Αφηρημένο

Ιστορικό

Ένας αριθμός μελετών έχουν εξετάσει τη σχέση μεταξύ της έκφρασης της τάξης III β-τουμπουλίνης (TUBB3) και οι αποκρίσεις θεραπεία προς το ταξάνιο /χημειοθεραπεία vinorebine που βασίζεται σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτών των μελετών ήταν ασυνεπής και ασαφή. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε ένα up-to-ημερομηνία μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της προγνωστικής ρόλο της TUBB3 στην ταξάνη /χημειοθεραπεία vinorebine-based.

Μέθοδοι

Μια αναζήτηση της βιβλιογραφίας για σχετικές μελέτες διεξήχθη στο PubMed, Embase και CNKI. Τα κριτήρια ένταξης ήταν η ταξάνη /vinorebine χημειοθεραπεία βασισμένη σε ασθενείς με NSCLC και η αξιολόγηση των κλινικών αποτελεσμάτων σε σχέση με την έκφραση της TUBB3. Τα κλινικά αποτελέσματα που αναλύονται στην παρούσα μελέτη συμπεριέλαβε το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), η συνολική επιβίωση (OS), και ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση (EFS). αναλογία πιθανοτήτων (OR) ή αναλογία κινδύνου (HR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν για την αξιολόγηση του κινδύνου που συνδέεται με την έκφραση TUBB3 στην ταξάνη /χημειοθεραπεία vinorebine-based.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 28 μελέτες με 2401 ασθενείς με NSCLC έχουν τα προσόντα για αυτό το μετα-ανάλυση. Βρήκαμε ότι η θετική ή υψηλό επίπεδο έκφρασης TUBB3 συνδέθηκε με μια φτωχότερη ORR (OR = 0,24, 95% CI = 0,16 – 0,36,

σ

& lt? 0.001), μια δυσμενής OS (HR = 1,52, 95% CI = 1,27 – 1,82,

σ

& lt? 0.001), και μια χειρότερη EFS (HR = 1,47, 95% CI = 1,24 – 1,74,

σ

& lt? 0.001) σε σύγκριση με το αρνητικό ή χαμηλό επίπεδο έκφρασης TUBB3. Οι στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ TUBB3 και χημειοθεραπεία απαντήσεις παρατηρήθηκαν επίσης στην στρωματοποιημένη ανάλυση υποομάδας, η οποία περιελάμβανε την ανάλυση της εθνικής υποομάδα (Ασίας και του Καυκάσου), σχήμα χημειοθεραπείας (ταξάνη βάση και vinorebine-based), η μέθοδος ανίχνευσης TUBB3 (IHC και PCR ), και τη στρατηγική της θεραπείας (χειρουργική επέμβαση συν επικουρική χημειοθεραπεία και την παρηγορητική χημειοθεραπεία).

Συμπεράσματα

το επίπεδο έκφρασης των TUBB3 μπορεί να είναι ένα χρήσιμο βιοδείκτη για να προβλέψει τα κλινικά αποτελέσματα της ταξάνης /vinorebine-based χημειοθεραπείας σε ασθενείς με ΜΜΚΠ

Παράθεση:. Yang YL, Luo XP, Xian L (2014) Η προγνωστική ρόλος της κατηγορίας ΙΙΙ β-τουμπουλίνης σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ασθενείς που λάμβαναν το ταξάνης /Vinorebine χημειοθεραπεία με βάση: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (4): e93997. doi: 10.1371 /journal.pone.0093997

Επιμέλεια: Νατάσα Κυπριανού, Πανεπιστήμιο του Κεντάκι College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 28 του Σεπτέμβρη 2013? Αποδεκτές: 10 Μαρτίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 4η, Απριλίου 2014

Copyright: © 2014 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τα έργα Guangxi Επιστημονικής Έρευνας και Τεχνολογικής Ανάπτυξης (δεν χορηγούν. 10124001A-592 44). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου και η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται τόσο για τους άνδρες και τις γυναίκες σε όλο τον κόσμο [1]. Το μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύει περίπου το 85% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα. Τα δύο τρίτα των περιπτώσεων NSCLC διαγιγνώσκονται σε προχωρημένα στάδια, επειδή οι ασθενείς είναι συνήθως ασυμπτωματική στα αρχικά στάδια [2]. Λόγω των πρόσφατων εξελίξεων στη θεραπεία χειρουργικές τεχνικές και chemoradiation, το σχετικό ποσοστό επιβίωσης ενός έτους για τον καρκίνο του πνεύμονα αυξήθηκε από 35,7% σε 44,5% [3]. Ωστόσο, η πρόγνωση του καρκίνου του πνεύμονα, ειδικά για το προχωρημένο στάδιο NSCLC, εξακολουθεί να είναι κακή. Τα υψηλά ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας του καρκίνου του πνεύμονα συνέχισε να είναι ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας σε όλο τον κόσμο [4].

Περίπου το ήμισυ των ασθενών με NSCLC λαμβάνουν χημειοθεραπεία, ως μέρος της θεραπείας τους, υποδεικνύοντας ότι η χημειοθεραπεία έχει γίνει μια κοινή θεραπεία μέθοδος για NSCLC [5]. Ωστόσο, χημειοαντίσταση έχει προκύψει να είναι ένα σημαντικό πρόβλημα που έχει περιορίσει σε μεγάλο βαθμό τα οφέλη της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με NSCLC [5], [6]. Τα κλινικά αποτελέσματα της χημειοθεραπείας είναι συνήθως πολύ ετερογενείς και απρόβλεπτη ακόμη και σε ασθενείς με NSCLC με παρόμοια κλινικά και παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά [7]. Επιπλέον, χημειοαντίσταση αποτελέσματα σε σπατάλη του προϋπολογισμού για τη δημόσια υγεία και την καθιστά ασθενείς υποφέρουν από περιττές δυσμενείς επιπτώσεις της χημειοθεραπείας [8]. Δεδομένου ότι γενετικοί παράγοντες μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του χημειοαντίσταση, θα ήταν μεγάλης αξίας για τον προσδιορισμό χρήσιμων βιοδεικτών που μπορούν να προβλέψουν τα κλινικά αποτελέσματα της χημειοθεραπείας σε NSCLC [8].

παράγοντες σύνδεσης τουμπουλίνης (TBAs ), όπως ταξάνες (πακλιταξέλη, δοκεταξέλη) και αλκαλοειδή vinca (βινορελβίνη, βινκριστίνη), έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για τη θεραπεία του NSCLC [9] – [11]. Αυτοί οι παράγοντες μπλοκάρουν την κυτταρική διαίρεση με αναστολή των μιτωτικών ατράκτων. Προηγούμενη

in vitro

μελέτες έχουν δείξει ότι υψηλά επίπεδα κατηγορίας III β-τουμπουλίνης (TUBB3) έκφραση συσχετίστηκε με χημειοαντίσταση στην πακλιταξέλη, δοσεταξέλη, και βινβλαστίνη [12]. Με βάση αυτά τα προκλινικά αποτελέσματα, διάφορες μελέτες έχουν ερευνήσει την κλινική ρόλο των TUBB3 σε διάφορους ανθρώπινους καρκίνους, κυρίως σε NSCLC [12] – [15]. Μέχρι σήμερα, ένας μεγάλος αριθμός κλινικών μελετών έχουν εξετάσει τη σχέση μεταξύ της έκφρασης TUBB3 και τα κλινικά αποτελέσματα της ταξάνης /χημειοθεραπείας vinorebine που βασίζεται σε ασθενείς με NSCLC. Ωστόσο, τα αποτελέσματα ήταν ακόμη ασαφή [16] – [43]. Μερικές μελέτες έδειξαν μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ TUBB3 και ταξάνης /vinorebine χημειοθεραπεία με βάση, ενώ οι άλλοι δεν βρήκαν καμία συσχέτιση. Λαμβάνοντας υπόψη το σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος και την περιορισμένη στατιστική ισχύ ενός ατόμου μελέτης, είναι απαραίτητο να προβούν σε λεπτομερή up-to-ημερομηνία μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης TUBB3 και τα κλινικά αποτελέσματα της χημειοθεραπείας, όπως η ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), η συνολική επιβίωση (OS), και ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση (EFS) σε ασθενείς με NSCLC παραλαβή της ταξάνη /vinorebine χημειοθεραπεία με βάση.

Υλικά και Μέθοδοι

αναζήτηση Λογοτεχνία στρατηγικής

οι σχετικές μελέτες που δημοσιεύτηκαν πριν από Αύγουστο 2013 ανακτήθηκαν από online βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένου του PubMed, EMBASE και Υποδομών China National Γνώσης (CNKI) χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους και συνδυασμούς: «κατηγορία ΙΙΙ β-τουμπουλίνης» ή «τουμπουλίνης «ή» TUBB3 »ή« καρκίνο του πνεύμονα »ή« νεόπλασμα, του πνεύμονα ». Η αναζήτηση περιορίστηκε σε χαρτιά πλήρες κείμενο γραμμένο στα αγγλικά ή στα κινέζικα. Επιπλέον, τα στοιχεία των μελετών που έγιναν με το χέρι ελέγχονται για επιπλέον σχετικές μελέτες. Εάν είναι απαραίτητο, οι συγγραφείς των αρχικών άρθρων ήρθαν σε επαφή για πρόσθετα στοιχεία, όπως η σχέση μεταξύ του επιπέδου έκφρασης της TUBB3 και το ORR, OS, και EFS.

Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

επιλέξιμες μελέτες προσδιορίζονται σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια: (1) έρευνες ανθρώπου-βάση? (2) επιβεβαιώθηκε παθολογικά μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα? (3) άρθρα που έχουν δημοσιευτεί στα αγγλικά ή στα κινέζικα? (4) ταξανίου /χημειοθεραπεία vinorebine με βάση το? (5) Από την έρευνα της σχέσης μεταξύ της έκφρασης της κατηγορίας ΙΙΙ β-τουμπουλίνης και τα κλινικά αποτελέσματα της χημειοθεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του ORR, OS, και EFS (συμπεριλαμβανομένων επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS), και επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS))? (6) το πλήρες κείμενο των δημοσιευμένων άρθρων ήταν διαθέσιμα. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν η εξής: (1) ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών? (2) μελέτες, στις οποίες δεν είχαν προβλεφθεί τα απαραίτητα στοιχεία? (3) για την επικαλυπτόμενη μελέτες, αποκλείστηκαν οι μελέτες με μικρότερο σύνολο δεδομένων

Δεδομένα εξόρυξη

Δύο ερευνητές (YL Γιανγκ και XP Luo) εξάγεται ανεξάρτητα τις ακόλουθες πληροφορίες από τα προσόντα δημοσιεύσεις:. Επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, την εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, το στάδιο της νόσου, την κατάσταση απόδοσης ECOG, σχήμα χημειοθεραπείας, η μέθοδος ανίχνευσης της TUBB3, και της κλινικής έκβασης (ORR, OS, ή EFS). Όλα τα δεδομένα στη συνέχεια εξετάστηκαν από δύο ερευνητές ανεξάρτητα (YL Yang και XP Luo). Οι διαφωνίες μεταξύ των ερευνητών επιλύθηκαν από τη συζήτηση. Όταν είναι απαραίτητο, το ένα τρίτο ερευνητή (L Xian) βοήθησε στην επίτευξη συναίνεσης με όλους τους ερευνητές.

Αξιολόγησης της Ποιότητας

Η ποιότητα της μεθοδολογίας των μελετών που περιλαμβάνονται αξιολογήθηκε με την κλίμακα Newcastle-Οττάβα (NOS) που συνιστώνται από τη μη τυχαιοποιημένες μελέτες Μέθοδοι Ομάδα εργασίας Cochrane [44]. Μελέτες με πέντε ή περισσότερα αστέρια ορίστηκαν ως μελέτες υψηλής ποιότητας. αξιολόγηση της ποιότητας έγινε από δύο ερευνητές (YL Γιανγκ και XP Luo) ανεξάρτητα. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συζήτηση.

Η στατιστική ανάλυση

Το ORR εκτιμήθηκε με τα Κριτήρια Αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) κριτήρια [45] ή τα κριτήρια (WHO) Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (Good απόκρισης = πλήρης ανταπόκριση + μερική ανταπόκριση? φτωχή ανταπόκριση = σταθερή νόσος + προοδευτική νόσο) [46]. Οι ώρες και 95% ΚΠ τους για το λειτουργικό σύστημα και το EFS άμεσα προέρχονται από εκθέσεις, είτε έμμεσα υπολογίζεται από τις καμπύλες Kaplan-Meier, ή υπολογίζεται με μεθόδους που περιγράφονται από Tierney [47]. Η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης των TUBB3 και τις κλινικές αποκρίσεις στη χημειοθεραπεία ταξάνη /vinorebine με βάση αξιολογήθηκε από την αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% ΠΙ με την ακόλουθη σχέση: υψηλή ή θετική έκφραση της TUBB3 εναντίον χαμηλή ή αρνητική έκφραση της TUBB3. Για το λειτουργικό σύστημα και EFS, τα συγκεντρωμένα ώρες και 95% ΚΠ υπολογίστηκαν από τις ώρες και 95% ΠΙ εξάγονται από κάθε επιλέξιμη μελέτη. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών ανιχνεύθηκε από τη δοκιμή Q και το I

2 μετρικό (δεν υπάρχει ετερογένεια: I

2 = 0% -25%? Μέτρια ετερογένεια: 25% -50%? Μεγάλη ετερογένεια: 50% -75% ? και ακραία ανομοιογένεια: 75% -100%) [48]. Ένα σταθερό μοντέλο ανάλυσης αποτελέσματος έγινε όταν

σ

≥0.10 στη δοκιμή Q ή όταν I

2 & lt? 50% [49], αλλιώς ένα τυχαίο μοντέλο ανάλυσης επίδραση διεξήχθη [50]. Αναλύσεις υποομάδων ανάλογα με την εθνικότητα (ασιατική ή του Καυκάσου), σχήμα χημειοθεραπείας (ταξάνη μόνο, vinorebine μόνη της, ή ταξάνη και vinorebine συνδυασμό), η μέθοδος ανίχνευσης TUBB3 (IHC, PCR, ή Western blot), και τη στρατηγική της θεραπείας (χειρουργική επέμβαση συν επικουρική χημειοθεραπεία ή παρηγορητική χημειοθεραπεία ) πραγματοποιήθηκαν επίσης. προκατάληψη δημοσίευση ελέγχθηκαν από την πλοκή του Begg του χωνιού [51] και τη δοκιμή του Egger του [52]. Όλα

σ τιμές

ήταν αμφίδρομες και ένα

σ

τιμή μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Οι περισσότερες από τις στατιστικές αναλύσεις σε αυτή τη μελέτη που διεξήχθη από το λογισμικό STATA (έκδοση 11.2? StataCorp, Κόλετζ Στέισον, Τέξας ΗΠΑ).

Αποτελέσματα

Επιλέξιμες Μελέτες

Ένα σύνολο από 522 μελέτες που εντοπίστηκαν στην αρχική έρευνα από τις τρεις βάσεις δεδομένων (PubMed, EMBASE και CNKI). Η λεπτομερής διαδικασία της αναζήτησης βιβλιογραφίας φάνηκε στην Εικόνα 1. Μετά την εξέταση των τίτλων και των περιλήψεων, 477 άρθρα εξαιρέθηκαν επειδή ήταν άσχετη με αυτό το μετα-ανάλυση. Τα πλήρη κείμενα των υπόλοιπων 45 δυνητικά σχετικές μελέτες προσεκτικά αναθεωρηθεί. Ως αποτέλεσμα, 17 από τις 45 μελέτες αποκλείστηκαν επειδή από τους παρακάτω λόγους: δεν ταξανίου /θεραπεία vinorebine-based (n = 3) επικαλυπτόμενων, δεδομένων (n = 5), ανεπαρκείς πληροφορίες (n = 4),

in vitro δοκιμασία

χημειοευαισθησία (n = 3), και TUBB3-προσαρμοσμένες χημειοθεραπεία (n = 2). Ως εκ τούτου, 28 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2401 ασθενείς είχαν τα προσόντα για αυτό το μετα-ανάλυση [16] – [43]. Τα χαρακτηριστικά βασικής γραμμής όλων των επιλέξιμων μελέτες αναφέρονται στον Πίνακα 1. Το μέγεθος του δείγματος του ασθενούς από τις μελέτες που περιλαμβάνονται κυμαίνονταν από 19 έως 577. Υπήρχαν 9 μελέτες που διεξάγονται στον Καυκάσιο πληθυσμό [16] – [20], [27] – [30 ]? 19 μελέτες που διεξήχθησαν στην ασιατική πληθυσμού της [21] – [26], [31] – [43]? και δύο μελέτες διεξήχθησαν σε πολλές εθνότητες. Διάφορες μέθοδοι χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η έκφραση του TUBB3: ανοσοϊστοχημεία (IHC) σε 25 μελέτες [16] – [30], [32] – [34], [36] – [42], αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) σε δύο μελέτες [16], [32], και κηλίδα Western σε μία μελέτη [36] (Πίνακας 1). Όλες οι σχετικές μελέτες αξιολογήθηκαν από την κλίμακα ποιότητας NOS και όλες οι κατάλληλες μελέτες σκόραρε πολύ (με πέντε αστέρια ή περισσότερα). Η βαθμολογία ποιότητας των επιλέξιμων μελέτες μπορούν να βρεθούν στον Πίνακα S1.

Η

Στόχος ποσοστό ανταπόκρισης

Η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης της TUBB3 και την ανταπόκριση στη θεραπεία με την ταξάνη /vinorebine χημειοθεραπεία με βάση ερευνήθηκε σε 18 μελέτες οι οποίες αποτελούνταν από 954 ασθενείς [16] – [19], [22], [23], [27], [31], [34] – [43]. Βρήκαμε ότι η θετική ή υψηλό επίπεδο έκφρασης TUBB3 συσχετίστηκε με χειρότερη απόκριση σε χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με τον αρνητικό ή χαμηλό επίπεδο TUBB3 στην ανάλυση τυχαίο πρότυπο (θετικό /αρνητικό υψηλής vs. /χαμηλή: OR = 0.24, 95 % CI = 0,16 – 0,36,

σ

& lt? 0.001?.. Ι

2 = 38,6%, P = 0,05 για την ετερογένεια, Πίνακας 2, Σχήμα 2)

Η

Στρωματοποιημένη ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, χημειοθεραπευτικό σχήμα, και η μέθοδος ανίχνευσης TUBB3 πραγματοποιήθηκαν επίσης σε αυτό το μετα-ανάλυση. Υπήρχαν 13 έρευνες για ασιατικών πληθυσμών που αποτελείται από 758 περιπτώσεις [22], [23], [31], [34] – [43]. Επιπλέον, πέντε μελέτες που αποτελείται από 196 περιπτώσεις διεξήχθησαν στον Καυκάσιο πληθυσμό [16] – [19], [27]. Ethnic ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι το αρνητικό ή χαμηλό επίπεδο της έκφρασης TUBB3 συσχετίστηκε με καλύτερη ανταπόκριση χημειοθεραπεία τόσο Ασίας (OR = 0,23, 95% CI = 0,15 – 0,36,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 37,2%, P = 0,09 για την ετερογένεια) και Καυκάσιοι ασθενείς (OR = 0,26, 95% CI = 0,09 – 0,79,

σ

= 0,02? I

2 = 51,3%, P = 0,08 για ετερογένεια, Πίνακας 2).

κατά την ανάλυση υποομάδας με τις αγωγές χημειοθεραπείας, 13 μελέτες χρησιμοποίησαν τα σχήματα ταξανίου με βάση [16], [18], [19], [22], [23], [35], [37] – [43], τέσσερις μελέτες διερεύνησαν τις αγωγές vinorebine με βάση [16], [17], [36], [43], και μια μελέτη εξέτασε δύο ταξάνη και vinorebine με βάση σχήματα [34] . Οι μελέτες με Rosell [16] και Liu [43] ανέφεραν τόσο τις ασθενείς που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα ταξάνη που βασίζεται και το δοσολογικό σχήμα που βασίζεται vinorebine. Η μελέτη από τον Xiao [34], ωστόσο, δεν παρείχε επαρκείς πληροφορίες για να διακρίνουν τους ασθενείς που λαμβάνουν το ταξάνιο χημειοθεραπεία με βάση την από τους ασθενείς που έλαβαν το vinorebine χημειοθεραπεία με βάση. Η ανάλυσή μας πρότεινε ότι η αρνητική ή χαμηλό επίπεδο έκφρασης TUBB3 έδειξε μια καλύτερη ανταπόκριση από το θετικό ή υψηλό επίπεδο έκφρασης TUBB3 στο σχήμα ταξάνη-based (θετικό /υψηλό έναντι αρνητικών /χαμηλή: OR = 0.18, 95% CI = 0,12 -0.25,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 23,4%, P = 0,21 για την ετερογένεια) και το δοσολογικό σχήμα vinorebine με βάση το (θετικό /υψηλό έναντι αρνητικών /χαμηλή: OR = 0,54 , 95% CI = 0,31 – 0,93,

σ

= 0,03? I

2 = 0,0%, P = 0,72 για την ετερογένεια). Ωστόσο, αυτές οι ενώσεις δεν βρέθηκαν στη μελέτη Xiao του, στο οποίο τα αποτελέσματα της ανάλυσης βασίστηκαν σε ένα μικτό πληθυσμό ασθενών που λαμβάνουν είτε το taxane- ή σχήματα vinorebine με βάση το (θετικό /υψηλό έναντι αρνητικών /χαμηλή: OR = 0.34, 95% CI = 0,11 – 1,07, ρ = 0,065, Πίνακας 2) [34]

Σε αυτή τη μελέτη, 14 μελέτες χρησιμοποίησαν IHC [17] -. [19], [22], [23], [34], [35], [37] – [41], [43], μια μελέτη χρησιμοποίησε PCR [16], και μία μελέτη χρησιμοποιήθηκαν Western Blot [36] για την ανίχνευση της έκφρασης του TUBB3. Μόνο οι μελέτες που χρησιμοποιούν IHC έδειξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης της TUBB3 και το ORR σε ασθενείς με NSCLC (OR = 0,22, 95% CI = 0,14 – 0,34,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 39,4%, Ρ = 0,06 για την ετερογένεια, Πίνακας 2).

Εκτός από τη μελέτη του Azuma Κ et al. που ανέφεραν οι ασθενείς που λαμβάνουν τη χειρουργική επέμβαση συν χημειοθεραπεία ανοσοενισχυτικό [22], το υπόλοιπο των μελετών που αναφέρθηκαν ασθενείς που λαμβάνουν παρηγορητική χημειοθεραπεία [16] – [19], [23], [27], [31], [34] – [43]. Η ανάλυσή μας πρότεινε ότι οι ασθενείς με αρνητικό ή χαμηλό επίπεδο έκφρασης TUBB3 είχαν καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία από ό, τι εκείνοι με θετική ή υψηλό επίπεδο έκφρασης TUBB3 στην ανακουφιστική ταξανίου /χημειοθεραπεία vinorebine-based (OR = 0,23, 95% CI = 0,14 – 0,37 , p & lt? 0.001? I

2 = 46,7%, P = 0.04 για την ετερογένεια, Πίνακας 2)

η συνολική επιβίωση

18 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 1879 ασθενείς που αξιολογήθηκαν με τη σύνδεση μεταξύ της έκφρασης του. TUBB3 και το λειτουργικό σύστημα σε ασθενείς με NSCLC παραλαβή της ταξάνη /vinorebine χημειοθεραπεία με βάση [17], [19] – [35]. Η συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς με θετική ή υψηλό επίπεδο TUBB3 είχε μια μικρότερη OS από τους ασθενείς με αρνητικό ή χαμηλό επίπεδο TUBB3 (θετικό /υψηλό έναντι αρνητικών /χαμηλή: HR = 1,52, 95% CI = 1,27 – 1,82,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 38,0%, P = 0,05 για την ετερογένεια, Πίνακας 2, Σχήμα 3)

η

στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, εμείς. διαπίστωσε ότι η έκφραση της TUBB3 συσχετίστηκε με το λειτουργικό σύστημα, τόσο της Ασίας [21] – [26], [31] – [35] (HR = 1,48, 95% CI = 1,21 – 1,82,

σ

& lt ? 0.001? I

2 = 13,2%, P = 0,31 για την ετερογένεια) και Καυκάσιων ασθενών [17], [19], [20], [27] – [30] (HR = 1,48, 95% CI = 1,14 -1.92,

σ

= 0,004? I

2 = 55,6%, P = 0.04 για την ετερογένεια, Πίνακας 2). Στην ανάλυση υποομάδας με σχήμα χημειοθεραπείας, δέκα μελέτες διερεύνησαν τις αγωγές ταξάνη βάση [19], [21] – [23], [25], [26], [30], [31], [35], [53 ]? τέσσερα ανέφερε τα σχήματα vinorebine με βάση [17], [20], [32], [33]? και τέσσερις μελέτες εξέτασαν τις δύο αγωγές [27] – [29], [34]. Τα αποτελέσματα της ανάλυσής μας έδειξε ότι η αρνητική ή χαμηλή έκφραση TUBB3 συσχετίστηκε με μεγαλύτερη OS από τον θετικό ή υψηλή έκφραση TUBB3 σε ασθενείς που λαμβάνουν NSCLC η ταξάνη που βασίζεται, ή vinorebine με βάση, ή και τα δύο taxane- και αγωγές vinorebine-based ( αγωγή ταξάνη: HR = 2,06, 95% CI = 1,57 – 2,72,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 0,0%, P = 0,71 για την ετερογένεια? vinorebine σχήμα: HR = 1,45, 95% CI = 1,17 – 1,79,

σ

= 0.001? I

2 = 37,6%, P = 0,19 για την ετερογένεια? ταξάνη και vinorebine συνδυασμό σχήμα: HR = 1,19, 95% CI = 1,01 – 1,41,

σ

= 0.038? I

2 = 39,4%, P = 0,18 για την ετερογένεια, Πίνακας 2). Η ανάλυση υποομάδα των μεθόδων ανίχνευσης TUBB3 έδειξε ότι η έκφραση του TUBB3 συσχετίστηκε σημαντικά με το λειτουργικό σύστημα των 16 μελέτες που χρησιμοποιούν IHC ως η μέθοδος ανίχνευσης για TUBB3 [17], [19] – [23], [25] – [30 ], [33], [35], [53] (HR = 1,55, 95% CI = 1,25 – 1,93,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 44,0%, P = 0,03 για ετερογένεια), καθώς επίσης και στις δύο μελέτες με χρήση PCR [30], [32] (HR = 1,54, 95% CI = 1,18 – 1,99,

σ

= 0.001? I

2 = 0,0% , Ρ = 0,85 για την ετερογένεια, Πίνακας 2). Πρόσθετες στρωματοποιημένη ανάλυση με βάση την στρατηγική θεραπείας έδειξε ότι η έκφραση του TUBB3 θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως ένας προγνωστικός βιοδείκτη για την πρόβλεψη των κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χειρουργική επέμβαση συν επικουρική χημειοθεραπεία [20] – [22], [26], [28], [32], [33] (HR = 1,32, 95% CI = 1,13 – 1,55,

σ

= 0.001? I

2 = 0,0%, P = 0,71 για την ετερογένεια) και ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την παρηγορητική χημειοθεραπεία [17], [19], [23] – [25], [27], [29] – [31], [34], [35] (HR = 1,51, 95% CI = 1,26 – 1,80,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 36,2%, P = 0,11 για την ετερογένεια, Πίνακας 2)

Εκδήλωση επιβίωση χωρίς

Ένα σύνολο των 14 μελετών που αποτελείται από 1640 ασθενείς ανέφεραν την επιβίωση χωρίς εκδήλωση (EFS) σε αυτό το μετα-ανάλυση [16] – [20], [22], [23], [27] – [33], [35]. Μεταξύ αυτών, μία μελέτη χρησιμοποίησε το RFS ως τελικό σημείο της [20], τρεις μελέτες εξέτασαν το DFS [28], [32], [33], και οι υπόλοιποι δέκα μελέτες αξιολογηθεί η PFS [16] – [19], [22 ], [23], [27], [29] – [31], [35]. υπήρχαν ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία για να υποστηρίξει ότι η έκφραση της TUBB3 συσχετίστηκε με το EFS (θετικό /υψηλό έναντι αρνητικών /χαμηλή: HR = 1,47, 95% CI = 1,24 – 1,74,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 37,0%, P = 0,08 για την ετερογένεια, Πίνακας 2, Σχήμα 4).

η

η στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα έδειξε ότι η σχέση μεταξύ TUBB3 και EFS ήταν σημαντική και στις δύο ασιατικών [22 ], [23], [31] – [33], [35] και του Καυκάσου πληθυσμών [16], [17], [20], [27] – [30] (ασιατική: HR = 1,65, 95% CI = 1,35 – 2,02,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 3,3%, P = 0,40 για την ετερογένεια? Καυκάσου: HR = 1,27, 95% CI = 1,10-1,46,

p

= 0.001? I

2 = 36,3%, P = 0,14 για την ετερογένεια, Πίνακας 2). Μεταξύ των 14 μελέτες που ανέφεραν στοιχεία σχετικά με το EFS, οκτώ μελέτες χρησιμοποίησαν την ταξάνη με βάση το σχήμα [16], [18], [19], [22], [23], [30], [31], [35], τέσσερις μελέτες εξέτασαν τη vinorebine με βάση το σχήμα [17], [20], [32], [33], καθώς και τρεις μελέτες διερευνήθηκαν δύο σχήματα [27] – [29]. Η στρωματοποιημένη ανάλυση με σχήμα χημειοθεραπείας πρότεινε ότι η θετική ή υψηλή έκφραση TUBB3 συσχετίστηκε με χειρότερη EFS σε ασθενείς που λαμβάνουν το ταξάνιο που βασίζονται ή vinorebine με βάση σχήματα, αλλά όχι σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το ταξάνιο και vinorebine συνδυασμένη αγωγή (αγωγή ταξανίου: HR = 2,05, 95% CI = 1,55 – 2,71,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 0,0%, P = 0,50 για την ετερογένεια? vinorebine σχήμα: HR = 1,50, 95% CI = 1,22 -1.86,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 0,0%, P = 0,67 για την ετερογένεια? ταξάνη και vinorebine συνδυασμό σχήμα: HR = 1,16, 95% CI = 0,99 – 1,36,

p = 0,075

? I

2 = 0,0%, P = 0,67 για την ετερογένεια, Πίνακας 2). Στην στρωματοποιημένη ανάλυση με τη μέθοδο ανίχνευσης TUBB3, τρεις μελέτες χρησιμοποίησαν PCR για την ανίχνευση της έκφρασης TUBB3 [16], [30], [32] και οι υπόλοιπες 11 μελέτες επιλέξαμε IHC για την αξιολόγηση της έκφρασης TUBB3 [17] – [20], [22] , [23], [27] – [29], [31], [33], [35]. Η ανάλυσή μας έδειξε ότι η έκφραση του TUBB3 συσχετίστηκε σημαντικά με τις EFS και στις δύο ομάδες (PCR: HR = 1,30, 95% CI = 1,14 – 1,39,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 34.1 %, P = 0,13 για την ετερογένεια? IHC: HR = 1,68, 95% CI = 1,32 – 2,14,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 11,9%, P = 0,32 για την ετερογένεια, Πίνακας 2 ). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την στρατηγική θεραπείας, τέσσερις μελέτες αξιολόγησαν την επέμβαση συν επικουρική χημειοθεραπεία [20], [28], [32], [33] και δέκα μελέτες ανέφεραν τα αποτελέσματα από την παρηγορητική χημειοθεραπεία [16] – [18], [22 ], [23], [27], [29] – [31], [35]. Η ανάλυσή μας έδειξε ότι οι ασθενείς με αρνητικό ή χαμηλό επίπεδο TUBB3 είχε μια μεγαλύτερη EFS από τους ασθενείς με θετικά ή υψηλό επίπεδο TUBB3 (χειρουργική συν επικουρική χημειοθεραπεία: HR = 1,32, 95% CI = 1,12 – 1,54,

p

= 0.001? I

2 = 0,0%, P = 0,42 για την ετερογένεια? παρηγορητική χημειοθεραπεία: HR = 1,63, 95% CI = 01.24 – 02.14,

σ

& lt? 0.001? I

2 = 47,1%, P = 0,05 για την ετερογένεια, Πίνακας 2).

προκατάληψη Δημοσίευση

προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκε από τα οικόπεδα χοάνη ποιοτικά και ποσοτικά δοκιμάζονται από τις δοκιμές, ο Egger του Begg και. Οπτικός έλεγχος των οικοπέδων χοάνη του Begg δεν έδειξαν σημαντικές ενδείξεις ασυμμετρίας στην ORR, OS, και EFS (αριθμός αυτός δεν φαίνεται), υποδεικνύοντας ότι δεν προκατάληψη δημοσίευση σε αυτό το μετα-ανάλυση. Επιπλέον, καμία σημαντική προκατάληψη βρέθηκε στο τεστ του Begg και δοκιμή του Egger του. Για τη δοκιμή του Begg, η P ήταν 0,17, 0,48 και 0,16 για το ORR, OS, και EFS αντίστοιχα? για τη δοκιμή του Egger, η P ήταν 0,20, 0,07 και 0,06 για το ORR, OS, και EFS αντίστοιχα (εικόνα δεν φαίνεται).

Συζήτηση

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, εμείς διερευνηθεί η προγνωστική ρόλο της TUBB3 σε ασθενείς που λαμβάνουν την ταξάνη /vinorebine χημειοθεραπεία με βάση. Βρήκαμε ότι το υψηλό επίπεδο έκφρασης TUBB3 σχετίστηκε με χαμηλότερο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), μια μικρότερη συνολική επιβίωση (OS), και χειρότερη ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση (EFS) σε σύγκριση με το χαμηλό επίπεδο της έκφρασης TUBB3. Με συνέπεια, μια προηγούμενη μετα-ανάλυση από τους Zhang et al. [54] ανέφερε ότι TUBB3 ήταν ένας βιολογικός δείκτης για την ευαισθησία του paclitaxel /χημειοθεραπεία vinorebine που βασίζεται σε ασθενείς με NSCLC.

Θεωρούμε ότι είναι αναγκαία η διεξαγωγή ενός ενημερωμένου μετα-ανάλυση να επαναξιολογήσει τη σχέση μεταξύ της έκφραση του TUBB3 και η αποτελεσματικότητα του ταξανίου /χημειοθεραπείας vinorebine που βασίζονται για τους ακόλουθους λόγους. Πρώτα απ ‘όλα, οι πιο πρόσφατες μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στην προηγούμενη μετα-ανάλυση από τους Zhang et al. [54] είχαν δημοσιευθεί πριν από το 2009. Υπήρξαν μια σειρά από μελέτες με μεγάλο μέγεθος του δείγματος των ασθενών που δημοσιεύεται από το 2009. Στην πραγματικότητα, η μελέτη μας έχει ένα πολύ μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος (2401 ασθενείς από 28 μελέτες) σε σύγκριση με τη μελέτη του Zhang et al. (552 ασθενείς από 10 μελέτες), η οποία δίνει πιο αξιόπιστα αποτελέσματα στην ανάλυση μας. Επιπλέον, Zhang και οι συνεργάτες του εξέτασαν μόνο το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και η διάμεσος χρόνος επιβίωσης στην ανάλυσή τους. Στη μελέτη μας, χρησιμοποιήσαμε το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, ολική επιβίωση και η επιβίωση χωρίς εκδήλωση ως τις κύριες παράμετροι για την αξιολόγηση της σύνδεσης μεταξύ της έκφρασης των TUBB3 και τα κλινικά αποτελέσματα της ταξάνης /χημειοθεραπεία vinorebine-based. Επειδή μια μικρή ORR προτείνει αντίσταση όγκου στο σχήμα χημειοθεραπείας και μια σύντομη OS /EFS δείχνει μια κακή πρόγνωση, είναι απαραίτητο να περιλαμβάνουν όλες τις τρεις παραμέτρους προκειμένου να προβεί σε συνολική εκτίμηση σχετικά με την ανταπόκριση στη θεραπεία σε ένα σχήμα χημειοθεραπείας [55]. Στην ανάλυσή μας, αποδείξαμε ότι το υψηλό επίπεδο έκφρασης TUBB3 σχετίστηκε με χαμηλότερο ORR, μικρότερο λειτουργικό σύστημα, και μια χειρότερη EFS, η οποία υποστήριξε σθεναρά ότι TUBB3 είχαν προγνωστική αξία για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία με την ταξάνη /vinorebine-based χημειοθεραπεία. Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υποομάδας με τη μέθοδο ανίχνευσης και θεραπείας TUBB3 στρατηγική, η οποία δεν έγιναν στη μελέτη από τον Zhang και συνεργάτες.

μικροσωληνίσκων αποτελείται από πολυμερή του διμερή τουμπουλίνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και συντήρηση των κυττάρων πολικότητας, φλύκταινα και οργανιδίων μεταφορά, κυτταρική σηματοδότηση και κυτταρική διαίρεση. Τουμπουλίνης και μικροσωληνίσκων είναι οι κύριοι στόχοι των αλκαλοειδών της βίνκα. Η βινορελβίνη δεσμεύεται στο β-υπομονάδα της τουμπουλίνης σε διμερή διακριτή περιοχή που ονομάζεται περιοχή vinca δέσμευσης. Σε αντίθεση, η πακλιταξέλη δεσμεύεται με β-τουμπουλίνη εντός του αυλού του μικροσωληναρίου. Αυτό το γεγονός η δέσμευση επηρεάζει έναν βρόχο πρωτεΐνη, που ονομάζεται Μ-βρόχου, η οποία πιστεύεται ότι σταθεροποιούν τις πλευρικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των γειτονικών πρωτονηματίων του μικροσωληναρίου [12], [57]. Η δέσμευση του ταξανίου /vinorebine αναστέλλει τη σύνδεση /αποσύνδεση των διμερή τουμπουλίνης σε μικροσωληνίσκους και έτσι διαταράσσει τη δυναμική της ατράκτου, με αποτέλεσμα διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη μετάβαση από μετάφαση να ανάφαση και τελικά προκαλεί αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο [56]. Ωστόσο, ο μοριακός μηχανισμός που διέπουν τη σχέση μεταξύ του επιπέδου έκφρασης της TUBB3 και την ευαισθησία του ταξανίου /vinorebine χημειοθεραπείας παραμένει ένα αναπάντητο ερώτημα. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να εξετάσει το ζήτημα.

μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι η υπερέκφραση της TUBB3 μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την ανάπτυξη της χημειοαντίσταση να ταξάνη /vinorebine. Ως εκ τούτου, το επίπεδο έκφρασης της TUBB3 μπορούν να χρησιμεύσουν ως ένα χρήσιμο βιοδείκτη στην εξατομικευμένη εξατομικευμένες χημειοθεραπεία στο μέλλον. Ο ασθενής με χαμηλό επίπεδο TUBB3 μπορούν να επωφεληθούν από τις /αγωγές vinorebine με βάση ταξάνιο, ενώ εκείνα με υψηλό επίπεδο TUBB3 θα πρέπει να αποφεύγουν την ταξάνη ή vinorebine χημειοθεραπεία με βάση και την αντικατάστασή τους με φάρμακα χημειοθεραπείας που μπορεί να ξεπεράσει χημειοαντίσταση, όπως ιξαβεπιλόνη [57 ].

υπάρχουν κάποιοι περιορισμοί σε μας μετα-ανάλυση. Πρώτον, οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτή την μετα-ανάλυση είχαν διαφορετικά σχέδια μελέτης, όπως τα κριτήρια επιλογής των ασθενών και πρωτόκολλα χημειοθεραπείας. Ορισμένες μελέτες που περιλαμβάνονται ακτινοθεραπεία εκτός από την χημειοθεραπεία, ενώ οι άλλοι δεν το έκαναν. Αυτές οι διαφορές θα μπορούσαν να συμβάλουν στην ετερογένεια μεταξύ των μελετών αυτών.

Δεύτερον, ορισμένοι παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, το ιστορικό καπνίσματος, το είδος ιστολογία, το στάδιο του όγκου, και η μέθοδος θεραπείας μπορεί να επηρεάσει την πρόγνωση σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Ωστόσο, δεν θα μπορούσαμε να προβεί σε στρωματοποιημένη ανάλυση για την αξιολόγηση των επιπτώσεων των παραγόντων σύγχυσης σχετικά με την προγνωστική ρόλο της TUBB3 σε ασθενείς με NSCLC, λόγω των περιορισμένων πληροφοριών που παρέχονται στις αρχικές εκδόσεις.

Επιπλέον, οι ώρες και το 95% τους CI που εξάγεται από τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την εκδήλωση δεν ήταν συνεπής. Πρέπει να εκτιμήσουμε τις ώρες με την ανάγνωση των Καμπύλες κατά Kaplan-Meier, διότι ορισμένες μελέτες δεν αναφέρουν τις ώρες. Ορισμένες μελέτες ανέφεραν τα αδιόρθωτη ώρες ενώ οι άλλοι παρέχονται τα προσαρμοσμένα ώρες. Επιπλέον, οι συνιδρυτές που προσαρμόζονται δεν ήταν το ίδιο για τις αναπροσαρμοσμένες ώρες. Όλοι αυτοί οι παράγοντες περισσότερο ή λιγότερο συνέβαλαν στην ετερογένεια σε αυτή τη μελέτη.

Επιτέλους, το δυναμικό προκαταλήψεις δημοσίευση μπορεί να υπάρχουν. Τα άρθρα δεν γράφτηκαν στα αγγλικά ή στα κινέζικα και μελέτες απέτυχαν να πάρει δημοσιεύονται, λόγω της αρνητικής ή μηδενικής αποτελέσματα δεν μπορούν να εντοπιστούν σε βιβλιογραφική έρευνα μας και ως εκ τούτου δεν συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την ανάλυση. Επιπλέον, ορισμένες εκθέσεις δεν παρείχαν επαρκή στοιχεία εξαιρούνται επίσης από την ανάλυσή μας.

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι η έκφραση του TUBB3 μπορεί να είναι ένα χρήσιμο βιοδείκτη να προβλέψει τις κλινικές εκβάσεις της ταξάνης /vinorebine με έδρα τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με NSCLC. Με τους περιορισμούς, ετερογένειες, και η μεροληψία των μετα-ανάλυση, τα συμπεράσματά μας σε αυτή τη μελέτη θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Οι μελλοντικές μεγάλες προοπτικές μελέτες με αυστηρά σχεδιασμένη μεθοδολογία δικαιολογείται να επιβεβαιώσει τα αποτελέσματά μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093997.s001

(DOC)

Πίνακα S1.

αξιολόγηση της ποιότητας των επιλέξιμων μελετών από την Κλίμακα Newcastle-Ottawa

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093997.s002

(DOCX)