Αφηρημένο

Ιστορικό

ανοσοενισχυτικό εμβολίου καρκινικών κυττάρων με χημειοθεραπεία κατά του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) δείχνει περιορισμένη κλινική ανταπόκριση. Είτε πρόκειται προκαλεί αποτελεσματική κυτταρική ανοσία στο μικροπεριβάλλον του όγκου είναι αμφισβητήσιμη. Η ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση σε NSCLC (TBLC) μοιάζει τοποπεριοχική ανοσοθεραπεία του εμβολίου καρκινικών κυττάρων? Έτσι, εμπλουτίζει μέγιστη αποτελεσματική ανοσία κατά του όγκου. Αυτή η μελέτη συγκρίνει το προφίλ επιβίωση και ανοσολογικών κυττάρων σε TBLC πάνω NSCLC και μόνο. ​​

Μέθοδοι

Αναδρομική ανασκόπηση των ασθενών με NSCLC μέσα σε 1-year-περίοδο του 2007 και συνέχεια μέχρι το 2010.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 276 ασθενών με NSCLC συμπεριλήφθηκαν. Η μέση επιβίωση των TBLC είναι μεγαλύτερη από εκείνες των NSCLC μόνο (11,6 έναντι 8,8 μήνα, η

ρ

& lt? 0,01). Ενεργός φυματίωση είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της καλύτερης επιβίωσης με HR 0,68 (95% CI, 0.48~0.97). καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC) (55,8 έναντι 31,7%,

σ

& lt? 0,01) είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για NSCLC με ενεργό φυματίωση. Η μέση επιβίωση των SCC με ενεργό φυματίωση είναι σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι το αδενοκαρκίνωμα ή απροσδιόριστο NSCLC με φυματίωση (14,2 έναντι 6,6 και 2,8 μήνες,

σ

& lt? 0,05). Ενεργό φυματίωση στο SCC αυξάνει την έκφραση του CD3 (46,4 ± 24,8 έναντι 24,0 ± 16,0,

σ

& lt? 0.05), CXCR3 (35,1 ± 16,4 έναντι 19,2 ± 13,3,

σ

& lt ? 0,01) και IP-10 (63,5 ± 21,9 έναντι 35,5 ± 21,0,

σ

& lt? 0,01), ενώ η έκφραση του Foxp3 είναι μειωμένη (3,5 ± 0,5 έναντι 13,3 ± 3,7

p

& lt? 0,05,

σ

& lt? 0,05). Επιβίωση των SCC με υψηλή έκφραση του CD3 (12,1 έναντι 3,6 μηνών, p & lt? 0,05) και CXCR3 (12,1 έναντι 4,4 μηνών, p & lt? 0,05) είναι μεγαλύτερη από εκείνη με χαμηλή έκφραση

Συμπεράσματα

.

Ενεργός φυματίωση σε NSCLC δείχνει καλύτερα αποτελέσματα επιβίωσης. Η αποτελεσματική Τ λεμφοκυττάρων διείσδυση σε όγκο πιθανώς κρύβεται πίσω από το μηχανισμό. Τοποπεριοχική ανοσοθεραπεία του εμβολίου καρκινικών κυττάρων μπορεί να χρήζουν περαιτέρω έρευνες

Παράθεση:. Kuo C-H, Lo C-Y, Chung F-T, Lee K-Υ, Lin S-Μ, Wang C-H, et al. (2012) Η ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση παρατείνει την επιβίωση των μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια μελέτη σε Φυματίωση-ενδημική χώρα. PLoS ONE 7 (3): e33226. doi: 10.1371 /journal.pone.0033226

Επιμέλεια: Pan-Chyr Γιανγκ, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Ταϊβάν Νοσοκομείο, Ταϊβάν

Ελήφθη: 13 του Οκτώβρη του 2011? Αποδεκτές: 9 Φλεβάρη 2012? Δημοσιεύθηκε: 16 Μαρτίου, 2012

Copyright: © 2012 Kuo et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Chang Gung Ιατρικό Ερευνητικό Πρόγραμμα (CMRPG391221). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) παραμένει η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σε όλο τον κόσμο [1]. Χημειοθεραπεία μόνη της έχει το πρότυπο φροντίδας σε προχωρημένο στάδιο της νόσου, αν και το αποτέλεσμα είναι αναντίστοιχο [2], [3]. Ανοσοενισχυτικό ανοσοθεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία έχει αναφερθεί να είναι μια εναλλακτική λύση, η οποία βελτιώνει την ποιότητα της ζωής, χωρίς την αύξηση του παρενέργεια. Ως εκ τούτου, η κατανόηση των ανοσολογικών αποκρίσεων υποδοχής να NSCLC είναι απαραίτητο να προσαρμόσουμε τη χρήση των ανοσοθεραπευτικών στρατηγικών.

Η «θεωρία ανοσολογική επιτήρηση» κατέχει ότι όλα τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν αντιγονικούς δείκτες ικανό να προκαλεί ανοσολογικές αντιδράσεις οι οποίες εμποδίζουν την έκφυση των κακοήθων κύτταρα [4]. Ωστόσο, η κυτταρική ανοσία είναι συνήθως αναποτελεσματική γιατί νεοπλάσματα έχουν μηχανισμό για να αποφύγει τον ξενιστή ανοσολογική απόκριση [5], [6]. Πρώτον, τα αντιγόνα του όγκου είναι συνήθως ελάχιστα ανοσογόνα επειδή γίνονται αντιληπτές από το ανοσοποιητικό σύστημα ως «εαυτό» και αντιγόνα «μεταβάλλουν εαυτού». Δεύτερον, τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να προκαλέσει λειτουργικές καταστολή των Τ κυττάρων και αντοχή που προσδίδει σε κύτταρα Τ-επαγόμενη απόπτωση. Σε αντίθεση, η αυξημένη διείσδυση Τ κυττάρων σε θέση όγκου έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται θετικά με αποτέλεσμα την επιβίωση σε NSCLC [5], [6].

Ως εκ τούτου, η διόρθωση της ανοσολογικής λογαριασμών δυσρύθμισης σχετίζονται με τον καρκίνο ξενιστή για ένα ελκυστικό στρατηγική της θεραπείας κατά του καρκίνου. παράγωγο καθαρισμένη πρωτεΐνη του

M. φυματίωση

(PPD) ενισχύει την παραγωγή της επαγώγιμης πρωτεΐνης-10 (ΙΡ-10), ο συνδετήρας του CXCR3, σε ανθρώπινους πνεύμονες [7], [8] για την πρόσληψη ενεργοποιημένα Τ κύτταρα. Αυξημένη έκφραση CXCR3 σε φωλιές όγκου συσχετίζεται με την παρατεταμένη επιβίωση και περισσότερο διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [9]. εμβόλιο καρκινικών κυττάρων, όπως η φυματίωση (ΤΒ) Bacillus Calmette-Guérin (BCG) και θερμο-φονευθέντος

Mycobacterium vaccae

ανάρτησης (SRL172), έχουν χρησιμοποιηθεί ως μη-ειδική ανοσοδιεγέρτης έναντι διαφόρων τύπων ανθρώπινων καρκίνων με μεταβλητό κλινική ανταπόκριση [10], [11]. Για προχωρημένο NSCLC, ο συνδυασμός των SRL 172 με χημειοθεραπεία παρουσίασαν περιορισμένη βελτίωση της επιβίωσης, αλλά η βελτίωση της ποιότητας της ζωής [12].

Η

. Πράσινη γραμμή: οι ασθενείς με φυματίωση. Μπλε γραμμή:. Ασθενείς χωρίς φυματίωση

Η

Η μεγάλη διακύμανση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου καρκινικών κυττάρων έθεσε ένα ερώτημα αν και σε ποιο βαθμό είναι το Τ κύτταρο ανοσία που προκαλείται από συστημική ένεση του εμβολίου καρκινικών κυττάρων εμπλουτίζει στην μικροπεριβάλλον του όγκου να ενισχύσουν αποτελεσματική ανοσία έναντι του όγκου [13], [14] σε μια ενδημική χώρα φυματίωση, είναι δυνατόν να το [15] προσεγγίζουν κοιτάζοντας το προφίλ ανοσολογικών κυττάρων σε μικροπεριβάλλον του όγκου όταν NSCLC έχει επάλληλα ενεργό φυματίωση συμβαίνουν σε στενή γειτνίαση [15]. Επιπλέον, αυτό το κλινικό σενάριο μοιάζει με το τοποπεριοχική ανοσοθεραπεία του εμβολίου καρκινικών κυττάρων για NSCLC, και προτείνει την ανάπτυξη μιας σταθερής και μέγιστη εμπλουτισμένο Τ κυττάρων ανοσία σε κοντινή απόσταση όγκους.

(Β) NSCLC χωρίς φυματίωση είναι ομαδοποιημένες κατά ιστολογία (log rank δοκιμή,

σ

= 0,27). Πράσινη γραμμή: SCC, Μπλε γραμμή: αδενοκαρκίνωμα, κίτρινη γραμμή: απροσδιόριστη NSCLC. SCC: πλακώδες NSCLC καρκίνωμα: μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Η

. Μεγέθυνση × 400.

Η

Η μελέτη αυτή έχει ως κύριο στόχο να συγκρίνει το αποτέλεσμα σε ασθενείς με NSCLC με ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση πάνω από μόνα τους ασθενείς με NSCLC, όσον αφορά τη συνολική επιβίωση. Επιπλέον, η έκφραση του ανοσολογικού προφίλ των κυττάρων που γειτνιάζουν με όγκους σε κάθε ομάδα είναι επίσης μελετηθεί.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

Πραγματοποιήσαμε μια αναδρομική αναθεώρηση της ενεργού φυματίωσης σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC σε Chang Gung Memorial Hospital (α τριτοβάθμια παραπομπή ιατρικό κέντρο) κατά την περίοδο 1 έτους του 2007 και ακολούθησε κλινικά αποτελέσματα τους μέχρι ελήφθησαν το 2010. ενημέρωση συναινέσεις για όλα τα αποθηκευμένα δείγματα που χρησιμοποιήθηκαν για αυτή τη μελέτη. Προσδιορισμός του ενεργού φυματίωσης που ξεκίνησε από την επανεξέταση των θετικών οξεάντοχη επίχρισμα από πτύελα, βρογχικό έκπλυμα ή βρογχο-κυψελιδικού υγρού πλύσης σε ασθενών με προχωρημένο NSCLC, ακολουθούμενη από την ιδιαίτερη εστίαση σε εκείνους με θετικό ρυθμό ανάπτυξης TB για να εξασφαλίσει την ύπαρξη βιώσιμων μυκοβακτηρίδια. Ως εκ τούτου, η ενεργός φυματίωση προσόντα, τόσο επίχρισμα θετικά οξύ-γρήγορη και θετική καλλιέργεια για τη φυματίωση. Στη συνέχεια, η ακτινογραφία θώρακος ή αξονική τομογραφία αναθεωρήθηκαν να περιλαμβάνουν ασθενείς που παρουσιάζουν ίδια κατανομή λοβού της φυματίωσης και καρκινικές βλάβες.

Η

σταδιοποίηση και θεραπεία του προχωρημένου NSCLC

Το πρόγραμμα του 2009 AJCC 7

η έκδοση για σταδιοποίησης TNM χρησιμοποιείται για τους ασθενείς της μελέτης. Με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία ήταν το πρότυπο φροντίδας για το στάδιο IV και το στάδιο ΙΙΙΒ ασθενείς. ασθενείς σταδίου ΙΙΙΑ έλαβαν ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία (CCRT) ή με βάση την πλατίνα εισαγωγική χημειοθεραπεία, και χειρουργική εκτομή θεωρήθηκε, για τους οποίους έχουν downstaged επιτυχία. κατάσταση απόδοσης μετράται από το σύστημα βαθμολόγησης ECOG τρέχει 0-5 [16]. Οι ασθενείς με κατάσταση απόδοσης ECOG περισσότερο από δύο υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία single-πράκτορα ή τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα μόνη αποφασιστεί από το γιατρό χρέωση.

Η

Η θεραπεία για τη φυματίωση

Οι ασθενείς με ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση έλαβαν την καθιερωμένη θεραπεία με δύο μήνες ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδιο και ο συνδυασμός αιθαμβουτόλη, μετά από τέσσερις μήνες συνδυασμό με ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη και αιθαμβουτόλη. Για τους ασθενείς των οποίων η θεραπεία του NSCLC επικαλύπτεται με εκείνη της φυματίωσης? ο πρώην αναβλήθηκε τουλάχιστον ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας κατά της φυματίωσης. Η κατάλληλη χρονική στιγμή για να συνεχίσετε τη θεραπεία NSCLC αποφασίστηκε από το γιατρό χρέωση με βάση την κατάσταση απόδοσης του ασθενούς.

Η ανοσοϊστοχημική (IHC) χρώση

παραφίνη-ενσωματωμένες δείγματα ανακτήθηκαν. Κουνέλι αντι-ανθρώπινα αντισώματα έναντι CD3 (Dako Α /δ, Glostrup, Denmark), CD4 (NeoMarkers, Thermo Fisher Scientific, Fremont, CA, USA), CD8 (Biocare Medical, Concord, CA, USA), CD56 (Dako Α /S, Glostrup, Δανία), CD 68 (Dako Α /S, Glostrup, Δανία), iNOS (Santa Cruz Biotechnology, CA, USA), CXCR3 (BD ​​Biosciences Pharmingen, NJ, USA), IP-10 (Santa Cruz Biotechnology, CA, USA), CD25 (Novocastra, Newcastle upon Tyne, Ηνωμένο Βασίλειο) και FoxP3 (ab20034? Abcam, Cambridge, UK) ελήφθησαν. Η ένταση χρώσης στα καρκινικά κύτταρα εκτιμήθηκε σε σύγκριση με την κανονική βρογχικό επιθήλιο ως εσωτερικός θετικός έλεγχος. Χρώση ειδικότητα αξιολογήθηκε από τους αρνητικούς μάρτυρες στα οποία είχε πάρει τη θέση του φυσιολογικού ποντικού το πρωτογενές αντίσωμα (για CD3, CD4, CD56, CD68, CD25 και Foxp3) και φυσιολογικά κουνέλια (για CD8, iNOS, CXCR3 και IP-10) μη ανοσοποιητικό IgG. Οι διαφάνειες IHC αξιολογήθηκαν κάτω από ένα ελαφρύ μικροσκόπιο σε μεγέθυνση Χ400. Όλα τα εμπύρηνα κύτταρα σε κύτταρα των νησιδίων του όγκου και των κυττάρων στρώματος (συμπεριλαμβανομένων των όγκων, δομικές και διηθητική φλεγμονώδη κύτταρα) μετρήθηκαν με αναγνώστη τυφλωμένο για πληροφορίες έκβαση επιβίωσης. Το ποσοστό των κυττάρων δείκτη θετικών εμπύρηνων κυττάρων των συνολικών εμπύρηνων κυττάρων στην επιλεκτική νησίδες όγκου και στρωματικά περιοχές υπολογίστηκε και εκφράστηκε ως κύτταρα /100 εμπύρηνα κύτταρα.

Η

Η στατιστική ανάλυση

Όλα τα ποσοτικά δεδομένα εκφράστηκαν ως μέσες τιμές και τυπικές αποκλίσεις. Μη-παραμετρικές προσεγγίσεις χρησιμοποιήθηκαν δεδομένου ότι τα περισσότερα στοιχεία που δεν είχαν κανονική κατανομή. Η δοκιμασία Mann-Whitney χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση αριθμητικές μεταβλητές μεταξύ των δύο ομάδων, και το χ

2 test χρησιμοποιήθηκε για τις κατηγορικές μεταβλητές. Η μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης χρησιμοποιήθηκε το τεστ log-rank να εξετάσει επιδράσεις της βάσης κλινικών παραγόντων. Μεταβλητές με τιμή

σ

& lt? 0.1 έγινε για να εισάγετε μια πολυπαραγοντική ανάλυση με το μοντέλο παλινδρόμησης Cox, για τον εντοπισμό ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα επιβίωσης. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το στατιστικό πακέτο για τις Κοινωνικές Επιστήμες (SPSS, v 13.0?. SPSS Inc, Chicago, IL) και το πακέτο λογισμικού GraphPad Prism (κατά 5?. GraphPad Prism Software Inc, San Diego, CA). Όλες οι συγκρίσεις με ένα

σ

-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά ασθενείς

Ένα σύνολο 276 ασθενών με προχωρημένο NSCLC συμπεριλήφθηκαν , με 11 το στάδιο IIIA (4,0%), 98 (35,5%) το στάδιο ΙΙΙΒ και 167 (60,5%) το στάδιο IV. Εκατόν δεκαπέντε ασθενείς έλαβαν πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα δίπολο, με γεμσιταβίνη σε 63 (54,8%), η docetaxel σε 18 (15,7%), paclitaxol σε 13 (11,3%), βινορελβίνη σε 16 (13,9%) και πεμετρεξίδη σε 5 ( 4,3%). Τριάντα ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής και μόνο παράγοντα, με γεμσιταβίνη σε 16 (53,3%), η docetaxel σε 8 (26,7%), paclitaxol σε 2 (6,7%), βινορελβίνη σε 4 (13,3%). Πενήντα εννέα και εβδομήντα δύο ασθενείς αντίστοιχα τοποθετήθηκαν σε θεραπεία στόχο πρώτης γραμμής και βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα μόνη της. Στην ενεργή ομάδα ΤΒ, εννέα (17,3%) είχαν ύποπτες βλάβες παλιά πνευμονικής φυματίωσης με βάση τις μελέτες της εικόνας και τέσσερα (7,7%) είχαν τεκμηριωμένη ιστορία των προηγούμενων αντι-ΤΒ θεραπεία. Οκτώ (15,4%) από πενήντα δύο έδειξαν βιοψία τυρώδη κοκκιωματώδη φλεγμονή στην ιστολογία. Ο Πίνακας 1 δείχνει τα αρχικά χαρακτηριστικά όλων των ασθενών.

Η

Ενεργός φυματίωση ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της έκβασης επιβίωσης

Οι προγνωστικοί παράγοντες της έκβασης επιβίωσης φαίνονται στον Πίνακα 2. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση, καλύτερη απόδοση κατάσταση, φυματίωση, το στάδιο ΙΙΙ του NSCLC και τη λήψη θεραπείας είναι σημαντικοί προγνωστικοί για την έκβαση της επιβίωσης με HR 0,43 (95% CI, 0.33~0.52), 0,61 (95% CI, 0.43~0.86), 0,62 (95% CI, 0,48 ~0.79) και 0,54 (95% CI, 0.41~0.72), αντίστοιχα. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, ενεργό φυματίωση παραμένει ένας από τους ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες της έκβασης επιβίωσης με HR 0,68 (95% CI, 0.48~0.97). Το Σχήμα 1 δείχνει την καμπύλη επιβίωσης των ασθενών με NSCLC, με ή χωρίς ενεργό φυματίωση. Η μέση επιβίωση των ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση είναι μεγαλύτερη από ό, τι εκείνοι που δεν TB (11,6 έναντι 8,8 μηνών,

σ

& lt? 0,01).

πλακώδες καρκίνωμα είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση

Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τα κλινικά στοιχεία των ασθενών με NSCLC με ή χωρίς ενεργό φυματίωση. Ο κίνδυνος ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (55,8 έναντι 31,7%), το άρρεν φύλο (82,7 έναντι 66,5%) και καπνιστή (78,8 έναντι 58,5%) είναι σημαντικά υψηλότερο για NSCLC με ενεργό φυματίωση. Η πολυπαραγοντική ανάλυση δείχνει ότι πλακώδες καρκίνωμα (ΕΑΠ 2,09? 95% CI, 1.06~4.14,

σ

& lt? 0,05). Είναι το μόνο ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου

Η ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση εμφανίζει καλύτερα αποτελέσματα επιβίωσης σε ασθενείς πλακώδες καρκίνωμα

σύγκριση του αποτελέσματος επιβίωσης στρωματοποιημένη κατά λοίμωξη φυματίωσης και ιστολογία παρουσιάζονται στο Σχήμα 2Α (με ΤΒ) και το Σχήμα 2Β (χωρίς ΤΒ). Σε NSCLC με ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση, η μέση επιβίωση είναι σημαντικά μεγαλύτερη σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων από αδενοκαρκίνωμα και απροσδιόριστο NSCLC (14,2 έναντι 6,6 και 2,8 μήνες,

σ

& lt? 0,05). Για ασθενή χωρίς φυματίωση, η επιβίωση δεν είναι σημαντικά διαφορετική μεταξύ των τριών ομάδων ιστολογία (8.2, 9.1 και 8,9 μήνες,

σ

= 0,27).

Αυξήσεις στα CD3, CXCR3 και IP-10 έκφρασης καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων με ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση

Immunological κύτταρο και το προφίλ των χημειοκινών που γειτνιάζουν με καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων μελετήθηκε με ανοσοϊστοχημική χρώση για την αξιολόγηση της δείκτες εκπρόσωπος των Τ λεμφοκυττάρων (CD3, CD4, CD8 και CD56), ρυθμιστικά Τ κυττάρων ( CD25, Foxp3) μακροφάγων (CD68, iNOS) και των σχετικών υποδοχέων χημειοκινών ή χημειοκινών (IP-10 και CXCR3). Οι δείκτες που παρουσίασε ποσοστό κάθε δείκτη που γειτνιάζουν με καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων φαίνεται στον Πίνακα 4. Σε σύγκριση με πλακώδες καρκίνωμα και μόνο, η ταυτόχρονη ενεργή ΤΒ αυξάνει σημαντικά την έκφραση του CD3 (46,4 ± 24,8 έναντι 24,0 ± 16,0,

ρ

& lt? 0.05), CXCR3 (35,1 ± 16,4 έναντι 19,2 ± 13,3,

σ

& lt? 0,01) και IP-10 (63,5 ± 21,9 έναντι 35,5 ± 21,0,

p

& lt? 0,01), ενώ η έκφραση του Foxp3 μειώνεται σημαντικά (3,5 ± 0,5 έναντι 13,3 ± 3,7

ρ

& lt? 0,05). Για αδενοκαρκίνωμα με ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση, σημαντικά υψηλότερη έκφραση του CD3 και CXCR3 είναι επίσης σημείωσε. (Πίνακας S1)

Αυξήσεις στα CD3, έκφρασης CXCR3 σχετίζεται με καλύτερη έκβαση επιβίωσης σε ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα

Η ανάλυση αποτέλεσμα την επιβίωση της υψηλής ή χαμηλής ανοσοϊστοχημική δείκτες δείκτη διαιρείται με μέση σε πλακωδών κυττάρων καρκίνωμα παρουσιάζεται στον πίνακα 5. όγκου με υψηλή έκφραση του CD3 (12,1 έναντι 3,6 μήνα, η ρ & lt? 0,05) και CXCR3 (12,1 έναντι 4,4 μήνα, η ρ & lt? 0,05) δείχνει καλύτερη μέση επιβίωση από εκείνους με χαμηλή έκφραση, ενώ άλλοι δείκτες δεν συνδέονται με αποτέλεσμα την επιβίωση. Το σχήμα 3 παρουσιάζει αντιπροσωπευτικά τις εικόνες που δείχνουν υψηλή και χαμηλή έκφραση του CD3, CXCR3 και Foxp3. Για αδενοκαρκίνωμα, το επίπεδο έκφρασης για κάθε δείκτη φλεγμονής δεν συνδέεται με αποτέλεσμα την επιβίωση. (Πίνακας S2)

Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι NSCLC με ενεργό φυματίωση είναι πιο συχνά σε ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα. Με ταυτόχρονη ενεργό φυματίωση, οι ασθενείς με NSCLC δείξει ένα καλύτερο αποτέλεσμα επιβίωσης? ειδικά σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων, η οποία συνδέεται με αυξημένη CD3- και τα κύτταρα που εκφράζουν CXCR3-εντός του όγκου. [17], [18], [19]

Μια ανάλυση κλινικοπαθολογοανατομικές αναφερθεί από Tamura et al. έχουν δείξει ότι μυκοβακτηριδίωση είναι συχνά δίπλα σε προϋπάρχουσα καρκίνο του πνεύμονα. [20] Οι τοίχοι του έγκλειστα τυρώδη οζίδια μπορεί να εισβάλει από NSCLC, ειδικά πλακώδες καρκίνωμα με τοπικές εισβολής? αυτόν τον τρόπο, οδηγώντας σε φυματίωση επανενεργοποίηση. Το αποτέλεσμά μας αποκαλύπτει ότι η μόλυνση ενεργό φυματίωση σε NSCLC είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης καλύτερη επιβίωση. Υπάρχουν άφθονες ενδείξεις στην προηγούμενη βιβλιογραφία ότι η διαγραφή, παλινδρόμηση και ακόμη και την πλήρη εξαφάνιση των όγκων μπορεί να συμβεί όταν, υπάρχει συνεργασία λοίμωξη από μυκοβακτηρίδια. [21] Ωστόσο, η θεραπεία με σκεύασμα εμβολίου κυττάρου όγκου από θερμικά σκότωσε

Mycobacterium vaccae

εναιώρημα (SRL172) για προχωρημένο NSCLC έχει δείξει μόνο περιορισμένο όφελος επιβίωσης. [12] Ένας από τους στόχους της θεραπείας εμβολίου κυττάρων όγκου είναι διόρθωση της ανισορροπίας της ασυλίας των κυττάρων Th1 και Th2 ιδρύθηκε από τα καρκινικά κύτταρα. [22], [23] Αυτά περιλαμβάνουν: επαγωγή των Τ λεμφοκυττάρων συσσώρευσης [24], προς τα πάνω ρύθμιση της Th1 κυτοκίνες, όπως η ιντερφερόνη-γ [25], και η καταστολή της Th2 ανοσία [26]. Ωστόσο, αν αυτές οι ανοσολογικές αντιδράσεις που προκαλούνται από ενδοδερμική ένεση SRL 172 εμπλουτίζεται αποτελεσματικά κοντινή καρκινικά κύτταρα δεν έχει ποτέ επιβεβαιωθεί.

Με τη μελέτη NSCLC σε στενή γειτνίαση με ενεργό φυματίωση, μοιάζει τοποπεριοχική ανοσοθεραπεία του εμβολίου καρκινικών κυττάρων για τον καρκίνο του πνεύμονα . Η φλεγμονώδης προφίλ κοντινό όγκου σε αυτή την κατάσταση είναι υψηλότερες από εκείνες χωρίς φυματίωση, από την άποψη των CD3, CXCR3 και ΙΡ-10 για το καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων, και CD3 και CXCR3 για αδενοκαρκίνωμα. Επιπλέον, κατά την ανάλυση φλεγμονώδεις βάρος για επιβίωση, αποκαλύπτει ότι τα υψηλότερα διείσδυση του CD3- και κυττάρων που εκφράζουν CXCR3-συνδέονται με καλύτερη επιβίωση σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι πιθανώς τοποπεριοχική ανοσοθεραπεία επιτρέπει τον εμπλουτισμό της αποτελεσματικής κατά του όγκου ανοσία κοντινό όγκου, αλλά φαίνεται να είναι σημαντική για τις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων.

Από την άλλη πλευρά, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι CD3 και CXCR3 παρά IP-10 είναι οι δείκτες που σχετίζονται με όφελος επιβίωσης. Υπάρχουν δύο πιθανές εξηγήσεις για αυτό. Πρώτον, IP-10 δεν είναι ο υποκαταστάτης που απαιτούνται αποκλειστικά από CXCR3, προκειμένου να ενεργοποιήσει Τ λεμφοκυττάρων [8], ενώ CXCL9 και CXCL11 μπορούσε να παίξει το παρόμοια λειτουργία. Δεύτερον, η ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων δεν εξαρτάται μόνο από τη διέγερση με συνδέτη, αλλά και για τα ανοσολογικά κύτταρα κατασταλτική προσληφθεί και εξημερωμένο από όγκο. Η αναδυόμενη κατανόηση των ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Treg) βελτιώνει σημαντικά τις γνώσεις μας για το ανοσοποιητικό φοροδιαφυγής συστήματος και τον τρόπο αυτό επιτρέπει την εξέλιξη του όγκου [22], [27], [28] Η μελέτη μας παρέχει επίσης στοιχεία ότι η έκφραση του Foxp3.? ως ένας δείκτης για Treg, μειώνεται σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων με ενεργή ΤΒ. Dumitriu et al. έχει δείξει ότι NSCLC προάγει την διαφοροποίηση των Treg μέσω δενδριτικών κυττάρων μέσω ενός μηχανισμού που εξαρτάται ΤΟΡ-βήτα 1 [29]. Υπό το πρίσμα αυτό, η έκθεση από την MacKinnon et al. αποκάλυψε ότι ο αποκλεισμός της γαλεκτίνης-3 θα μπορούσε ενδεχομένως να αναστέλλουν την ενεργοποίηση οδηγείται εναλλακτική IL-4 /IL-13 από μακροφάγα η οποία είναι κρίσιμη για την οικοδόμηση ενός όγκου φιλικό εξωκυττάριας μήτρας [30]. Ως εκ τούτου, κερδίζοντας καλύτερη εικόνα της ανοσοκατασταλτικής ιδιοκτησία της μικροπεριβάλλον του όγκου αποτελεί τη βάση της ανταπόκρισης της θεραπείας εμβολίου καρκινικών κυττάρων. Ο σημαντικός περιορισμός της παρούσας μελέτης είναι η αναδρομική ιδιοκτησία per se? με αυτόν τον τρόπο, τα δείγματα προσόντα για ανοσοϊστοχημική χρώση περιορίζεται λόγω της έλλειψης υποψήφιους τυποποίησης. Ωστόσο, η τάση του αποτελέσματος επιβίωσης είναι παρόμοια με τα κύρια κλινικά αποτελέσματα. Επιπλέον, η δυνατότητα συνεργιστική δράση ή αλληλεπίδραση μεταξύ του φαρμάκου κατά της φυματίωσης και των χημειοθεραπευτικών παραγόντων δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Εν κατακλείδι, η παρούσα μελέτη δείχνει ότι NSCLC με ενεργό φυματίωση έχει καλύτερη έκβαση επιβίωσης. Η αποτελεσματική Τ κυτταρική ανοσία σε κοντινή απόσταση όγκου πιθανώς κρύβεται πίσω από το μηχανισμό. Τοποπεριοχική θεραπεία του εμβολίου καρκινικών κυττάρων για NSCLC μπορεί να αξίζουν περαιτέρω έρευνες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Ανοσοϊστοχημική δείκτες δείκτη του αδενοκαρκινώματος με ή χωρίς ενεργό φυματίωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0033226.s001

(PDF)

Πίνακας S2. Ανάλυση αποτέλεσμα

επιβίωσης της υψηλής ή χαμηλής ανοσοϊστοχημική δείκτες δείκτη διαιρείται με μέση σε αδενοκαρκίνωμα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0033226.s002

(PDF)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς εκφράζουν ευγνώμονες ευχαριστίες για χειρόγραφο εγγράφως από Chih-Hsi Kuo και Chun-Yu Lo, και τη βοήθεια γραφή προσφέρεται από τον καθηγητή Han-Pin Kuo. Μπορούμε επίσης να εκφράσω τις ειλικρινείς ευχαριστίες μας προς τον Hao-Cheng Chen, Kang-Yun Lee, Fu-Tsai Chung, Shu-Min Lin, Chun-Hua Wang και Chih-Chen Heh για την παροχή πληροφοριών ασθενών και ανάλυση των δεδομένων.