Αφηρημένο

Αναλύσαμε τα επίπεδα έκφρασης των ενζύμων που μεταβολίζουν φθοριοπυριμιδίνη (θυμιδυλικής συνθάσης [TS ], διϋδροπυριμιδινο αφυδρογονάσης [DPD], θυμιδίνης φωσφορυλάσης [TP] και οροτική φωσφοριβοσυλτρανσφεράση [OPRT]) για τον εντοπισμό πιθανών βιοδεικτών που σχετίζονται με τα αποτελέσματα της θεραπείας σε καρκίνο του στομάχου (GC) ασθενείς που λάμβαναν επικουρική S-1 χημειοθεραπεία. Σε αυτή τη μελέτη, 184 ασθενείς που έλαβαν θεραπευτική γαστρεκτομή (D2 λεμφαδένων) και ανοσοενισχυτικό S-1 συμπεριλήφθηκαν. Ανοσοϊστοχημεία και ποσοτική αντίστροφη αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης μεταγραφής έγιναν για να μετρηθεί η πρωτεΐνη και τα επίπεδα mRNA του TS, DPD, ΤΡ, και OPRT στον ιστό του όγκου. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση, χαμηλή εντός του όγκου της πρωτεϊνικής έκφρασης DPD σχετιζόταν με τις φτωχότερες 5-ετή ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS? 78% έναντι 88%? P = 0,068). Χαμηλή εντός του όγκου της έκφρασης DPD mRNA (1ο [χαμηλότερο] τεταρτημόριο) επίσης σχετίζεται με φτωχότερη DFS (69% έναντι 90%? P & lt? 0.001) σε σύγκριση με το υψηλό εντός του όγκου της έκφρασης DPD (δεύτερο με τέταρτος τεταρτημόρια). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, χαμηλή εντός του όγκου πρωτεΐνης ή mRNA έκφραση DPD σχετιζόταν με την χειρότερη DFS (P & lt? 0.05), ανεξάρτητα από άλλες κλινικές μεταβλητές. TS, TP, και η έκφραση OPRT επίπεδα που δεν είχαν σχέση με τα αποτελέσματα της θεραπείας. Σοβαρή, μη αιματολογική τοξικότητα (βαθμού ≥ 3) είχε μια τάση προς πιο συχνή εξέλιξη σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση εντός του όγκου DPD mRNA (29% έναντι 16%? P = 0,068). Συμπερασματικά, οι ασθενείς GC με υψηλή εντός του όγκου έκφραση DPD δεν έχουν κατώτερα αποτελέσματα μετά από επικουρική θεραπεία S-1 σε σύγκριση με εκείνους με χαμηλή έκφραση DPD. Αντ ‘αυτού, η χαμηλή εντός του όγκου έκφραση DPD σχετιζόταν με την κακή DFS

Παράθεση:. Kim J-Υ, Shin Ε, Kim JW, Lee ΕΣ, Lee D-W, Kim S-H, et al. (2015) Επίδραση της ενδονεοπλασματική επίπεδα έκφρασης Φθοριοπυριμιδίνη-ένζυμα μεταβολισμού σε θεραπεία Αποτελέσματα της Επικουρική S-1 Θεραπεία στο γαστρικό καρκίνο. PLoS ONE 10 (3): e0120324. doi: 10.1371 /journal.pone.0120324

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 13 Νοεμβρίου 2014? Αποδεκτές: 20 Ιανουαρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 20, Μαρτίου, 2015

Copyright: © 2015 Kim et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από ερευνητικές επιχορηγήσεις από το Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σεούλ Bundang Νοσοκομείο Ταμείου έρευνας (02-2014-019) και Jeil Pharmaceutical Company (Σεούλ, Κορέα). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από Jeil Φαρμακευτική Εταιρεία, με τη μορφή της χρηματοδότησης της έρευνας για Keun -Wook Lee. Οι άλλοι συγγραφείς αναφέρουν δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων. Δεν υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα στην ανάπτυξη, ή διατίθενται στην αγορά προϊόντα να δηλώσει. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών, όπως περιγράφεται λεπτομερώς σε απευθείας σύνδεση στον οδηγό για τους συγγραφείς.

Εισαγωγή

Καρκίνος στομάχου (GC) είναι η πέμπτη συνηθέστερος καρκίνος και η τρίτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Περίπου οι μισές από τις περιπτώσεις που συμβαίνουν στην Ανατολική Ασία [1]. Η χειρουργική επέμβαση είναι η θεραπεία επιλογής σε εντοπισμένες GC, και D2 ανατομή θεωρείται η τυπική προσέγγιση. Παρά D2 ανατομή, υποτροπή σημειώνεται σε περισσότερες από 40% των ασθενών με προχωρημένο στάδιο GC μετά από χειρουργική επέμβαση και μόνο [2, 3]. Πρόσφατα, δύο προοπτικές μελέτες έδειξαν ότι η επικουρική χημειοθεραπεία για την εκτομή GC είναι αποτελεσματική στη μείωση του ποσοστού υποτροπής [2, 3].

S-1 είναι ένα από του στόματος παράγοντα που περιέχει τεγαφούρη (ένα προφάρμακο της φθοριοουρακίλη), gimeracil (ένα αναστολέας της διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάσης [DPD]), και οξονικό κάλιο (ένας αναστολέας της 5-φθοροουρακίλης [5-FU] στον γαστρεντερικό σωλήνα) [4]. Η επικουρική χημειοθεραπεία δίκη του TS-1 για Γαστρικός Καρκίνος (ACTS-GC) αποκάλυψε ότι ανοσοενισχυτικό S-1 χημειοθεραπεία για 1 έτος μειώνει την υποτροπή του όγκου σε ασθενείς με θεραπευτικά εκτομή GC [3]? το ποσοστό επιβίωσης ελεύθεροι υποτροπών στα 5 χρόνια ήταν 65,4% στην ομάδα επικουρικό S-1 και 53,1% στη χειρουργική ομάδα μόνο (Αναλογία κινδύνου [HR], 0.653? 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,537 – 0,793). Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, επικουρικό S-1 χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται σήμερα ευρέως για την πρόληψη της υποτροπής GC στις χώρες της Ανατολικής Ασίας [5-7].

Η θυμιδυλική συνθάση (TS), φωσφορυλάση θυμιδίνης (TP), οροτική φωσφοριβοσυλτρανσφεράση (OPRT ), και DPD σχετίζονται με φθοριοπυριμιδίνη μεταβολισμό. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα έκφρασης αυτών των ενζύμων που μεταβολίζουν φθοριοπυριμιδίνη έχουν συσχετίσεις με τα αποτελέσματα επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατικό GC λαμβάνουν παρηγορητική S-1-χημειοθεραπεία με βάση την [8-10]. Ωστόσο, οι μελέτες έδειξαν αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά με την προγνωστική αξία αυτών των ενζύμων στην παρηγορητική χημειοθεραπεία S-1 με βάση, η οποία μπορεί να οφείλεται σε μικρού αριθμού των ασθενών και των διαφορών στην S-1-σχήματα που περιέχουν χρησιμοποιούνται μεταξύ των μελετών. Μέχρι σήμερα, οι μελέτες για τη σχέση μεταξύ των επιπέδων έκφρασης των ενζύμων που μεταβολίζουν φθοριοπυριμιδίνη και τα αποτελέσματα των επικουρική θεραπεία S-1 σε GC ήταν λιγοστές. Ως εκ τούτου, αναλύσαμε τα προφίλ πρωτεΐνης και mRNA έκφραση των ενζύμων που μεταβολίζουν φθοριοπυριμιδίνη (TS, DPD, TP και OPRT) για τον προσδιορισμό των δεικτών που σχετίζονται με τα αποτελέσματα της θεραπείας του επικουρικού S-1 χημειοθεραπείας σε ασθενείς με GC.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμό των ασθενών

Χρησιμοποιώντας τον καρκίνο του GC ομάδα των ασθενών που προοπτικά διατηρήθηκε στο Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σεούλ Bundang Νοσοκομείο [5, 6], η μελέτη αυτή αναδρομικά σχεδιαστεί. Στην προοπτική σειρά, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπευτική γαστρεκτομή με D2 ανατομή και υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με έκδοχο S-1 χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια επιλεξιμότητας: ιστολογικά επιβεβαιωμένη γαστροοισοφαγικής συμβολής ή αδενοκαρκίνωμα στομάχου? παθολογική σταδίου ΙΙ-ΙΙΙ με τη χρήση της μεικτής επιτροπής της Αμερικής για τον Καρκίνο (AJCC, 7

η έκδοση)? Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση (PS) 0-2? και του μυελού των οστών επαρκής, η νεφρική και ηπατική λειτουργία. Δύο ασθενείς με σταδίου ΙΒ και επιπλέον παράγοντες κινδύνου (δηλαδή, Ν2 λεμφαδένα μετάσταση από την ιαπωνική ταξινόμηση στάσης [11]) συμπεριλήφθηκαν επίσης.

Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γαστρεκτομή μεταξύ του Νοεμβρίου 2006 και Σεπτεμβρίου 2010 είχαν εγγραφεί (Ν = 184 ). Για τη μελέτη αυτή, έγγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση ελήφθησαν από ασθενείς για τη χρήση αρχειοθετημένα καρκινικούς ιστούς και κλινικά δεδομένα. Το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review του Εθνικού Πανεπιστημίου της Σεούλ Bundang Νοσοκομείο ενέκρινε αυτή τη μελέτη. (IRB αριθμός: Β-1205 /154-006)

Θεραπεία και την τοξικότητα αξιολόγηση

S-1 χορηγήθηκε από το στόμα για 4 εβδομάδων, ακολουθούμενη από 2 εβδομάδες ανάπαυσης. Η διάρκεια των S-1 θεραπεία προγραμματίστηκε να είναι 1 έτος, εάν δεν υπήρχε καμία ένδειξη υποτροπής του όγκου, μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, ή την άρνηση του ασθενούς. Η αρχική δοσολογία και τροποποίηση των S-1 δοσολογία κατά τη θεραπεία προσδιορίστηκαν όπως και σε προηγούμενες εκθέσεις [5, 6]. Τοξικότητα βαθμολογήθηκε σύμφωνα με τα Κριτήρια Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Common Toxicity (έκδοση 3.0).

Η ένταση της δόσης (DI) ορίστηκε ως η αναλογία της συνολικής S-1 δόση ανά τετραγωνικό μέτρο του ασθενούς, διαιρούμενο με η συνολική διάρκεια της θεραπείας S-1. Η σχετική ένταση της δόσης (RDI) υπολογίστηκε διαιρώντας το έλαβε DI από την προγραμματισμένη DI.

Η ανοσοϊστοχημεία (IHC)

Προηγουμένως βάφονται διαφάνειες αιματοξυλίνη και ηωσίνη εξετάστηκαν, και έναν εκπρόσωπο φορμόλη σταθερό παραφίνη-ενσωματωμένες επιλέχθηκε (FFPE) μπλοκ αρχειακό. μπλοκ ιστικού πίνακα παρασκευάστηκαν όπως περιγράφεται στο προηγούμενη μελέτη μας (SuperBiochips Laboratories, Σεούλ, Κορέα) [8]. Τα ακόλουθα πρωτεύοντα αντισώματα χρησιμοποιήθηκαν: αντι-ανθρώπινο TS (κλώνος TS106? Ποντικού μονοκλωνικό? Thermo επιστημονική? 1:70 αραίωση), αντι-ανθρώπινο OPRT (κλώνος 2F5? Ποντικού μονοκλωνικό? Abnova? Αραίωση 1: 1000), αντι-ανθρώπινο ΤΡ (. κλώνο Ρ-GF 44C? ποντικού μονοκλωνικό? Θέρμο επιστημονική? 1: 500 αραίωση), και αντι-ανθρώπινο DPD (κλώνος ERP8811? μονοκλωνικό κουνέλι? Abcam? 1: 500 αραίωση). πρόσδεσης ανιχνεύτηκε χρησιμοποιώντας αντίσωμα το αβιδίνης-βιοτίνης-υπεροξειδάσης (Universal Elite ABC kit ΡΚ-6200? Vectastain, Burlingame, CA, USA) για 10 λεπτά και διάλυμα τετραϋδροχλωρική διαμινοβενζιδίνη (Kit HK 153-5K? Biogenex, San Ramon, CA, ΗΠΑ). Οι τομές βάφτηκαν αντίθετα με αιματοξυλίνη 0,1%, αφυδατωμένα, και τοποθετημένα. Η χρώση εξετάστηκε από δύο ανεξάρτητους ερευνητές τυφλωμένο στην κλινική έκβαση. Χρώση εντάσεις ημι-ποσοτικά μετρήθηκε σε 200 × μεγέθυνση και κατηγοριοποιούνται ως αρνητικές (βαθμολογία = 0), αδύναμο (βαθμολογία = 1), μέτρια (βαθμολογία = 2), ή ισχυρά (βαθμολογία = 3). Το ποσοστό των ανοσοδραστικών κυττάρων εκτιμήθηκε επίσης. Η βαθμολογία IHC υπολογίστηκε ως εξής:. Η βαθμολογία ένταση χρώσης ήταν πολλαπλασιάζεται με το ποσοστό των λεκιασμένη περιοχή του δείγματος όγκου

Ποσοτική αντίστροφης μεταγραφής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (qRT-PCR)

Η τα επίπεδα έκφρασης του mRNA των γονιδίων ποσοτικοποιήθηκαν με qRT-PCR. RNA (500 ng) από ιστούς FFPE υποβλήθηκε σε σύνθεση cDNA χρησιμοποιώντας την amfiRivert Platinum cDNA Synthesis Master Mix (GenDEPOT). Επτά γονίδια (τέσσερα φθοριοπυριμιδίνη γονίδια οδού και τρία γονίδια αναφοράς) προ-ενισχυμένο σε τελική αραίωση του 0,05 × αρχική συγκέντρωση δοκιμασίας Taqman (Applied Biosystems από την Life Technologies). Οι συνθήκες θερμο-ποδηλασία ήταν ως ακολούθως: 1 κύκλος των 95 ° C (10 λεπτά), που ακολουθείται από 14 κύκλους των 95 ° C (15 s) και 60 ° C (4 λεπτά). Μετά την ενίσχυση στόχου, δείγματα αραιώθηκαν 1: 5 με ρυθμιστικό εναιώρημα DNA, και στη συνέχεια qPCR διεξήχθη επί Fluidigm 48,48 Dynamic πίνακες που χρησιμοποιούν το σύστημα BioMark HD σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Τα δείγματα διεξήχθησαν εις τριπλούν. Τρία γονίδια αναφοράς (ACTB, GAPDH, και FTL) χρησιμοποιήθηκαν για την κανονικοποίηση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης. επιλεγμένα γονίδια αναφοράς βασίστηκαν σε χαμηλή μεταβλητότητα έκφρασή τους σε προηγούμενα δεδομένα μικροσυστοιχιών μας (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Για την κανονικοποίηση των δεδομένων qRT-PCR, σημαίνει κατώφλι κύκλου τιμές (Ct) μετατράπηκαν σε σχετικές τιμές έκφρασης (-ΔCt) με αφαίρεση της μέσης των γονιδίων αναφοράς, όπου κάθε μονάδα αντανακλά μια 2-πλάσια αύξηση στην έκφραση. Τα χρησιμοποιούμενα ανιχνευτές ήταν ως ακολούθως: TS (Hs00426586_m1), OPRT (Hs00923517_m1), ΤΡ (Hs01034319_g1), DPD (Hs00559279_m1), ACTB (Hs01060665_g1), GAPDH (Hs02758991_g1) και FTL (Hs00830226_gH)? πιο λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στην https://www.appliedbiosystems.com (Applied Biosystems από Life Technologies).

Η στατιστική ανάλυση

Οι διαφορές στα κλινικά χαρακτηριστικά συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας χ2-test,

t

-ΜΕΛΕΤΕΣ, ή το Mann-Whitney

U

δοκιμή. χ2-tests χρησιμοποιήθηκαν για τη σύγκριση των κατανομών συχνότητας των S-1 που συνδέονται με τοξικότητες μεταξύ των διαφόρων ομάδων. Ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) υπολογίστηκε από την ημερομηνία της επέμβασης στο χρόνο της πρώτης υποτροπής ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Η συνολική επιβίωση (OS) ορίστηκε ως το διάστημα από τη χειρουργική επέμβαση στο θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Η μέθοδος Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση DFS ή OS. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση για DFS ή OS διεξήχθησαν με τη χρήση των τεστ log-rank και Cox δοκιμές αναλογικού κινδύνου παλινδρόμησης, αντίστοιχα. Δύο όψεων τιμές P & lt? 0.05 θεωρήθηκαν σημαντικές. Όλες οι αναλύσεις των δεδομένων έγιναν με τη χρήση του IBM SPSS Statistics 21 για Windows (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά και την παράδοση των S-1 χημειοθεραπεία των ασθενών

τα χαρακτηριστικά βασικής γραμμής των 184 ασθενών φαίνονται στον πίνακα 1. Η μέση ηλικία ήταν 57 έτη (εύρος, 30-79 ετών). Η λαπαροσκοπική γαστρεκτομή πραγματοποιήθηκε σε 50% των ασθενών, και η αναλογία των ασθενών με νόσο σταδίου III ήταν 55%. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 47,0 μήνες (εύρος, 3,5 έως 81,8 μήνες). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, επανεμφάνιση του όγκου και του θανάτου επιβεβαιώθηκαν σε 29 (16%) και 22 (12%) περιπτώσεις, αντιστοίχως. Πενταετής DFS και OS ποσοστά σε όλους τους ασθενείς ήταν 83% (Σχ. 1 (α)) και 87%, αντίστοιχα. Όπως διάρκεια παρακολούθησης δεν ήταν επαρκής για περαιτέρω ανάλυση OS, πραγματοποιήσαμε ανάλυση επιβίωσης μόνο για DFS. Τα αποτελέσματα DFS σύμφωνα με τις κλινικές μεταβλητές που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1, Σχ. 1 (Β), και S1 Σχ.

Η

Προγραμματισμένη θεραπεία διάρκειας 1 έτους με S-1 ολοκληρώθηκε σε 139 ασθενείς (76%), και ο μέσος αριθμός των παραδόθηκαν S-1 χημειοθεραπεία κύκλων ήταν 7,4 (95% CI, 7.0-7.8). Η μέση και διάμεση RDIs κατά τη διάρκεια όλων των κύκλων θεραπείας S-1 ήταν 77% (95% CI, 73-81) και 88% (εύρος 4-100), αντίστοιχα. S-1 θεραπεία ήταν συνολικά ανεκτή, και τα προφίλ τοξικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα S1

Αντίκτυπος των επιπέδων έκφρασης των ενζύμων που μεταβολίζουν φθοριοπυριμιδίνη για την έκβαση της θεραπείας:. Αναλύει μονοπαραγοντική

Από τους 184 ασθενείς, IHC ήταν επιτυχής σε 183 ασθενείς. Θέτουμε τη μέση τιμή των IHC βαθμολογίες για κάθε πρωτεΐνη (TS, OPRT, TP, και DPD) ως τιμή αποκοπής για να διαιρέσει ασθενείς σε δύο ομάδες. Ενώ τα επίπεδα έκφρασης των τεσσάρων πρωτεϊνών δεν σχετίζονται σημαντικά με DFS (Πίνακας 2), το χαμηλό επίπεδο έκφρασης DPD (βαθμολογία IHC & lt? 10 [τιμή cut-off? Μεσαίο]) έδειξε μια τάση προς χειρότερη 5-year DFS (78% vs . 88%? Ρ = 0,068? Εικ. 2 (A)). Επιπλέον, οι ασθενείς με υψηλότερη έκφραση TP (βαθμολογία IHC & gt? 0 [cut-off τιμή? Διάμεση]) είχαν την τάση να έχουν μικρότερη διάρκεια DFS από εκείνους που δεν έχουν έκφραση TP (78% έναντι 87%? P = 0,094). Τα επίπεδα έκφρασης της TS και OPRT δεν είχε καμία σχέση με τα αποτελέσματα DFS (P = 0,914 και 0,109, αντίστοιχα).

Η

(Α) την ελεύθερη νόσου επιβίωση, σύμφωνα με τις πληγές IHC της DPD (cut-off τιμή? διάμεσος). καμπύλες επιβίωσης ελεύθερης νόσου, σύμφωνα με ενδοογκική επίπεδα έκφρασης του mRNA της DPD ((Β) όταν η τιμή αποκοπής είναι η μέση τιμή? (C) όταν οι ασθενείς ταξινομούνται σε τεταρτημόρια? (Δ) όταν οι ασθενείς κατατάσσονται σε 2 ομάδες [1

ου τεταρτημόριο? το χαμηλότερο τεταρτημόριο] έναντι άλλων τεταρτημόρια [2

ου, 3

ου και 4

ου τεταρτημόρια]). Συντομογραφίες: IHC, ανοσοϊστοχημεία? DPD, διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάση.

Η

δοκιμές qRT-PCR επιτυχία διεξήχθη σε 179 ασθενείς. Όπως και στην IHC δοκιμές, μια διάμεση τιμή των επιπέδων έκφρασης του mRNA των μεμονωμένων γονιδίων ορίστηκε ως τιμή αποκοπής για τις ομάδες. Μεταξύ των τεσσάρων γονιδίων, μόνο το επίπεδο έκφρασης του mRNA DPD έδειξε μια τάση που έχει μια σχέση με τα αποτελέσματα DFS? ασθενείς με χαμηλότερη έκφραση του mRNA του DPD είχε φτωχότερα DFS από εκείνους με υψηλότερη έκφραση DPD (Ρ = 0.067? Εικ. 2 (Β)). τα επίπεδα έκφρασης του mRNA των TS, OPRT, και τα γονίδια ΤΡ δεν είχαν σχέση με DFS (Πίνακας 2). Στη συνέχεια, θα κατατάσσονται τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της DPD σε τεταρτημόρια να ερευνήσει αν υπήρχε μια σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ των επιπέδων έκφρασης του γονιδίου DPD και τα αποτελέσματα επιβίωσης. Είναι ενδιαφέρον, μόνο η ομάδα των ασθενών στο χαμηλότερο γονιδίου DPD τεταρτημόριο έκφρασης έδειξε κατώτερη DFS σε άλλα τεταρτημόρια, αλλά δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στα ποσοστά DFS μεταξύ του 2

ου, 3

ου και 4

ου τεταρτημόρια ( Σχ. 2 (Γ)). Ως εκ τούτου, κατατάσσονται οι ασθενείς σε δύο ομάδες που χρησιμοποιούν αυτήν την τιμή αποκοπής (1

ου τεταρτημόριο [χαμηλότερη έκφραση του mRNA της DPD] έναντι άλλων τεταρτημόρια [υψηλότερη έκφραση DPD mRNA συμπεριλαμβανομένου του

ου, 3

ου 2, και 4

ου τεταρτημόρια]) στις ακόλουθες αναλύσεις (Σχήμα 2 (Δ.)? Πίνακας 2)

Αντίκτυπος των επιπέδων έκφρασης των ενζύμων που μεταβολίζουν φθοριοπυριμιδίνη για την έκβαση της θεραπείας:. πολυπαραγοντικές αναλύσεις

Μεταξύ κλινικές μεταβλητές, παράγοντες που έδειξε P & lt? 0.10 στην μονοπαραγοντική ανάλυση για DFS (ηλικία [& lt? 60 χρόνια έναντι 60-69 ετών έναντι ≥ 70 ετών? P = 0.003], χειρουργική μέθοδο [λαπαροσκοπική εναντίον ανοιχτό? P = 0.082], λεμφική εισβολή [όχι εναντίον ναι ? P = 0.068], φλεβική εισβολή [όχι εναντίον ναι? P = 0.045], και το στάδιο [ΙΒ /ΙΙ έναντι ΙΙΙ? P = 0.012]? Πίνακας 1) συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις πολλών μεταβλητών. Μεταξύ πρωτεΐνες ή γονίδια που σχετίζονται με το μεταβολισμό φθοριοπυριμιδίνη, εκείνοι με την P & lt? 0.10 στην μονοπαραγοντική ανάλυση για DFS επίσης ενσωματωθεί στην πολυπαραγοντική ανάλυση (Πίνακας 2). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, χαμηλό επίπεδο έκφρασης της πρωτεΐνης DPD (IHC βαθμολογίας & lt? 10? HR, 2,32? 95% CI, 1,08 – 4,96? P = 0,030) και έκφραση του γονιδίου χαμηλή DPD (1

ου τεταρτημόριο [χαμηλότερο τεταρτημόριο] ? HR, 3,67? 95% CI, 1,67 – 8,03? P = 0,001) σχετίζονταν με τις φτωχότερες DFS, ανεξάρτητα από άλλες κλινικές μεταβλητές. Μεγαλύτερης ηλικίας (≥ 70 ετών) και υψηλότερο στάδιο ήταν επίσης ανεξάρτητα σχετίζονται με την κακή DFS.

Η

Σχέση μεταξύ του επιπέδου έκφρασης της DPD και την ανοχή σε S-1 θεραπεία

Μια θετική συσχέτιση μεταξύ της DPD IHC βαθμολογίες και τα επίπεδα έκφρασης του mRNA παρατηρήθηκε (P = 0,022), αν και οι σειρές των IHC βαθμολογιών στις δύο ομάδες (1

ου τεταρτημόριο της έκφρασης DPD mRNA [DPD IHC βαθμολογία: διάμεσο, 0? εύρος, 0-200] έναντι άλλων τεταρτημόρια [DPD IHC βαθμολογία: διάμεσο, 10? εύρος, 0-300]) επικαλύπτονται σε σημαντικό ποσοστό των περιπτώσεων (S2 σχήμα)

Δεν υπάρχουν διαφορές στο S-1 ΕΑΚ ή τη συχνότητα τοξικότητας (αιματολογική. ή μη-αιματολογική) από S-1 θεραπεία παρατηρήθηκαν μεταξύ των ασθενών με χαμηλή (& lt? 10) και υψηλή (≥ 10) DPD IHC βαθμολογίες [πίνακα A στο S2 πίνακα]. Ωστόσο, σε σύγκριση με τους ασθενείς με υψηλότερα εντός του όγκου των επιπέδων DPD mRNA (2

ου έως 4

ου τεταρτημόρια), οι ασθενείς με τα χαμηλότερα επίπεδα DPD mRNA (1

ου τεταρτημόριο) έδειξε μια τάση της ανάπτυξης σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητες (≥ βαθμού 3) πιο συχνά, αν και στατιστικά ασήμαντη (29% έναντι 16%? P = 0,068)? Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης ≥ βαθμού 3 τοξικότητες αιματολογική δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων. Επιπλέον, αν και στατιστικά ασήμαντη, το ποσοστό των ασθενών που διατήρησαν S-1 ΕΑΚ ≥ μέση τιμή (87,8%) κατά τη διάρκεια επικουρική χημειοθεραπεία ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς μέσα σε χαμηλότερο τεταρτημόριο της έκφρασης DPD mRNA από ό, τι σε ασθενείς σε άλλα τεταρτημόρια (40% vs. 54%? P = 0.111?. πίνακα Β στην S2 πίνακα)

Συζήτηση

σε αυτή τη μελέτη, διερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ εντός του όγκου επίπεδα έκφρασης των ενζύμων που μεταβολίζουν φθοριοπυριμιδίνη και τα αποτελέσματα της επιβίωσης του επικουρικού S -1 χημειοθεραπεία. Υψηλή εντός του όγκου έκφραση DPD δεν είχε σχέση με τα αποτελέσματα κατώτερα επιβίωση? Αντ ‘αυτού, χαμηλή έκφραση DPD συνδεόταν με δυσμενείς DFS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GC επικουρική S-1therapy. Τα επίπεδα έκφρασης άλλων ενζύμων δεν συσχετίζονται με DFS. Στη μελέτη μας, τα επίπεδα έκφρασης των ενζύμων που μεταβολίζουν φθοριοπυριμιδίνη αξιολογήθηκαν με δύο μεθόδους, ήτοι IHC και qRT-PCR.

DPD είναι η αρχική και περιοριστικό του ρυθμού ένζυμο στην καταβολισμό της 5-FU. Αρκετές προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι χαμηλότερες ενδοογκική επίπεδο της έκφρασης mRNA DPD ή δραστηριότητα σχετίζεται με καλύτερη απόκριση σε 5-FU και αυτό το υψηλότερο επίπεδο DPD σε κύτταρα όγκου έχει σχέση με 5-FU αντίσταση [12-14]. Παρόμοια ευρήματα έχουν επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με διάφορους συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων GC [14-22]. Η αποτελεσματικότητα των φθοριοπυριμιδίνη χημειοθεραπεία σε ασθενείς GC έχει αποδειχθεί ότι εξαρτάται από ενδοογκική επίπεδα έκφρασης DPD, είτε στην παρηγορητική [22], επικουρική [19-21], ή εισαγωγική [16-18] ρυθμίσεις.

Μεταξύ τα τρία συστατικά που περιλαμβάνουν S-1, gimeracil χρησιμοποιείται ως ένας αναστολέας της DPD να διατηρήσουν παρατεταμένη συγκεντρώσεις 5-FU στους καρκινικούς ιστούς [23]. Αν και μερικές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η αποτελεσματικότητα του S-1 επηρεάζεται επίσης από ενδοογκική επίπεδα έκφρασης DPD όπως και άλλα φθοροπυριμιδίνες [24, 25], η πλειονότητα των μελετών έχουν δείξει ότι η επίδραση του S-1 θεραπεία δεν επηρεάζεται από ενδοογκική DPD επίπεδα έκφρασης, ειδικά σε GC [8-10, 19, 26-29]. Προηγούμενες μελέτες πρότειναν ότι S-1 είναι πιο αποτελεσματική από 5-FU ή άλλα φθοροπυριμιδίνες σε όγκους με υψηλή έκφραση DPD [19, 25, 28, 29]. Η σχέση μεταξύ της αποτελεσματικότητας του S-1 χημειοθεραπεία που περιέχει και τα επίπεδα έκφρασης των ενζύμων που μεταβολίζουν φθοριοπυριμιδίνη έχει διερευνηθεί σε GC [8-10]? Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες περιλαμβάνονται μικρούς αριθμούς ασθενών και διεξήχθησαν σε ασθενείς με μεταστατικό GC που έλαβαν διάφορες θεραπευτικές αγωγές S-1 που περιέχουν ως παρηγορητική θεραπεία. Ως εκ τούτου, τα προηγούμενα αποτελέσματα δεν μπορούν να γενικευτούν σε ασθενείς GC που υποβάλλονται σε θεραπευτική χειρουργική επέμβαση και επικουρική S-1 χημειοθεραπεία

Στη μελέτη μας, η συνολική έκβαση της θεραπείας των D2 γαστρεκτομή ακολουθούμενη από επικουρική S-1 χημειοθεραπεία ήταν εξαιρετική.? 5-ετή επιτόκια DFS σε ασθενείς με σταδίου ΙΒ /ΙΙ και ΙΙΙ ήταν 91% και 77%, αντίστοιχα (Πίνακας 1). Μεταξύ των τεσσάρων αναλύονται ένζυμα (TS, DPD, OPRT, και ΤΡ), μόνο το επίπεδο έκφρασης της DPD σχετιζόταν με την έκβαση της θεραπείας του S-1. DPD πρωτεΐνης ή mRNA υπερέκφραση δεν συσχετίζεται με κατώτερη DFS σε ασθενείς GC λαμβάνουν επικουρική S-1 θεραπεία? Αυτή η παρατήρηση είναι συνεπής με προηγούμενες αναφορές ότι S-1 είναι αποτελεσματική σε όγκους με υψηλή ενδοογκική DPD [19, 25, 29, 30].

Είναι ενδιαφέρον, στην ομάδα μας ασθενή, χαμηλή έκφραση ενδοογκική DPD σχετιζόταν με χειρότερη DFS, σε σύγκριση με υψηλή έκφραση DPD. Αυτή η παρατήρηση ήταν απρόσμενη και σύγχυση, διότι, μέχρι να ολοκληρωθεί η ανάλυση δεδομένων της μελέτης αυτής, δεν είχε υπάρξει καμία μελέτη για τη σύνδεση μεταξύ των ενζύμων και των αποτελεσμάτων του επικουρικού S-1 χημειοθεραπείας σε ασθενείς με GC φθοριοπυριμιδίνη μεταβολισμό. Ωστόσο, σχεδόν την ίδια στιγμή που ανέφερε τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής σε μια επιστημονική συνάντηση [31], μια μελέτη με σχεδόν ίδιο σχέδιο με τις δικές μας αναφέρθηκε από τους ερευνητές ΠΡΑΞΕΙΣ-GC [32]. Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές ΠΡΑΞΕΙΣ-GC ανέλυσε την εντός του όγκου έκφραση των γονιδίων 4 (TS, DPD, OPRT, και TP) σε ασθενείς που συμμετείχαν στην ΠΡΑΞΕΙΣ-GC και διερευνήθηκαν πιθανές ρόλους τους ως βιοδείκτες για τα αποτελέσματα της θεραπείας. Όπως και εμείς, οι ερευνητές ΠΡΑΞΕΙΣ-GC πρότεινε, επίσης, ότι η χαμηλή έκφραση DPD mRNA σε όγκους σχετίζεται με δυσμενή DFS? μεταξύ των ασθενών GC που είχαν λάβει επικουρική S-1 χημειοθεραπεία (Ν = 401), οι ασθενείς με χαμηλή έκφραση εντός του όγκου DPD mRNA είχαν κατώτερα 5-year DFS (60,8% έναντι 70,8%? P = 0,039) και το λειτουργικό σύστημα (66,8% έναντι 78,0 %? P = 0,015) από εκείνες με επίπεδο έκφρασης υψηλό DPD [32]. Ως εκ τούτου, οι μελέτες τόσο από την ομάδα ACTS-GC και ερευνητές μας έφτασε στο απροσδόκητα ίδιο αποτέλεσμα από ανεξάρτητες ομάδες ασθενών.

Όπως μόνο οι ασθενείς που είχαν λάβει S-1 θεραπεία συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη αυτή, παραμένει αβέβαιο κατά πόσον εντός του όγκου επίπεδο έκφρασης DPD είναι μια έξυπνη ή προγνωστικός δείκτης σε ασθενείς GC που λαμβάνουν επικουρική S-1 θεραπεία. Ωστόσο, καθώς η ΠΡΑΞΕΙΣ-GC είχε την ομάδα ελέγχου των ασθενών που είχαν λάβει τη χειρουργική επέμβαση και μόνο, χωρίς επικουρική χημειοθεραπεία, οι ερευνητές ΠΡΑΞΕΙΣ-GC έδειξε ότι το όφελος από την επικουρική S-1 θεραπεία συνήθως περιορίζεται σε ασθενείς GC με υψηλή έκφραση εντός του όγκου DPD mRNA [ ,,,0],χειρουργική ακολουθούμενη από ανοσοενισχυτικό S-1 θεραπεία έναντι μόνο χειρουργική? ΥΕ για OS, 0.52 (95% CI? 0,38 έως 0,72)]? Αντίθετα, σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση ενδοογκική DPD, ανοσοενισχυτικό S-1 θεραπεία φάνηκε να έχουν λιγότερο όφελος [χειρουργείο που ακολουθείται από ανοσοενισχυτικό S-1 θεραπεία έναντι μόνο χειρουργική? ΥΕ για OS, 0.85 (95% CI? 0,56 έως 1,28)] [32]. Συνεπώς, λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα της μελέτης και από τις δύο ερευνητές ACTS-GC και εμάς, με προσοχή δείχνουν ότι η ενδοογκική έκφραση DPD mRNA μπορεί να είναι μια έξυπνη βιοδείκτη για την αποτελεσματικότητα του ανοσοενισχυτικού S-1 χημειοθεραπεία σε ασθενείς GC μετά D2 γαστρεκτομή. Ωστόσο, η πρότασή μας πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω σε μελλοντικές προοπτικές μελέτες.

Εάν το επίπεδο έκφρασης DPD εντός του όγκου είναι μια έξυπνη βιοδείκτης του επικουρικού S-1 χημειοθεραπείας σε ασθενείς με GC, οι λόγοι για τους οποίους χαμηλά εντός του όγκου της έκφρασης DPD παρέχει κατώτερης DFS έκβαση σε ασθενείς GC που λαμβάνουν επικουρική θεραπεία με S-1 θα απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση. Κατ ‘αρχάς, αν και οι συγγραφείς από την ομάδα ΠΡΑΞΕΙΣ-GC δεν διερεύνησε τη σχέση μεταξύ προφίλ τοξικότητας ή RDI της S-1 και το επίπεδο εντός του όγκου έκφρασης DPD [32], αναλύσαμε διαφορές στις συχνότητες τοξικότητας και RDI των S-1, σύμφωνα με οι εντός του όγκου επίπεδα έκφρασης DPD. Δεν μπορέσαμε να βρούμε τυχόν διαφορές στην τοξικότητα και ΕΑΚ μεταξύ DPD-υψηλής και DPD-χαμηλή ασθενείς με βαθμολογία IHC. Ωστόσο, αν και στατιστικά ασήμαντη, οι ασθενείς με τα χαμηλότερα επίπεδα εντός του όγκου DPD mRNA (1

ου τεταρτημόριο) έδειξε μια τάση προς πιο μη-αιματολογικές τοξικότητες ≥ Βαθμού 3 (29% έναντι 16%? P = 0.068) και φάνηκε να έχουν μικρότερη ανοχή σε S-1 από ό, τι οι ασθενείς με υψηλότερα επίπεδα DPD mRNA (S2 πίνακα). Σε μια προηγούμενη μελέτη [5], αναφέραμε ότι RDI του S-1 σχετίζεται με την DFS των ασθενών GC λαμβάνουν επικουρική θεραπεία S-1 και ότι η πιο συχνή αιτία του S-1 η μείωση της δόσης ήταν εντεροκολίτιδα, ένα από τα πιο κοινά μη-αιματολογική τοξικότητα αναπτύχθηκε κατά τη διάρκεια ανοσοενισχυτικό S-1 θεραπεία. Παρά το γεγονός ότι αν τα επίπεδα έκφρασης DPD συσχετίζονται μεταξύ κυττάρων όγκου και φυσιολογικών κυττάρων ξενιστών παραμένει άγνωστη, Bertino et al. [15] ανέφεραν ότι η χαμηλή έκφραση ενδοογκική DPD μπορεί να σχετίζονται με αυξημένη τοξικότητα από καπεσιταβίνη σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Cui et al. [33] ανέφεραν ότι το επίπεδο έκφρασης DPD ορό συνδέεται με την ανάπτυξη της τοξικότητας από S-1 που βασίζεται σε χημειοθεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό GC. Στο σύνολό τους, υποθέτουμε ότι η εντός του όγκου επίπεδα έκφρασης DPD μπορεί να αντικατοπτρίζει συνολικά επίπεδα DPD σε φυσιολογικούς ιστούς του ξενιστή, υποδεικνύοντας ότι η χαμηλή έκφραση ενδοογκική DPD μπορεί να σχετίζεται με πιο συχνή ανάπτυξη του S-1 τοξικότητες και μπορεί να μειώσει την ανοχή του ασθενούς σε S-1. Αυτή η υπόθεση μπορεί να εξηγήσει την κατώτερη DFS σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση ενδοογκική DPD, σε σύγκριση με ασθενείς με υψηλή έκφραση DPD, όταν λαμβάνουν έκδοχο S-1 χημειοθεραπεία. Δεύτερον, η υψηλή εντός του όγκου DPD

per se

μπορεί να προσδώσει περισσότερη ευαισθησία σε S-1 από τα χαμηλά εντός του όγκου DPD σε ασθενείς GC. Shimizu et al. ανέφερε ότι το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με μεταστατικό γαστρικό σκιρώδης καρκίνωμα με όγκους DPD-θετικά από ό, τι σε εκείνες με DPD-αρνητικούς όγκους όταν έλαβαν θεραπεία με S-1-χημειοθεραπεία με βάση [29]. Όλες οι παραπάνω προτάσεις είναι υπόθεση που παράγουν, και οι περισσότερες μελέτες που απαιτούνται.

Επιπλέον, περισσότερες πτυχές πρέπει να διευκρινιστεί περαιτέρω. Η τυποποίηση των μεθόδων qRT-PCR και η βελτιστοποίηση ενός σημείου αποκοπής για επίπεδα DPD mRNA σε δείγματα όγκων FFPE πρέπει να διεξαχθεί. Οι ερευνητές από την ομάδα ΠΡΑΞΕΙΣ-GC χρησιμοποιείται το χαμηλότερο τριτημόριο του εντός του όγκου των επιπέδων DPD mRNA ως σημείο αποκοπής [32]. Στη μελέτη μας, η χαμηλότερη τεταρτημόριο χρησιμοποιήθηκε ως cut-off. Όταν διεξάγεται μια άλλη αναλύσεις χρησιμοποιώντας το χαμηλότερο τριτημόριο του εντός του όγκου των επιπέδων DPD ως cut-off, ο αντίκτυπος των επιπέδων έκφρασης DPD στην πρόβλεψη DFS ήταν εξακολουθούν να ισχύουν στην μονοπαραγοντική (S3 σχήμα) και πολυπαραγοντική ανάλυση (S3 Πίνακας). Η πιο κατάλληλη cut-off σημείο εντός του όγκου των επιπέδων έκφρασης mRNA DPD για την πρόβλεψη των αποτελεσμάτων της θεραπείας του επικουρικού S-1 θεραπεία θα πρέπει να επικυρωθεί σε μελλοντικές μελέτες. Επιπλέον, εντός του όγκου επίπεδα έκφρασης της πρωτεΐνης DPD μετριέται με IHC βαθμολογίες (ένταση χρώσης πολλαπλασιάζεται με το ποσοστό των λεκιασμένη περιοχή) έχουν επίσης σχέση με διαφορετικά αποτελέσματα θεραπείας στη μελέτη μας. Ωστόσο, στη μελέτη από την ομάδα ACTS-GC, όπου τα επίπεδα έκφρασης της πρωτεΐνης μετρήθηκαν με χρώση μόνο ένταση, οι συντάκτες δεν θα μπορούσε να βρει οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ των αποτελεσμάτων IHC και τα αποτελέσματα της θεραπείας [32]. Επιπλέον, οι ερευνητές ACTS-GC ανέφεραν ότι η εντός του όγκου τα επίπεδα έκφρασης TS mRNA ήταν επίσης προγνωστική της αποτελεσματικότητας των ανοσοενισχυτικό S-1 χημειοθεραπεία. Ωστόσο, στη μελέτη μας, τα επίπεδα έκφρασης TS-αν μετρήθηκε με IHC ή qRT-PCR-δεν ήταν σχετικές με τα αποτελέσματα επιβίωσης των ανοσοενισχυτικό S-1 θεραπεία. Ως εκ τούτου, αυτές οι διαφορετικές παρατηρήσεις των ερευνητών ΠΡΑΞΕΙΣ-GC και μας (τη χρησιμότητα της εντός του όγκου των επιπέδων έκφρασης της πρωτεΐνης DPD μετριέται από τα επίπεδα έκφρασης IHC και TS mRNA στην πρόβλεψη των αποτελεσμάτων της θεραπείας) θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω στο μέλλον.

Εν κατακλείδι, όταν λαμβάνουν επικουρική S-1 θεραπεία, οι ασθενείς GC με υψηλή εντός του όγκου έκφραση DPD δεν έχουν κατώτερα αποτελέσματα σε εκείνους με χαμηλή έκφραση DPD. Αντ ‘αυτού, χαμηλή mRNA ή πρωτεΐνης έκφραση της DPD σχετιζόταν με κακή DFS. Χορήγηση χαμηλότερων δόσεων S-1 οφείλεται σε τοξικότητα θα μπορούσε να οδηγήσει σε αυτή την απρόσμενη κατώτερη έκβαση της θεραπείας σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα DPD. Τα επίπεδα έκφρασης των άλλων ενζύμων φθοριοπυριμιδίνη μεταβολισμού (TS, OPRT, και TP) δεν είχαν σχέση με τα αποτελέσματα της επιβίωσης των επικουρική θεραπεία S-1. Οι μελλοντικές μεγάλες προοπτικές μελέτες για τους βιοδείκτες προγνωστική της αποτελεσματικότητας των επικουρική θεραπεία S-1 δικαιολογημένη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. τα αποτελέσματα επιβίωσης, σύμφωνα με τα στάδια: (Α) την επιβίωση ελεύθερη νόσου και (Β) συνολική επιβίωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120324.s001

(DOCX)

S2 Εικ. Κατανομή των (Α) IHC αποτελέσματα της DPD και τα επίπεδα (Β) έκφραση του mRNA της DPD

(Γ) Η συσχέτιση μεταξύ IHC βαθμολογίες και τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της DPD

doi:.. 10.1371 /journal.pone.0120324. S002

(DOCX)

S3 Εικ. καμπύλες επιβίωσης ελεύθερης νόσου, σύμφωνα με ενδοογκική επίπεδα έκφρασης του mRNA της DPD (όταν οι ασθενείς κατατάσσονται σε τριτημόρια)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120324.s003

(DOCX)

S1 πίνακα. Τοξικότητες που αναπτύχθηκε κατά τη διάρκεια της S-1 χημειοθεραπεία (ανά ασθενή)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120324.s004

(DOCX)

S2 πίνακα. Η σύγκριση της παράδοσης των S-1 και αναπτύχθηκαν τοξικότητες μεταξύ των ομάδων εντός του όγκου DPD-χαμηλή και DPD-υψηλή έκφραση [(Α) με IHC σκορ και (Β) από τα επίπεδα έκφρασης του mRNA]

doi:. 10.1371 /journal.pone .0120324.s005

(DOCX)

S3 πίνακα. . Επιπτώσεις των εντός του όγκου επίπεδα έκφρασης του mRNA DPD στην επιβίωση ελεύθερη νόσου

Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της DPD χωρίστηκαν σε 3 ομάδες (τριτημόρια)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120324.s006

(DOCX )

Ευχαριστίες

Αυτό το άρθρο παρουσιάστηκε, εν μέρει, ως παρουσίαση poster στο 2014 ESMO (Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ιατρικής Ογκολογίας) Κογκρέσο, Μαδρίτη, Ισπανία (26 με 30 Σεπτέμβριος 2014).