Αφηρημένο

Ιστορικό

Τ-κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική απάντηση και ενεργοποιούνται ως απάντηση στην παρουσίαση αντιγόνων συνδέεται με μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) που συμμετέχουν με τον υποδοχέα Τ-κυττάρων (TCR). σύμπλοκα υποδοχέα Τ-κυττάρων περιέχουν επίσης τέσσερα CD3 (συστάδας διαφοροποιήσεως 3) υπομονάδες. Το σύμπλοκο TCR-CD3 είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη των Τ-κυττάρων και παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην παρεμβαλλόμενη εκδηλώσεις αναγνώριση κυττάρων. Από microRNAs (miRNAs) είναι εξαιρετικά σταθερά στον ορό του αίματος, μερικά από τα οποία μπορούν να στοχεύουν μόρια CD3, θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως καλή βιοδείκτες για την έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να δούμε αν υπάρχει σχέση μεταξύ καρκίνου και του ποσού των miRNAs -targeted μορίων CD3.

Μέθοδοι

Εργαλεία Βιοπληροφορική χρησιμοποιήθηκαν για την πρόβλεψη των στόχων miRNA για αυτά τα γονίδια. Στη συνέχεια, αυτά τα εξαιρετικά συντηρημένη miRNAs αξιολογήθηκαν για να διαπιστωθεί εάν εμπλέκονται σε διάφορα είδη καρκίνων. Κατά συνέπεια, χρησιμοποιήθηκαν βάσεις δεδομένων ανθρώπινη ασθένεια. Σύμφωνα με τις τελευταίες έρευνες, η παρούσα μελέτη επιχείρησε να διερευνήσει την πιθανή καθοδική ή ανοδική ρύθμιση των ασθενών με καρκίνο miRNAs.

Αποτελέσματα

Εντοπίσαμε miRNAs που στοχεύουν γονιδίων που παράγουν μόρια υπομονάδων CD3. Οι πιο συντηρημένες miRNAs προσδιορίστηκαν για το γονίδιο CD3G, ενώ CD247 και CD3EAP γονίδια είχαν το μικρότερο αριθμό και δεν υπήρχαν διατηρημένων miRNA συνδέεται με το γονίδιο CD3D. Μερικά από αυτά τα miRNAs βρέθηκαν να είναι υπεύθυνα για τις διάφορες μορφές καρκίνου, μετά από ένα συγκεκριμένο μοτίβο.

Συμπεράσματα

Είναι πολύ πιθανό ότι miRNAs επηρεάζουν τα μόρια CD3, αλλοιώνοντας το ανοσοποιητικό σύστημα, την αναγνώριση και την καταστροφή του όγκου του καρκίνου? ως εκ τούτου, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως κατάλληλοι βιοδείκτες για τη διάκριση του καρκίνου σε πολύ πρώιμα στάδια της ανάπτυξης του

Παράθεση:. Asghari Alashti F, Minuchehr Z (2013) miRNAs που στοχεύουν CD3 Υπομονάδων μπορούσαν να είναι πιθανοί βιοδείκτες για τους καρκίνους. PLoS ONE 8 (11): e78790. doi: 10.1371 /journal.pone.0078790

Επιμέλεια: Szabolcs Semsey, Niels Bohr Institute, Δανία

Ελήφθη: May 31, 2013? Αποδεκτές: 24 του Σεπτεμβρίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 11 Νοεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Asghari Alashti, Minuchehr. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Γενετικής Μηχανικής και Βιοτεχνολογίας Τεχεράνη, το Ιράν (αριθμός Grant 303 και 346). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Περισσότερο από το 30% του ανθρώπινου γονιδιώματος ελέγχεται από miRNAs, ρυθμίζοντας σημαντικές βιολογικές διεργασίες. [1] Αυτές οι σύντομες μη-κωδικοποίησης RNAs (21-23 νουκλεοτίδια μακρύ) θεωρείται ότι σχετίζονται με τις περισσότερες μορφές καρκίνου [2], και έχουν έτσι προσελκύσει την προσοχή πολλών ερευνητών. Τα miRNAs δεσμεύονται στους τρεις βασικούς αμετάφραστες περιοχές (3’UTR) των αγγελιοφόρων RNA στόχου (mRNAs), πριν να μπορούν να μετατρέπονται σε ειδικές πρωτεΐνες κάνοντας γονίδια εκτός και εντός [3], [4]. Έχουν βασικούς ρόλους σε πολλές κυτταρικές διαδικασίες όπως τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό [4], την κυτταρική διαίρεση [5], η απόπτωση [6], η διαφοροποίηση, η αυτο-ανανέωση [7], αντίδραση στο στρες και τον καρκίνο [5]. Κάτω ρύθμιση κάποιων miRNAs (για παράδειγμα miR-34), η οποία είναι το αποτέλεσμα της μειωμένης έκφρασης, οδηγεί σε αύξηση των κυττάρων σε ορισμένους τύπους καρκίνων [8]. Η έκφραση της πλειοψηφίας των miRNAs μειώνεται σε ανθρώπινους καρκίνους ([9], [10], [11]), το οποίο είναι σε αντίθεση με τις overxpression ορισμένων miRNAs που οδηγούν στην πρόοδο της ογκογένεσης [11]. Ως εκ τούτου, miRNAs μπορούν να δράσουν τόσο ως καταστολείς όγκων ή ογκογονίδια, και η έκφρασή τους μπορεί να παρέχουν μια προγνωστική διαγνωστική αξία [11]. miRNAs διαδραματίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος στο οποίο σωστή έκφρασή τους μπορεί να οδηγήσει σε προχωρημένο ανάπτυξης, που μπορεί διαφορετικά, να οδηγήσει σε διακοπή της ασυλίας [12].

Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι έχει επαλήθευσε την αποτελεσματικότητα του miRNAs στο ανοσοποιητικό σύστημα. Κατά συνέπεια, miRNAs μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη των κυττάρων Β [13] και Τ κύτταρα. Μπορούν επίσης να αυξήσει τα επίπεδα των μονοκυττάρων και των ουδετερόφιλων, και είναι responsile για μεταγωγή αντισώματος και την απελευθέρωση των φλεγμονωδών μεσολαβητών, οι οποίες απελευθερώνονται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σε περιόδους όταν επιβλαβείς παράγοντες εισβάλλουν στο σώμα [14]. miRNAs είναι σταθερές και συνεπείς σε άτομα του ίδιου είδους και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πιθανοί βιοδείκτες για την αναγνώριση των διαφόρων μορφών καρκίνου και άλλων ασθενειών [15], [16]. miRNA υπογραφές στο αίμα είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες σε διαφορετικές ηλικίες [17]. Ορισμένα ευρήματα υποδεικνύουν ότι μπορούν να γίνουν δεκτές ως κατάλληλοι βιοδείκτες, για παράδειγμα, miR-29a και miR-92 επίπεδα πλάσματος βρέθηκαν να είναι διαφορετική σε ελέγχους και του παχέος εντέρου [18]. Στην πραγματικότητα, η αύξηση των επιπέδων του miR-21, miR-92 και miR-93 θα μπορούσε να θεωρηθεί ως μία κλινική βιοδείκτης του καρκίνου των ωοθηκών [19].

Δεδομένου ότι, ο θύμος είναι το κύριο όργανο που είναι υπεύθυνο για ωρίμανση των Τ κυττάρων [20], η οποία συνεχίζει να αυξάνεται μεταξύ γέννησης και την εφηβεία, και ότι η θυμική δραστηριότητα (παραγωγή Τ-κυττάρων) είναι η πιο ενεργή πριν από την εφηβεία και υποβάλλεται σε ατροφία στη γήρανση, αναπόφευκτα αποδυναμώνοντας την ανοσολογική απόκριση [21]? μπορεί έτσι να συναχθεί ότι υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου και της ηλικίας [22]. Ως εκ τούτου, δεν θα ήταν πολύ περίεργο να σκεφτούμε το ανοσοποιητικό σύστημα ως κλειδί για την θεραπεία του καρκίνου.

Το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αναγνωρίσει και να παραλείπουν όγκοι οι οποίοι εκφράζουν αντιγόνα τα οποία δεν παρατηρούνται σε φυσιολογικά κύτταρα. Οι Έτσι αυτά τα αντιγόνα θεωρούνται ως ξένα από το ανοσοποιητικό σύστημα, η οποία τελικά επιθέσεις και τα καταστρέφει [23] χρησιμοποιώντας φονικά Τ κύτταρα, και ενίοτε με την υποστήριξη των βοηθητικών Τ κυττάρων [24]. Αυτά τα αντιγόνα λειτουργούν ως ιογενείς μορφές δρώντας επί MHC τάξης Ι μόρια? φονικά Τ κύτταρα αναγνωρίζουν όγκους ως μη συνηθισμένου τύπου κύτταρα [25]. Φυσικά κύτταρα φονείς είναι ένας άλλος τύπος λευκοκυττάρου που προσβάλλουν τα καρκινικά κύτταρα και κύτταρα που έχουν μολυνθεί από ιούς. Μπορούν σκοτώνουν τα κύτταρα με τη χρήση χαμηλότερων επιπέδων MHC τάξης Ι μόρια persent στην επιφάνειά τους, σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα [26]. Ο υποδοχέας Τ κυττάρου ή TCR, η οποία είναι ένα μόριο που βρίσκεται στην επιφάνεια των Τ-κυττάρων, μπορεί να βοηθήσει αναγνωρίζουν αντιγόνα δεσμεύονται σε MHC [27].

Το ετεροδιμερές TCR είναι υπεύθυνη για την αναγνώριση συνδετήρα. Όταν συναρμολογεί με τέσσερις αμετάβλητες πρωτεΐνες (CD3-γάμμα, δέλτα, -ε και -zeta), κατέχει μία χαρακτηριστική αλληλουχία μοτίβο που σχετίζονται με την ανοσοϋποδοχέα τυροσίνης που βασίζεται μοτίβα ενεργοποίησης (ITAMs), οι οποίες είναι σημαντικές για τη μεταγωγή σήματος σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος . Η περίπλοκη αλληλεπίδραση TCR_CD3 παίζει σημαντικό ρόλο στην μεσολάβησαν γεγονότα αναγνώριση των κυττάρων [28]

Ο βασικός ρόλος των miRNAs στο ανοσοποιητικό σύστημα έχει ενοχοποιηθεί από τους επιστήμονες.? για παράδειγμα, miR-150 επηρεάζει κάποιες mRNAs τα οποία είναι σημαντικά για την ανάπτυξη των προ- και προ-Β κύτταρα. Έτσι, κάθε αλλαγή σε αυτά τα miRNAs μπορούν να εμποδίσουν την ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος [29] [14].

mRNAs miRNAs στόχο σε συγκεκριμένες τοποθεσίες για να προκαλέσει μεταγραφική καταστολή και αναστέλλουν μετάφραση ή να προκαλέσει διάσπαση του μασάζ [30]. Υπάρχουν κάποιες βάσεις δεδομένων γονίδιο στόχο microRNA όπως starbase [31], miRwalk [32], targetScan [32] κ.λπ., τα οποία βοηθούν στην εύρεση της καλύτερης γονίδιο στόχο miRNA.

Σύμφωνα με τη σταθερότητα των miRNA στον ορό και η σημασία του ρόλου των CD3 μορίων σε αναγνώριση των αντιγόνων, η παρούσα μελέτη προσπάθησε να επικεντρωθεί στα miRNAs που στοχεύουν πρωτεΐνες CD3 το οποίο θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί τελικά ως εύλογο βιοδείκτες στην ανίχνευση του καρκίνου.

Μέθοδοι

υπάρχουν τέσσερις υπομονάδες CD3 συμπεριλαμβανομένων CD3-γάμμα, CD3-Delta, CD3-έψιλον και CD3-Zeta που δεσμεύονται με τον TCR, που οδηγεί στο σχηματισμό του συμπλόκου TCR.CD3, η οποία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην Τ κυτταρικό υποδοχέα λειτουργία και την ανάπτυξη των κυττάρων Τ [33]. Προκειμένου να αναγνωρίσουν τα γονίδια που παράγουν αυτές τις υπομονάδες, η Ensembl γονιδίωμα απελευθέρωση της βάσης δεδομένων 70 ενημερώνεται – Ιανουαρίου 2013, (https://asia.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/Index/) χρησιμοποιήθηκε [34]. Σε αυτή την βάση δεδομένων και το όνομα και το αναγνωριστικό του γονιδίων, τα οποία κωδικοποιούνται για μόρια σε ανθρώπους, προήλθαν. Χρησιμοποιώντας την απελευθέρωση της βάσης δεδομένων TargestScan Ανθρωπίνων 6.2 (https://www.targetscan.org/(updated-Ιούνιος 2012)) [35], και επιλέγοντας ευρέως συντηρημένες, συντηρημένα και κακώς συντηρημένες microRNA επιλογές της οικογένειας, λάβαμε miRNAs που ήταν σε θέση να στοχεύσετε αυτά τα γονίδια. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτή η μελέτη considerd μόνο τα αποτελέσματα των συντηρημένων οικογένειες microRNA, αλλά όχι άλλα γονίδια.

Στη συνέχεια, κάθε miRNA του συντηρημένη οικογένεια microRNA έχει διερευνηθεί ξεχωριστά. Για να μάθετε σε ποιο είδος καρκίνου, αυτά τα miRNAs διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο, χρησιμοποιήσαμε την Ανθρώπινη miRNA & amp? Βάση δεδομένων της νόσου (HMDD) (https://202.38.126.151/hmdd/mirna/md/(September 2012)) [36]. Σε αυτή τη βάση δεδομένων, εντοπίστηκαν ασθένειες που σχετίζονται με miRNAs και το ρόλο τους. Μια αναζήτηση για miRNAs πραγματοποιήθηκε επίσης από την περιήγηση στο Database miRCancer (https://mircancer.ecu.edu/browse.jsp (Ιανουάριος 2012)) [37]. Σε αυτή τη βάση δεδομένων, miRNAs ερευνήθηκαν σύμφωνα με το όνομά τους, οδηγώντας τελικά σε αναγνώριση των καρκίνων που ήταν υπεύθυνοι για. Αυτή η βάση δεδομένων έδειξε επίσης εάν οι miRNAs αυξητικά ή μειωτικά.

Αποτελέσματα

Το σύμπλοκο TCR-CD3 είναι μια πολυμερική δομή που υπάρχουν επί των Τ-κυττάρων στην επιφάνεια. Ανθρώπινα CD3 αποτελείται από τέσσερις υπομονάδες: CD3-Gamma, CD3-Delta, CD3-έψιλον και CD3-ζ. Για να ξέρει το όνομα και τα χαρακτηριστικά των γονιδίων που εμπλέκονται στην έκφραση μορίων υπομονάδα CD3, χρησιμοποιήθηκε η βάση δεδομένων Ensembl, και ένα γονίδιο για κάθε υπομονάδα βρέθηκε και ταυτοποιήθηκε ως? CD3G, CD3D, CD3EAP και CD247, αντίστοιχα (Πίνακας 1).

Η

Για καθένα από τα τέσσερα γονίδια που εμπλέκονται στην παραγωγή CD3 υπομονάδες, η βάση δεδομένων TargestScanHuman (αφήστε 6.2-Ιούνιος 2012) χρησιμοποιήθηκε [35] για τον εντοπισμό και την πρόβλεψη miRNAs που θα μπορούσε να στοχεύσει αυτά τα γονίδια. Σε αυτή τη μελέτη, μόνο εξαιρετικά διατηρημένη οικογένειες miRNA ήδη εξεταστεί και έχουν κακώς συντηρημένες οικογένειες miRNA έχουν παραλειφθεί. Για το γονίδιο CD3G, 21 miRNAs είχαν προβλέψει ότι στόχος αυτό το γονίδιο (Πίνακας 2). Ένα miRNA είχε προβλεφθεί για το γονίδιο CD3EAP (υπεύθυνο για την παραγωγή του μορίου CD3e, έψιλον) (Πίνακας 3), τρεις miRNAs για το γονίδιο CD247 (υπεύθυνο για την παραγωγή του μορίου CD3, ζήτα) σε αμφότερες τις μεταγραφές του NM_000734 (1041 nt) και NM_198053 (1041 nt) (Πίνακας 4). miRNA δεν είχαν προβλεφθεί για το γονίδιο CD3D (υπεύθυνη για την παραγωγή του μορίου CD3, δέλτα) και στις δύο μεταγραφές NM_000732 (88 nt) και NM_001040651 (88 nt).

Η

Η

Κάθε των προβλεπόμενων miRNAs στη συνέχεια αναθεωρούνται σε σχετικές ερευνητικές εργασίες για να δούμε αν αυτά τα miRNAs ήταν κάτω-ρυθμίζονται ή up-ρυθμίζονται σε ιστούς όγκων και στον ορό του αίματος των ασθενών με καρκίνο.

τα αποτελέσματα έδειξαν ότι έχει-miR-378 , η οποία ήταν μια miRNA προβλέπεται για CD3G, είχε αυξηθεί σε όλους τους ορούς αίματος που ανήκουν σε ασθενείς που πάσχουν από καρκίνο του ανθεκτικού ευνουχισμού προστάτη (CRPC) [38], καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (RCC) [16], [39] και του γαστρικού καρκίνου (GC) [40]? Εκτός αυτού, ο καρκίνος των ιστών σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης (BC) [41], καρκίνωμα βασικών κυττάρων [42], ορθοκολικό καρκίνο (CRC) [43], στοματικό καρκίνωμα [44], καρκίνωμα του λάρυγγα [45] και γαστρικού καρκίνου [46]. Αυτό ήταν σε αντίθεση με μειωμένο επίπεδο miRNA σε παρακείμενες μη-καρκινικών ιστών. Έχει-miR-422Α, έχει-miR-593 και έχει-miR-494 το οποίο αντιπροσώπευε άλλες miRNAs προβλέπεται για CD3G έδειξε επίσης μια παρόμοια μείωση των επιπέδων σε ιστούς όγκων. Για παράδειγμα, η μείωση στα επίπεδα παρατηρήθηκαν για miR-422Α σε ασθενείς με καρκίνωμα του λάρυγγα [45] και του παχέος εντέρου [43], miR-593 σε ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου [47] και miR-494 σε χολαγγειοκαρκίνωμα (CCA) [48], καρκίνο του πνεύμονα [49] και του γαστρεντερικού όγκου [50]. Οι ανωτέρω παρατηρήσεις ήταν σε συμφωνία με τα δεδομένα αυτής της μελέτης. Εκτός από την miR-515 και miR-136, το οποίο μόλις αναφέρθηκαν μία φορά (από το στόμα πλακωδών κυττάρων [44] και τον καρκίνο του πνεύμονα [51], αντίστοιχα), η οποία έδειξε μια αύξηση του αριθμού των miRNAs σε ιστούς όγκων), καμία άλλη βιβλιογραφία είναι διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με το αριθμός άλλων miRNAs προέβλεψε για στόχευση CD3G σε ιστούς όγκου ή ορών αίματος ασθενών με καρκίνο (Πίνακας 5).

Η

το μόνο miRNA προέβλεψε για τη στόχευση του γονιδίου CD3EAP, που εμπλέκονται στην έκφραση CD3e, ήταν HSA-miR -138. Μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα αυτής της miRNA είχε μειωθεί σε ιστούς όγκων των ασθενών που πάσχουν από καρκίνο του παχέος εντέρου [52], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) [53], καρκίνωμα της γλώσσας πλακωδών κυττάρων (TSCC) [54], θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς [55], το κεφάλι και του λαιμού πλακωδών κυττάρων καρκίνωμα (HNSCC) [56] και το καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC) [57] (Πίνακας 6).

η

οι μελέτες σχετικά με τις προβλεπόμενες miRNAs στοχεύουν CD247, τα οποία εμπλέκονται στην έκφραση της η CD3-ζήτα μόριο, έδειξε ότι υπήρχαν τρεις miRNAs που στοχεύουν το γονίδιο. Εκτός από την HSA-miR-214, δεν υπάρχουν εκθέσεις έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής σχετικά με τα επίπεδα του miR-761 και miR-3619-5p σε ιστούς όγκων. Τα περισσότερα από τα δεδομένα που λήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη έδειξε ότι τα επίπεδα miR-214 μειώθηκε σε ιστούς όγκων σε σύγκριση με τη σχετική φυσιολογικό ιστό του (Πίνακας 7). επίπεδα miR-214 είχε μειωθεί σε ιστούς όγκων των ασθενών που πάσχουν από οισοφαγικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (ESCC) [58], του καρκίνου του μαστού [59], ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας [60], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) [61] [62], πλακώδους κυττάρου καρκίνωμα (SCC) [63], χολαγγειοκαρκίνωμα μετάσταση [64] και τα δημοτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος που αντιβαίνει λέμφωμα (PCNSL) [65]. Σε αντίθεση, γαστρικό καρκίνο [66], τον καρκίνο των ωοθηκών [67] και τον καρκίνο του παγκρέατος [68] είναι παραδείγματα των καρκίνων στους οποίους τα επίπεδα miR-214 αυξήθηκε (Πίνακας 7). Όσον αφορά τον αριθμό αντιγράφων miR-214 σε μελέτες ορό του αίματος, αύξηση των επιπέδων miRNA παρατηρήθηκε σε ορούς αίματος ασθενών με προστάτη [69] και του μαστού [70] καρκίνους (Πίνακας 8).

Η

Συζήτηση

miRNAs μπορούν να λειτουργήσουν ως ογκογονίδια όγκου και supressors και ρυθμίζουν αρνητικά την έκφραση των γονιδίων [71]. Αυτή η εργασία μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω της αποικοδόμησης του mRNA ή καταστολής της μετάφρασης [72]. Πολλές πρόσφατες μελέτες έχουν περιγράψει miRNAs ως βασικοί ρυθμιστές των διεργασιών στο ανοσοποιητικό σύστημα, οι οποίες έχουν κρίσιμους ρόλους στη διέγερση, τη λειτουργία και τη συντήρηση του ρυθμιστικού Τ-κυττάρων γενεαλογία [73]. Το TCR-CD3 σύμπλοκο, το οποίο είναι ένα σύμπλοκο υποδοχέα διαμεμβράνης, παίζει καθοριστικό ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα [74]. Τέσσερις αμετάβλητες αλυσίδες, που φυσικά συνδέονται με TCR, περιλαμβάνουν: CD3-γάμμα, δέλτα, -ε και -zeta [75]. miRNAs έχουν προηγουμένως ταυτοποιηθεί ως ισχυροί βιοδείκτες σε μία ποικιλία καρκίνων [16], [17], [18], [76], [77], [78], και σε αυτή τη μελέτη, η ανάλυση βιοπληροφορικής προβλεπόμενη miRNAs που στοχεύουν γονίδια που εκφράζουν τις υπομονάδες CD3, συμπεριλαμβανομένων CD3-γάμμα, δέλτα-CD3, CD3-έψιλον και CD3-ζ. Στόχος μας ήταν να προσδιορίσει miRNAs που επηρεάζουν υπομονάδες του ανοσοποιητικού συστήματος και να επικυρώσει με την αναθεώρηση των μελετών που είχαν προηγουμένως πραγματοποιηθεί, έτσι ώστε να τους αξιολογήσουν ως πιθανούς βιοδείκτες για τη διάγνωση ή την πρώιμη διάγνωση των καρκίνων. Σε Σε αυτή τη μελέτη, η βάση δεδομένων TargetScanHuman identified13 miRNAs (miR-1200, miR-378d, e, i, c, h, β, στ, miR-422Α, miR-3690, miR-619, miR-4446-3p, miR -2909, miR-4777-5p, miR-136, miR-515-5p, miR-4659a, b-3ρ, miR-494 και miR-593), τα οποία συντηρήθηκαν και παρόμοιο με το γονίδιο CD3G. Ένα miRNA (miR-138) βρέθηκε να συντηρείται και παρόμοιο με το γονίδιο CD3EAP και τρεις συντηρημένες miRNAs (miR-761, miR-214 και miR-3619-5p) έχουν αποδειχθεί ότι είναι παρόμοιο με το γονίδιο CD247. Ωστόσο, δεν miRNAs βρέθηκαν να συντηρείται και παρόμοιο με το γονίδιο CD3D [35]. Από την πρώτη ομάδα μόνο 6 miRNAs (miR-378, miR-422Α, miR-593 και miR-494, miR-515 και miR-136), από τη δεύτερη ομάδα ενός miRNA (miR-138) και από την τρίτη ομάδα μόνο ένα miRNA (miR-214) έχουν εντοπιστεί και μελετηθεί, με βάση τα επίπεδα τους σε ιστούς ή ορό αίματος διαφόρων ασθενών με καρκίνο. miR-378, miR-422Α, miR-593 και miR-494 από την πρώτη ομάδα, η οποία επηρέασε το γονίδιο CD3G (υπεύθυνη για την υπομονάδα CD3-γάμμα), και οι κάτω-ρυθμίζονται σε ιστούς του καρκίνου, σε σύγκριση με γειτονικά φυσιολογικούς ιστούς (Πίνακας 5), ενώ miR-378 ήταν ρυθμισμένα προς τα πάνω σε ορούς αίματος ασθενών με καρκίνο (Πίνακας 8). Σε σχέση με μία σειρά μελετών, miR-515 και miR-136 ήταν πάνω ρυθμισμένα σε καρκινικούς ιστούς (Πίνακας 5). miR-138 (Πίνακας 6) από τη δεύτερη ομάδα (προβλεπόμενο για τη στόχευση του γονιδίου CD3EAP υπεύθυνος για την υπομονάδα CD3-έψιλον) ήταν ρυθμισμένα προς τα κάτω, και miR-214 από την τρίτη ομάδα (προβλεπόμενο για τη στόχευση του γονιδίου CD247 υπεύθυνο για την CD3 -zeta υπομονάδα), ήταν ρυθμισμένα προς τα κάτω σε καρκινικούς ιστούς διερευνήθηκε σε περισσότερες από τις μελέτες. Ωστόσο, διατριβές αναφέρθηκαν ότι είναι προς τα πάνω ρυθμισμένα σε λίγες μόνο ερευνητικές εργασίες (Πίνακας 7). miRNAs εξετάζονται επί του παρόντος ως προς τα κάτω-ρυθμίζονται καταστολείς όγκων και up-ρύθμιση oncomiRs [52], [79]. Με βάση την υπόθεση ότι miR-378 και miR-214 ήταν πάνω ρυθμισμένα στον ορό του αίματος των ασθενών με καρκίνο (Πίνακας 8) και ρυθμισμένα προς τα κάτω στους ιστούς του όγκου? Ως εκ τούτου, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι μπορούν να λειτουργήσουν ως απορυθμίζεται oncomiRs miRNAs στις υπομονάδες του συμπλέγματος TCR-CD3.

Συμπέρασμα

Από το miR-378, miR-422Α, miR-593, το miR -494, miR-138 και miR-214 θα μπορούσε να στοχεύουν τις υπομονάδες CD3, μερικά από τα οποία έχουν μελετηθεί σε διαφορετικές μορφές καρκίνου και έχουν θεωρηθεί ως βιοδείκτες για την ανίχνευση του καρκίνου σε αρχικά στάδια, τότε είναι πολύ πιθανό ότι miRNAs βλάψει το ανοσοποιητικό σύστημα έτσι ώστε να μην μπορεί να διακρίνει τα καρκινικά κύτταρα. Ως εκ τούτου, η παρουσία τους στον ορό του αίματος ως βιοδείκτες για την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου θα μπορούσε να μας βοηθήσει να κατανοήσουμε την αναπηρία του ανοσοποιητικού συστήματος. Αν και αυτή η μελέτη εξετάζει bioinformatically αξιόπιστες, οι περισσότερες εργαστηριακές μελέτες που απαιτούνται για την υποστήριξη αυτών των ευρημάτων.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Δρ Parvin Shariati, για την πολύτιμη επιστημονική σχόλιά της για το έργο μας.