Αφηρημένο

Η ριζική κυστεκτομή για διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (MIBC) ασθενείς βλάπτει συχνά την ποιότητα ζωής τους (ΠΖ) οφείλεται σε εκτροπή των ούρων. Για να βελτιωθεί η ποιότητα ζωής τους, μια κύστη-φειδωλός εναλλακτική στρατηγική χρησιμοποιώντας chemoradiation έχει αναπτυχθεί. Στα πρωτόκολλα της ουροδόχου κύστης-φειδωλός, πλήρης ανταπόκριση (CR) σε αρχική chemoradiation αποτελεί προϋπόθεση για τη διατήρηση της ουροδόχου κύστης και την ευνοϊκή επιβίωση. Έτσι πρόβλεψη αντίσταση chemoradiation και την υπέρβαση θα αυξήσει τις πιθανότητές μεμονωμένων ασθενών MIBC »της διατήρησης της ουροδόχου κύστης. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να ερευνήσει υποτιθέμενη μοριακοί στόχοι για τη θεραπεία που αποσκοπεί στη βελτίωση απάντηση chemoradiation. επίπεδα έκφρασης του erbB2, ΝΡκΒ, p53, και survivin εκτιμήθηκαν ανοσοϊστοχημικά σε δείγματα βιοψίας προεπεξεργασίας από 35 ασθενείς MIBC στους οποίους ευαισθησία chemoradiation είχαν παθολογικά αξιολογηθεί σε δείγματα κυστεκτομή, και οι ενώσεις αυτών των επιπέδων έκφρασης με ευαισθησία chemoradiation και ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (CSS ) ερευνήθηκαν. Από τους 35 ασθενείς, 11 (31%) επιτυγχάνεται παθολογικές CR, ενώ οι όγκοι στους υπόλοιπους 24 ασθενείς (69%) ήταν chemoradiation ανθεκτικά. Πολυπαραγοντική ανάλυση εντοπίστηκαν erbB2 και ΝΡκΒ υπερέκφραση και υδρονέφρωση ως σημαντικές και ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για την αντίσταση chemoradiation με τους αντίστοιχους σχετικούς κινδύνους 11.8 (

P

= 0,014), 15,4 (

P

= 0,024) και 14,3 (

P

= 0,038). Το ποσοστό αντίστασης chemoradiation ήταν 88,5% για όγκους που υπερεκφράζουν erbB2 και /ή NFκB, αλλά μόνο 11,1% για αυτούς αρνητική και για τους δύο (

P

& lt? 0,0001). Το ποσοστό CSS 5 ετών ήταν 74% συνολικά. Μέσα από πολυπαραγοντική ανάλυση, η υπερέκφραση του erbB2 και /ή NFκB αναγνωρίστηκε ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για θάνατο καρκίνου της ουροδόχου κύστης με οριακή σημασία (αναλογία κινδύνου 21.5,

P

= 0,056), μαζί με την αντίσταση chemoradiation (

P

= 0,003) και υδρονέφρωση (

P

= 0,018). Το ποσοστό CSS 5 ετών για τους 11 ασθενείς την επίτευξη παθολογική CR ήταν 100%, ενώ για το 24 με chemoradiation ανθεκτική νόσο ήταν 61% (

P

= 0,018). Έτσι, erbB2 και ΝΡκΒ υπερέκφραση είναι σχετικές με την αντίσταση chemoradiation και πιθανούς στόχους του με στόχο την υπέρβαση αντίσταση chemoradiation σε MIBC

Παράθεση:. Koga F, Yoshida S, M Tatokoro, Kawakami S, Fujii Υ, Kumagai J, et al. (2011) ErbB2 και NFκB υπερέκφραση ως προγνωστικοί παράγοντες της Chemoradiation Αντίστασης και πιθανούς στόχους του να ξεπεράσει την αντίσταση σε διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης. PLoS ONE 6 (11): e27616. doi: 10.1371 /journal.pone.0027616

Επιμέλεια: Ηλιάνα Σαούλ Furquim Werneck Abdelhay, Instituto Nacional de καρκίνο, Βραζιλία

Ελήφθη: 27 Σεπ 2011? Αποδεκτές: 20η Οκτωβρίου 2011? Δημοσιεύθηκε: 10 Νοέμ, 2011

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από τις επιχορηγήσεις-in-βοηθήματα για την επιστημονική έρευνα (19791102, 19791103), από το Υπουργείο Παιδείας , Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστημών και Τεχνολογίας της Ιαπωνίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Καμία πρόσθετη εξωτερική χρηματοδότηση που έλαβε για την παρούσα μελέτη

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι η 5

ου πιο κοινή μορφή καρκίνου στις ΗΠΑ, με 70.530 νέους ασθενείς και 14.680 θάνατοι καταγράφηκαν το 2010 [1]. Διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (MIBC) αντιπροσωπεύει το ένα τρίτο όλων των περιπτώσεων καρκίνου της ουροδόχου κύστης [2]. Ριζική κυστεκτομή είναι το πρότυπο αναφοράς της φροντίδας για τους ασθενείς με MIBC, αλλά εκτροπή των ούρων, η οποία πρέπει να πραγματοποιηθεί ταυτόχρονα με ριζική κυστεκτομή, και μετεγχειρητική νοσηρότητα ενδεχομένως να θέσει σε κίνδυνο την ποιότητα ζωής των ασθενών. Για να ξεπεραστούν αυτά τα προβλήματα, έχουν προσεγγίσεις της ουροδόχου κύστης-φειδωλός με διάφορους τρόπους έχουν διερευνηθεί. Μεταξύ αυτών, τα πρωτόκολλα trimodality αποτελείται από διουρηθρική εκτομή (TUR), χημειοθεραπεία, και η ακτινοθεραπεία έχουν αποδώσει τις πιο ευνοϊκές ογκολογικών αποτελέσματα, με 5-χρόνια συνολικά ποσοστά επιβίωσης του 50 έως 60%, οι οποίες είναι συγκρίσιμες με σύγχρονα ποσοστά επιβίωσης των άμεσων ρίζα σειρά κυστεκτομή [3], [4]. Στις περισσότερες χημειοακτινοθεραπεία (CRT) -με βάση τα πρωτόκολλα της ουροδόχου κύστης-φειδωλός, οι ασθενείς που επιτυγχάνουν πλήρη ανταπόκριση (CR) μετά την επαγωγή CRT επιλεκτικά υποβάλλονται σε ενισχυτική θεραπείες για τη διατήρηση της ουροδόχου κύστης, ενώ εκείνοι που δεν επιτυγχάνουν CR συνιστάται να υποβληθούν σε ριζική κυστεκτομή [5] . Επιπλέον, η απόκριση σε επαγωγή CRT έχει ισχυρό αντίκτυπο στην επιβίωση των ασθενών MIBC ανεξάρτητα από μετέπειτα ριζική κυστεκτομή με θεραπευτική πρόθεση [6], [7]. Έτσι, η ικανότητα να προβλέψουμε τους ασθενείς μη-CR και η ανάπτυξη ενός νέου στρατηγικής για τη βελτίωση της ανταπόκρισης τους σε CRT θα αυξήσει τις πιθανότητες διατήρησης της ουροδόχου κύστης και, ενδεχομένως, τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της επιβίωσης σε ασθενείς MIBC.

Ένας αριθμός των μεταφραστικών σπουδών έχουν διεξαχθεί για τον εντοπισμό μοριακών δεικτών που προβλέπουν θεραπευτική απόκριση σε χημειοθεραπεία και /ή ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με MIBC ή πιο προηγμένες μορφές της νόσου. Αρκετά μόρια και γενετικές τροποποιήσεις έχουν ταυτοποιηθεί ως προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης CRT σε MIBC [8], [9], [10], [11], [12]. Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην πρόβλεψη της απόκρισης CRT χωρίς επίσης ειδικά προσπαθούν να βελτιώσουν την αντίδραση CRT με στόχο τα μόρια που είναι υπεύθυνα για την αντίσταση CRT.

Ο στόχος της παρούσας μελέτης είναι να προσδιορίσει υποθετική μοριακοί στόχοι για τη βελτίωση της ευαισθησίας CRT και ως εκ τούτου να βελτιωθεί η πρόγνωση του ασθενούς. Αρκετών μοριακούς δείκτες φέρεται πρόβλεψη δυσμενής απόκριση όγκου σε CRT ή ακτινοθεραπεία [8], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], εκείνες ότι μπορεί να στοχεύεται με μικρά μόρια ή μονοκλωνικών αντισωμάτων περιλαμβάνουν ερυθροβλαστική λευχαιμία ιικού ογκογονιδίου ομόλογο 2 (erbB2, επίσης γνωστό και ως HER2 /neu) [8], πυρηνικός παράγοντας-κΒ (ΝΡκΒ) [13], [14], μεταλλαγμένο ρ53 [17 ], [18], και survivin [19]. Ερευνήσαμε τις ενώσεις των προφίλ έκφρασης αυτών των ογκοπρωτεϊνών τόσο με ευαισθησία CRT και ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (CSS) σε μια σειρά ασθενών στους οποίους MIBC CRT ευαισθησία των όγκων είχαν παθολογικά αξιολογηθεί σε δείγματα κυστεκτομή.

Μέθοδοι

Ηθικοί κανόνες

Η επιτροπή δεοντολογίας του Τόκιο Ιατρική και Οδοντιατρική του Πανεπιστημίου ελεγχθεί και εγκριθεί το τρέχον πρωτόκολλο της μελέτης (αριθμός έγκρισης 602). Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς των οποίων οι καρκινικοί ιστοί εξετάστηκαν για την έκφραση των πρωτεϊνών αντίστασης που σχετίζεται με CRT.

Ασθενείς

Μεταξύ των ετών 1997 και 2008, 162 ασθενείς MIBC χωρίς κλινικά μετάσταση αντιμετωπίστηκαν σύμφωνα με τη θεσμική θεραπευτική μας πρωτόκολλο, το οποίο περιγράφεται αλλού [7], [21], [22]. Εν συντομία, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε διουρηθρική εκτομή (TUR) του όγκου της ουροδόχου κύστης και επαγωγή CRT που αποτελείται από την εξωτερική ακτινοθεραπεία στη μικρή λεκάνη (40 Gy) και δύο κύκλους των ταυτόχρονων ενδοφλέβια cisplatin (20 mg /ημέρα για 5 ημέρες) διαχωρίζονται από μια τριών εβδομάδων διάστημα. Όταν ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης ήταν ενδοκυστικά εντοπισμένη και δεν περιλαμβάνει τον αυχένα της ουροδόχου κύστης και τρίγωνο, και υπολειμματικής νόσου ήταν κλινικά απουσιάζει ή υπάρχει μόνο σε μια μικρή ποσότητα μετά την επαγωγή CRT, ο ασθενής θα μπορούσε επιλεκτικά να υποβληθεί ενισχυτική μερική κυστεκτομή με πυέλου ανατομή των λεμφαδένων για τη διατήρηση της ουροδόχου κύστης? Αλλιώς ριζική κυστεκτομή συστήθηκε. Από τους 162 ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε 88 εμφανώς πλήρη TUR πριν CRT και ένα άλλο 39 που δεν υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή αποκλείστηκαν. Στις υπόλοιπες 35 ασθενείς στους οποίους η ευαισθησία όγκου σε CRT εκτιμήθηκε παθολογικά σε δείγματα κυστεκτομή, ερευνήσαμε την κλινική και μοριακή μεταβλητές που σχετίζονται με την αντίσταση CRT, η οποία ορίζεται ως η παρουσία παθολογικών υπολειμματικής νόσου (μη-CR) σε δείγματα κυστεκτομή.

ΤΝΜ στάδιο

κλινικό στάδιο προσδιορίστηκε σύμφωνα με το σύστημα ΤΝΜ 2002 [23] με βάση τα ευρήματα που λαμβάνονται μέσω TUR, bimanual εξέταση και αξονική τομογραφία του θώρακα, την κοιλιά και τη λεκάνη. Μαγνητική τομογραφία της πυέλου επίσης περιλαμβάνονται αρχής γενομένης από το 2007.

Συνέχεια

Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν ουσιαστικά σε διαστήματα 3 μηνών για τα πρώτα 2 χρόνια, σε διαστήματα 6 μηνών για τα εξής 3 χρόνια, και ετήσια στη συνέχεια. Οι αξιολογήσεις αποτελούνταν από το ιατρικό ιστορικό, τη φυσική εξέταση, πλήρη αιματολογικό έλεγχο και τη χημεία του αίματος, και αξονική τομογραφία του θώρακα, την κοιλιά και τη λεκάνη. Ούρων κυτταρολογική εξέταση, κυστεοσκόπηση και πυελική MRI προστέθηκαν για τους ασθενείς της ουροδόχου κύστης-γλιτώσει. διαστήματα επιβίωσης υπολογίστηκαν από την πρώτη ημέρα της CRT με την ημερομηνία του θανάτου.

Ανοσοϊστοχημεία

Η ανοσοχρώση πραγματοποιήθηκε όπως περιγράφηκε προηγουμένως [24] χρησιμοποιώντας ιστούς όγκων εγκλεισμένους σε παραφίνη σταθεροποιημένα με φορμαλίνη λαμβάνονται σε TUR πριν από την επαγωγή CRT. Πρωτογενή αντισώματα που χρησιμοποιήθηκαν ήταν αντι-ΕτοΒ2 προ-αραιωμένο πολυκλωνικό αντίσωμα κουνελιού (Dako Cytomation, Glostrup, Denmark? Στο 1: 300), κουνέλι μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι survivin (Cell Signaling Technology, Danvers, ΜΑ, USA? Στο 1: 200), το ποντίκι μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι ρ53 (Pab1801? στις 1:40) και ΝΡκΒ ρ65 (F-6? Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA? στο 1: 100). Τα ποσοστά των κυττάρων του όγκου θετικά για ανοσοχρώση βαθμολογήθηκαν. Από ΝΡκΒ ρ65 εξασκεί ογκογονικές ιδιότητες της ως παράγοντα πυρηνικής μεταγραφής, πυρηνική ανοσοδραστικότητα εκτιμήθηκε ως θετική. Οι διαφάνειες εξετάστηκαν σε μεγέθυνση × 200 από δύο ανεξάρτητους παρατηρητές (Y.S. και Ι.Κ.), οι οποίοι δεν γνώριζαν την κλινικοπαθολογοανατομικές δεδομένων. Σε περιπτώσεις διαφωνίας παρατηρητή, η τελική απόφαση ελήφθη με συναίνεση μεταξύ των δύο παρατηρητές.

Στατιστική Ανάλυση

Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το Chi-square test για κατηγορικά δεδομένα. Cut-off τιμές των συνεχών μεταβλητών πρόβλεψης καλύτερη αντίσταση CRT προσδιορίστηκαν με ανάλυση διαμέρισμα. Οι παράγοντες κινδύνου για CRT αντίσταση και καρκίνου της ουροδόχου κύστης θάνατο αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης και το μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox, αντίστοιχα. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, επιλεγμένες μεταβλητές χρησιμοποιώντας την πίσω σταδιακή μέθοδο. Οι καμπύλες επιβίωσης απεικονίζονται χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier και οι διαφορές τους αξιολογήθηκαν με δοκιμασία log-rank. Αυτές οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση JMP 8,0 στατιστικού λογισμικού (SAS Institute, Cary, NC, USA). Οι διαφορές θεωρήθηκαν σημαντικές σε

P & lt?

0.05

Αποτελέσματα

Τα βασικά στατιστικά στοιχεία των 35 επιλέξιμων ασθενών παρατίθενται στον Πίνακα 1. Όλα τα MIBCs αποτελείται υψηλής ποιότητας καρκινώματα ουροφόρων. . Τέσσερις (11%) υποβλήθηκαν σε μερική κυστεκτομή ως ενισχυτική θεραπεία για τη διατήρηση της ουροδόχου κύστης, ενώ 31 (89%) υποβλήθηκαν σε ριζική κυστεκτομή. Από τους 35 ασθενείς, 11 (31%) επιτυγχάνεται παθολογική CR? των υπόλοιπων 24 ασθενείς με CRT ανθεκτικά MIBC, παθολογικές στάδια Τ ήταν Tis σε 2 (6%), T1 σε 8 (23%), Τ2 σε 4 (11%), Τ3 σε 9 (26%), και T4a σε 1 (3%). Παθολογική μετάσταση λεμφαδένα βρέθηκε σε 3 ασθενείς (9%).

Η

Ανοσοαντιδραστικότητα για erbB2, ΝΡκΒ, ρ53, και survivin παρατηρήθηκε σε 20 (57%), 16 (46%), 25 ( 71%), και 28 ασθενείς (80%), αντίστοιχα (Εικόνα 1). Η τιμή αποκοπής του ανοσολογική αντίδραση που είχε προβλέψει καλύτερα κλινική αντοχή CRT ήταν 20% για erbB2, ΝΡκΒ, και survivin. Για p53, ένα έχει ήδη αναφερθεί τιμή αποκοπής 10% χρησιμοποιήθηκε [25].

Μειωμένη από × 400.

Η

Μεταξύ των κλινικών και μοριακών μεταβλητές που παρατίθενται στον Πίνακα 1, μονοπαραγοντική ανάλυση αποκάλυψε ότι η υπερέκφραση erbB2 συσχετίστηκε σημαντικά με την αντίσταση CRT (

P

= 0,003, Πίνακας 2)? NFκB υπερέκφραση, η παρουσία των υδρονέφρωση, και το μέγεθος του όγκου ≥5 cm επίσης σχετίζονται με την αντίσταση στην CRT παρά το ότι δεν φθάνει στατιστική σημασία (

P

= 0,055, 0,056 και 0,075, αντίστοιχα). Πολυπαραγοντική ανάλυση εντοπίστηκαν erbB2 και ΝΡκΒ υπερέκφραση και η παρουσία των υδρονέφρωση ως σημαντικές και ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για την αντίσταση CRT, με τους αντίστοιχους σχετικούς κινδύνους 11.8 (

P

= 0,014), 15,4 (

P

= 0,024) και 14,3 (

P

= 0,038, Πίνακας 2). Ούτε p53 ούτε survivin ήταν σημαντικά σχετίζεται με την αντίσταση στην CRT. Δυνατότητα να προβλέψουμε αντίσταση CRT ενισχύθηκε όταν χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα για την έκφραση τόσο ErbB2 και ΝΡκΒ? το ποσοστό αντίστασης CRT ήταν 88,5% μεταξύ των όγκων που υπερεκφράζουν erbB2 και /ή NFκB, αλλά μόνο 11,1% μεταξύ εκείνων αρνητική και για τους δύο (

P

& lt? 0,0001). Έτσι, erbB2 και ΝΡκΒ υπερέκφραση σχετίζονται με την αντίσταση CRT σε MIBC.

Η

Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης (διάμεση τιμή 60 μήνες, εύρος 19-104), 10 ασθενείς πέθαναν από καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Το ποσοστό CSS 5 ετών ήταν 74%. Οι κλινικοπαθολογοανατομικών και μοριακών μεταβλητές που σχετίζονται με το θάνατο του καρκίνου της ουροδόχου κύστης που παρατίθενται στον Πίνακα 3. μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η αντίσταση CRT και η παρουσία του υδρονέφρωση συσχετίστηκε σημαντικά με τον θάνατο του καρκίνου της ουροδόχου κύστης (

P

= 0,003 και 0,008, αντίστοιχα). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η αντίσταση CRT ήταν η ισχυρότερη και πιο ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου (

P

= 0,003), ακολουθούμενη από την παρουσία υδρονέφρωση (

P

= 0,018). Η υπερέκφραση του ErbB2 ή /και NFκB επίσης αναγνωριστεί ως ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για θάνατο καρκίνου της ουροδόχου κύστης με οριακή στατιστική σημαντικότητα (

P

= 0,056). Το ποσοστό CSS 5 ετών μεταξύ των 11 ασθενών με παθολογική CR ήταν 100%, ενώ για το υπόλοιπο 24 με CRT-ανθεκτικά MIBC ήταν 61% (

P

= 0,018). Έτσι, υψηλή ευαισθησία για CRT συνδέεται με την άριστη επιβίωση αποτελέσματα μεταξύ των ασθενών MIBC.

Η

Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι erbB2 και NFκB υπερέκφραση διαδραματίσουν δυναμικό ρόλο στην αντίσταση CRT και είναι ανεξάρτητα που σχετίζονται με δυσμενείς CSS με οριακή σημασία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MIBC επαγωγή CRT συν κυστεκτομή. Αυτό δείχνει ότι erbB2 και ΝΡκΒ είναι υποθετικές θεραπευτικοί στόχοι για θεραπείες που αποσκοπούν στη βελτίωση της ευαισθησίας στην CRT MIBC. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη για να αποδειχθεί η σχέση μεταξύ ΝΡκΒ υπερέκφραση και αντίσταση στην CRT MIBC και την πιθανή προγνωστικό αντίκτυπο μιας συνδυασμένης προφίλ έκφρασης του erbB2 και ΝΡκΒ σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με επαγωγή CRT και κυστεκτομή. Όπως και άλλοι έχουν καταδείξει, μια καλύτερη ανταπόκριση στις CRT συνδέεται με πιο ευνοϊκά αποτελέσματα επιβίωσης [4], [7], [26]. Έτσι, ενισχύοντας την ευαισθησία CRT με στόχευση erbB2 και ΝΡκΒ μπορεί να βελτιώσει χρόνο επιβίωσης μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με CRT.

ErbB2 είναι μέλος του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) των κινασών τυροσίνης υποδοχέα, η οποία παράγει ένα σύνθετο πρόγραμμα των γεγονότων μεταγωγής σήματος η οποία ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τη διαφοροποίηση, την εισβολή και την επιβίωση [27]. Σε αντίθεση με EGFR, erbB2 δεν έχει δική του συνδέτη του? Αντ ‘αυτού, ετεροδιμερίζεται με άλλα μέλη ενεργοποιημένο EGFR για να ενισχύσει και να παρατείνει σηματοδότηση τους. Στα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν erbB2 λόγω γονιδιακής ενίσχυσης, υψηλή βασική αυτοφωσφορυλίωση του erbB2 προωθεί ογκογόνο δραστηριότητες συμπεριλαμβανομένης της μετάστασης και θεραπευτικών αντίσταση [27]. Σύμφωνα με προηγούμενες εκθέσεις σχετικά με MIBC, υπερέκφραση ErbB2 είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για θάνατο καρκίνου σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ριζική κυστεκτομή [28], καθώς και ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της μη-CR μετά την CRT, αλλά όχι έναν παράγοντα κινδύνου για το θάνατο του καρκίνου σε ασθενείς που έλαβαν CRT [8 ]. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας είναι σύμφωνες με αυτές της τελευταία μελέτη, θεωρητικά υποστηρίζουν την συμπληρωματική χρήση αναστολέων erbB2 για τη βελτίωση της ευαισθησίας CRT.

ΝΡκΒ είναι ένας παράγοντας μεταγραφής που εμπλέκονται στην κυτταρική απόκριση σε διάφορες εξωκυτταρικά ερεθίσματα όπως το στρες και κυτταροκίνες [29]. Στα καρκινικά κύτταρα, ΝΡκΒ συχνά ενεργοποιείται με παρεκκλίνοντα, προωθώντας την εισβολή, μετάσταση, και την επιβίωση αυτών των κυττάρων. Πράγματι, ΝΡκΒ υπερέκφραση συνδέεται με κακή πρόγνωση σε διάφορες κακοήθειες συμπεριλαμβανομένης MIBC [30] και με την αντίσταση CRT σε καρκίνο του οισοφάγου [13], [14]. Η τρέχουσα μελέτη έδειξε ότι η υπερέκφραση ΝΡκΒ είναι στενά συνδεδεμένη με την αντίσταση στην CRT MIBC και ότι, σε συνεργασία με υπερέκφραση ErbB2, που επηρεάζει δυνητικά τις προγνώσεις των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με MIBC επαγωγή CRT και κυστεκτομή. Τα αποτελέσματα αυτά ενισχύουν τα επιχειρήματα υπέρ ενός υποθετικού ρόλου των αναστολέων NFκB, εκ των οποίων πολλοί τύποι βρίσκονται υπό κλινική έρευνα [29], στην υπερνίκηση αντίσταση CRT σε MIBC υπερεκφράζουν NFκB.

Η παρούσα μελέτη δείχνει ότι τόσο erbB2 και ΝΡκΒ είναι υποτιθέμενη στόχους για θεραπείες για να ξεπεράσει την αντίσταση CRT σε MIBC. Μεταξύ των μικρών μορίων επί του παρόντος υπό διερεύνηση σε κλινικές μελέτες, σοκ πρωτεΐνη θερμικού 90 (Hsp90) αναστολείς μπορεί ταυτόχρονα να μπλοκάρουν την δραστικότητα και των δύο αυτών ογκοπρωτεϊνών [31]. Hsp90 είναι ένα πανταχού παρόν μοριακός συνοδός που απαιτούνται για τη σταθερότητα και τη λειτουργία πολλών πρωτεϊνών πελάτη, συμπεριλαμβανομένου ενός αριθμού ογκοπρωτεϊνών απαραίτητη για την απόκτηση και τη συντήρηση των σφραγίδων του καρκίνου [31], [32], [33]. αναστολείς Hsp90 αποσταθεροποιήσει πελατών Hsp90 με διάσταση συγκροτήματα πελάτη Hsp90-hsp90 και ως εκ τούτου ασκεί αντικαρκινική δράση [34]. Δεδομένου ότι τόσο erbB2 και αναστολέας της κινάσης κΒ β (ΙΚΚβ), η οποία μεσολαβεί η ενεργοποίηση ΝΡκΒ, είναι πρωτεΐνες πελάτης Hsp90 [31], η συμπληρωματική χρήση των αναστολέων Hsp90 αναμένεται να ευαισθητοποιήσει αποτελεσματικά MIBCs υπερεκφράζουν erbB2 και /ή ΝΡκΒ σε CRT. Πράγματι, έχουμε επιβεβαιώσει ότι οι αναστολείς χαμηλής δόσης Hsp90 ενισχύουν effectually τα αποτελέσματα της CRT για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης κύτταρα που υπερεκφράζουν erbB2 και ΝΡκΒ σε προκλινικά μοντέλα [35].

Στις περισσότερες πρωτόκολλα της ουροδόχου κύστης καλιοσυντηρητικά για MIBC, CR μετά την επαγωγή CRT αποτελεί προϋπόθεση για την διατήρηση της ουροδόχου κύστης? ασθενείς με υπολειπόμενη νόσο διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο θανάτου καρκίνου της ουροδόχου κύστης, παρά υποβάλλονται διάσωσης ριζική κυστεκτομή [4], [7], [26]. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η αντίσταση CRT ήταν αυστηρά καθορισμένη ως παθολογική μη CR στην παρούσα μελέτη. Όταν η αντίσταση CRT αντ ‘αυτού ορίζεται ως η παρουσία της νόσου σε παθολογικές στάδιο Τ2 ή μεγαλύτερο υπόλοιπο σε κυστεκτομή δείγμα, η υπερέκφραση της survivin (με μια τιμή αποκοπής 40%) θεωρήθηκε επίσης ως ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της αντίστασης CRT. Σουρβιβίνη, ένα μέλος του αναστολέα της οικογένειας πρωτεϊνών απόπτωσης, φέρεται συνδέεται με τοπική βλάβη σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης Τ1 υψηλής ποιότητας σε επεξεργασία με CRT [19]. Πρόσφατα, ένα μικρό μόριο αναστολής survivin έχει ταυτοποιηθεί και είναι τώρα σε κλινικές δοκιμές [36]. Αυτή η ένωση αναμένεται επίσης να ευαισθητοποιήσει MIBC να CRT σε κλινικό περιβάλλον.

Η παρούσα μελέτη έχει κάποιους περιορισμούς, συμπεριλαμβανομένου ενός μικρού μεγέθους της ομάδας, μεροληψία επιλογής, καθώς και αναδρομική φύση της. Να εκτιμήσει με ακρίβεια την ευαισθησία CRT σε δείγματα κυστεκτομή από ασθενείς οι οποίοι είχαν εμφανή όγκους πριν CRT, μόνο 35 από τις 162 ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για ανάλυση. Το γεγονός ότι στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα ελήφθησαν παρά ένα τόσο μικρό αριθμό υποκειμένων μπορούσε να αποδοθεί στην αυστηρή επιλογή των θεμάτων για ανάλυση. Μία προοπτική μελέτη σε μια μεγαλύτερη ομάδα είναι απαραίτητη για την επικύρωση των ευρημάτων που ελήφθη στην τρέχουσα αναδρομική μελέτη.

Εν κατακλείδι, erbB2 και ΝΡκΒ υπερέκφραση είναι σχετικές με αντίσταση CRT του MIBC, και υπερέκφραση τουλάχιστον μία από αυτές τις ογκοπρωτεϊνών δυνητικά αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου από καρκίνο στις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με MIBC επαγωγή CRT και κυστεκτομή. ErbB2 και ΝΡκΒ είναι πιθανοί στόχοι για τη θεραπεία για να ξεπεράσει την αντίσταση CRT της MIBC.