 95% CI: 0,87 – 2,19? I

2 74%). Αυτό το αποτέλεσμα πρότεινε ότι HIF-1α είχε διακριτές προγνωστική σημασία σε διαφορετικούς τύπους της νόσου HNC. Επιπλέον, βρήκαμε ότι και ένας θετικός ορισμός του HIF-1α μεταβάλλεται επίσης την προγνωστική σημασία. Η προγνωστική αξία του HIF-1α υπερέκφραση υπήρχε μόνο όταν χρησιμοποιείται βαφή και το ποσοστό (HR = 1,82? 95% CI 1,42 – 2,33? I

2 9,9%). Πρότεινε ότι χρειαζόμασταν να συνδυάσουμε τις μεθόδους χρώσης και το ποσοστό να αξιολογήσει την έκφραση του HIF-1α στη διάγνωση κλινική. Επιπλέον, σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν επίσης όταν η μεθοδολογική ποιότητα των μελετών ήταν ≥6, η σημασία εξαφανίστηκε όταν & lt? 6. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, είχαμε ασχοληθεί με πολύ σημαντική ετερογένεια μεταξύ των 26 μελέτες που αξιολογούν τη σχέση μεταξύ της HIF-1α και OS. ανάλυση των υποομάδων υποδηλώνουν ότι η ετερογένεια σε αυτές τις μελέτες θα μπορούσε να εξηγηθεί εν μέρει από τον υπότυπο της νόσου, τον ορισμό των θετικών και στάδιο της νόσου. Όταν η ανάλυση της OS έγινε χωρίς εξέταση των εν λόγω άλλων παραγόντων, ετερογένεια ανιχνεύθηκε (Ι

2 70,9% P = 0.000). Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε μελέτες ρινοφάρυγγα και του στοματοφάρυγγα, ετερογένεια δεν ανιχνεύθηκε. Η ετερογένεια επίσης δεν ανιχνεύεται όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε μελέτες που ορίζεται θετικά χρησιμοποιώντας χρώσης και το ποσοστό μεθόδους HIF-1α και τις μελέτες των II-IV και III-IV ασθενείς. Αναλύσεις ευαισθησίας για να διασφαλιστεί ότι τα αποτελέσματα ήταν αξιόπιστες και έγκυρες.

Ωστόσο, υπήρχαν αρκετοί περιορισμοί που πρέπει να εξετάζονται στην παρούσα μετα-ανάλυση. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος των συνολικών ασθενών ήταν περιορισμένη και μόνο 7 περιλαμβάνονται μελέτες ήταν & gt? 100 σε μας μετα-ανάλυση, το μέσο μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρό με 89,7 (που κυμαίνονται 21-233). Το σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος μπορεί αναπόφευκτα να αυξήσει τον κίνδυνο μεροληψίας σε αυτό το μετα-ανάλυση. Δεύτερον, ορισμένες εκθέσεις με αρνητικά ή αμφιλεγόμενα αποτελέσματα μπορεί να μην αναφερθεί, και, ως εκ τούτου, biasis δημοσίευση ήταν αναπόφευκτη.

Εν κατακλείδι, τα ευρήματα από αυτή τη συστηματική ανασκόπηση πρότεινε ότι υπερεκφράζεται HIFs σημαντικά σχετίζονται με αύξηση του κινδύνου θνησιμότητας. Η ανάλυση των υποομάδων αποκάλυψε ότι υπερεκφράζεται HIF-1α συσχετίστηκε σημαντικά με την χειρότερη πρόγνωση του ΕΘΕΓ στις χώρες της Ασίας. Επιπρόσθετα, ο HIF-1α υπερέκφραση συσχετίστηκε σημαντικά με χειρότερο OS σε στοματικό καρκίνωμα, ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα και καρκίνωμα του στοματοφάρυγγα, αλλά όχι σε καρκίνωμα του λάρυγγα. Ωστόσο, πιο καλά σχεδιασμένη και οι μεγάλες μελέτες μέγεθος του δείγματος που απαιτείται να υποβάλει περαιτέρω αποδείξεις.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. οικόπεδο προκατάληψη Δημοσίευση

Egger για μελέτες σχετικά με τη συσχέτιση της έκφρασης HIF-1α με συνολική επιβίωση: τη σχέση μεταξύ του μεγέθους επίδραση των επιμέρους μελετών (HR, κάθετος άξονας) και η ακρίβεια της εκτίμησης της μελέτης (τυπικό σφάλμα, οριζόντιος άξονας) .

doi: 10.1371 /journal.pone.0075094.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2. οικόπεδο

Egger για μεροληψία Δημοσίευση για τις μελέτες σχετικά με τη σύνδεση του HIF-2α έκφρασης με τη συνολική επιβίωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0075094.s002

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0075094.s003

(DOCX)

Πίνακας S2.

HRs (95% CI) της ανάλυσης ευαισθησίας για την μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0075094.s004

(DOCX)

Πίνακα S3.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0075094.s005

(DOC)