Αφηρημένο

Ιστορικό

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να διευκρινίσει τη συχνότητα και τον κίνδυνο που συνδέεται με καρδιοτοξικότητα βορτεζομίμπης σε ασθενείς με καρκίνο.

Μέθοδοι

Βάσεις δεδομένων από PubMed, Web of Science και αποσπάσματα παρουσιάζονται σε συνάντηση ASCO έως 31 του Ιούλη 2013 ερευνήθηκαν για τον εντοπισμό σχετικών μελετών. Επιλέξιμες μελέτες που περιλαμβάνονται προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ και ΙΙΙ μελέτες αξιολόγησης βορτεζομίμπης σε ασθενείς με καρκίνο με επαρκή δεδομένα σχετικά με την καρδιοτοξικότητα. Στατιστικές αναλύσεις έγιναν για τον υπολογισμό της περίληψης συχνότητα, η αναλογία πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (

CI

s) χρησιμοποιώντας είτε τυχαία αποτελέσματα ή μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα, σύμφωνα με την ετερογένεια των μελετών που περιλαμβάνονται.

Αποτελέσματα

ένα σύνολο 5.718 ασθενών με μια ποικιλία κακοηθειών από 25 κλινικές δοκιμές συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση μας. Η συχνότητα εμφάνισης όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα που σχετίζονται με βορτεζομίμπη ήταν 3,8% (95% CI: 02.06 – 05.06%) και 2,3% (01.06 – 03.05%), με θνησιμότητα 3,0% (1.4 έως 6.5%). Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βορτεζομίμπη δεν αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο όλων των βαθμών (OR 1.15, 95% CI: 0,82 – 1,62,

σ

= 0,41) και υψηλής ποιότητας (OR 1,13, 95% CI: 0.58- 2.24,

σ

= 0,72) καρδιοτοξικότητα σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο ελέγχου. ανάλυση υπο-ομάδα έδειξε ότι η συχνότητα εμφάνισης της καρδιοτοξικότητας ποικίλη με τύπους όγκων, θεραπευτικές αγωγές και τις φάσεις των δοκιμών. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης.

Συμπεράσματα

Η χρήση της βορτεζομίμπης δεν αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητα σε σύγκριση με ασθενείς ελέγχου. Περαιτέρω μελέτες συνιστάται να διερευνηθεί η συσχέτιση αυτή και ο κίνδυνος οι διαφορές μεταξύ των διαφόρων τύπων όγκου, θεραπευτικές αγωγές και τις φάσεις των δοκιμών

Παράθεση:. Xiao Υ, Γιν J, Wei J, Shang Z (2014) Συχνότητα και κίνδυνος καρδιοτοξικότητας που σχετίζονται με Μπορτέζομιμπ στη θεραπεία του καρκίνου: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (1): e87671. doi: 10.1371 /journal.pone.0087671

Επιμέλεια: Claudio Moretti, S.G.Battista Νοσοκομείο, Ιταλία

Ελήφθη: 7 Οκτωβρίου, 2013? Αποδεκτές: 29 Δεκεμβρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 29 του Γενάρη του 2014

Copyright: © 2014 Xiao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Hubei (Αρ 2012FFB02435) και του κεντρικού πανεπιστημίου ειδική χρηματοδότηση (Νο 2013QN191). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Το μονοπάτι ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, απόπτωση και την αγγειογένεση διασπώντας ομοιόσταση πρωτεΐνης και αναστολή της παράγοντες μεταγραφής όπως πυρηνικό παράγοντα κάππα-B [1] – [5]. Έτσι στοχεύουν το μονοπάτι ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος είναι μια λογική προσέγγιση για τη θεραπεία του καρκίνου [5]. Bortezomib (Velcade? Millenium Pharmaceuticals, Cambridge, Mass, USA), ένας αναστολέας πρωτεασώματος διπεπτίδιο βορονική, είναι ένας νέος αντικαρκινικός παράγοντας έχουν εγκριθεί από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (ΜΜ) και μη-Hodgkin λέμφωμα [ ,,,0],6]. Έχει επίσης δείξει ελπιδοφόρα κλινική δραστικότητα σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [7], Σαν αποτέλεσμα, η χρήση του bortezomib αναμένεται να αυξηθεί στο προσεχές μέλλον, και μια εκτίμηση για τα προφίλ τοξικότητας των bortezomib είναι συνεπώς επειγόντως απαιτείται.

Σε αντίθεση με κυτταροτοξικών παραγόντων, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη βορτεζομίμπη περιλαμβάνουν ασθενικές καταστάσεις (π.χ. κόπωση, αίσθημα κακουχίας και αδυναμία), γαστρεντερικές εκδηλώσεις (ναυτία, διάρροια, ανορεξία, και δυσκοιλιότητα), θρομβοπενία, και περιφερική νευροπάθεια. Οι συνηθέστεροι λόγοι για τη διακοπή του φαρμάκου που παρατηρείται στο διαπερατό κλινικές δοκιμές ήταν η περιφερική νευροπάθεια, θρομβοπενία, διάρροια και κόπωση [6], [8]. Επειδή το σύστημα ουβικουϊτίνης-πρωτεασώματος έχει επίσης ιδιαίτερη σημασία για τις καρδιακά μυοκύτταρα, και τη λειτουργία του πρωτεασώματος είναι σημαντική για τη διατήρηση της κανονικής μέγεθος και το σχήμα της καρδιάς. Ως αποτέλεσμα, ο αναστολέας πρωτεασώματος μπορεί να οδηγήσει στην καρδιακή ανεπάρκεια. Στην πραγματικότητα, καρδιοτοξικότητα που σχετίζονται με αγωγές που βασίζονται bortezomib έχει αναφερθεί με ουσιαστική μεταβολή στη συχνότητα, κυμαίνεται από 0 έως 17,9% σε κλινικές μελέτες [9]. Ωστόσο, αυτό σχετίζεται κυρίως με βάση τις εκθέσεις περίπτωση, ενιαίο βραχίονα προοπτικές μελέτες και αναδρομικές αναλύσεις [9] – [17], δεν υπήρξε καμία συστηματική προσπάθεια να συνθέσει αυτά τα στοιχεία και το συνολικό κίνδυνο της καρδιοτοξικότητας που σχετίζεται με βορτεζομίμπης δεν έχει προσδιοριστεί με ακρίβεια . Ως αποτέλεσμα, έχουμε διεξάγει αυτή τη μελέτη για τη διερεύνηση της συχνότητας και του κινδύνου καρδιοτοξικότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βορτεζομίμπη.

Μέθοδοι

Πηγές δεδομένων

Εμείς διεξήγαγε μια ανεξάρτητη εξέταση των αναφορών από PubMed μεταξύ της 1ης Ιανουαρίου 1966, και July31, 2013. λέξεις κλειδιά ήταν βορτεζομίμπη, Velcade, PS-431, κλινικές δοκιμές και τον καρκίνο. Η αναζήτηση περιορίστηκε στις προοπτικές κλινικές μελέτες που δημοσιεύθηκε στην αγγλική γλώσσα. Πραγματοποιήσαμε επίσης ανεξάρτητες αναζητήσεις χρησιμοποιώντας Web των βάσεων δεδομένων Επιστήμης μεταξύ της 1ης Ιανουαρίου 1966, και στις 31 Ιουλίου, το 2013, για να διασφαλιστεί ότι δεν κλινικές δοκιμές είχαν αγνοηθεί. Επιπλέον, ψάξαμε την ιστοσελίδα εγγραφής κλινική δοκιμή (https://www.ClinicalTrials.gov) να συλλέγουν πληροφορίες σχετικά με τις ονομαστικές προοπτικές μελέτες. Ψάξαμε επίσης περιλήψεις και εικονικές παρουσιάσεις συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (https://www.asco.org/ASCO) συνέδρια που έλαβαν χώρα μεταξύ Ιανουαρίου του 2004 και Ιαν 2013. Κάθε δημοσίευση αναθεωρήθηκε και στις περιπτώσεις των διπλών δημοσίευση μόνο το πιο πλήρες, πρόσφατα και ενημερωμένη έκθεση της κλινικής δοκιμής είχε συμπεριληφθεί στην μετα-ανάλυση. Εξετάσαμε επίσης τις λίστες αναφοράς των αρχικών και αναθεώρηση άρθρα για τον εντοπισμό σχετικών μελετών.

Επιλογή Μελέτη

Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης μας ήταν να προσδιοριστεί η συνολική επίπτωση των καρδιοτοξικότητα που σχετίζονται με βορτεζομίμπης και να δημιουργήσουν η συσχέτιση μεταξύ των θεραπειών με βορτεζομίμπη και τον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιοτοξικότητα. Έτσι, μόνο για το μέλλον μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ αξιολογεί από βορτεζομίμπη σε ασθενείς με καρκίνο με επαρκή δεδομένα σχετικά με καρδιοτοξικότητα ενσωματώθηκαν στην ανάλυση. δοκιμές Φάσης Ι είχαν παραλειφθεί λόγω επίπεδο πολλαπλών δόσεων και περιορισμένο μέγεθος του δείγματος. Κλινικές δοκιμές που συνάντησε είχαν συμπεριληφθεί τα ακόλουθα κριτήρια: (1) υποψήφιο φάση 2 ή 3 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς με καρκίνο? (2) συμμετέχοντες εκχωρηθεί σε θεραπεία με bortezomib (μόνος ή σε συνδυασμό σε οποιαδήποτε δοσολογία ή συχνότητα)? και (3) τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με γεγονότα ή επίπτωση καρδιοτοξικότητα και μέγεθος δείγματος.

Εξόρυξη Δεδομένων και κλινικό τελικό σημείο

άντληση των δεδομένων έγινε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές, και οποιαδήποτε διαφορά μεταξύ των αναθεωρητές επιλύθηκε με συναίνεση. Για κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εκχυλίζεται: πρώτο συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, φάσεις των δοκιμών, ο αριθμός των εγγεγραμμένων ατόμων, σκέλη θεραπείας, ο αριθμός των ασθενών στη θεραπεία και τον έλεγχο των ομάδων, υποκείμενη κακοήθεια, μέση ηλικία, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας, διάμεσο . επιβίωσης χωρίς εξέλιξη, οι αρνητικές επιπτώσεις των τόκων (καρδιοτοξικότητα), και τη δοσολογία της βορτεζομίμπης

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες εκβάσεις θεωρήθηκαν ως καρδιοτοξικές εκδηλώσεις και συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις: κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) μείωση ή δυσλειτουργία , CHF (δεν διευκρινίζεται), καρδιομυοπάθεια, καρδιακή ανακοπή και καρδιακή αρρυθμία. Δοκιμές που αναφερόμενες ανεπιθύμητες εκβάσεις, όπως καρδιακές διαταραχές και καρδιακή τοξικότητα ήταν επίσης περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση. Καρδιοτοξικότητα σε αυτές τις μελέτες αξιολογήθηκαν και καταγράφηκαν σύμφωνα με κοινά κριτήρια ορολογίας του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου για ανεπιθύμητες ενέργειες (έκδοση 2 ή 3), το οποίο είχε χρησιμοποιηθεί ευρέως σε κλινικές δοκιμές καρκίνου [18].

Στατιστική Ανάλυση

Για τον υπολογισμό της επίπτωσης, ο αριθμός των ασθενών με καρδιοτοξικότητα σε ομάδα bortezomib και το συνολικό αριθμό των ασθενών που έλαβαν bortezomib εκχυλίστηκαν από τα επιλεγμένα κλινικές δοκιμές? το ποσοστό των ασθενών με καρδιοτοξικότητα και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) προήλθαν για κάθε μελέτη. Για τον υπολογισμό της αναλογίας πιθανοτήτων (OR), ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βορτεζομίμπη που βασίζεται είχαν συγκριθεί μόνο με αυτές που έχουν ανατεθεί για τον έλεγχο της θεραπείας στην ίδια μελέτη. Χρησιμοποιήσαμε τη μέθοδο Peto για τον υπολογισμό ΕΑΠ και 95% πιστωτικών ιδρυμάτων, επειδή η μέθοδος αυτή παρείχε την καλύτερη κάλυψη CI και ήταν πιο ισχυρή και σχετικά λιγότερο προκατειλημμένη από το σταθερό ή τυχαίων δράσεων ανάλυση όταν ασχολείται με τα χαμηλά ποσοστά εκδήλωσης [19]. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια εκτιμήθηκε με τη χρήση της χ

2-based Q στατιστική [20]. Ετερογένεια θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική όταν

P

ετερογένεια & lt? 0.1. Αν υπήρχε ετερογένεια, τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο μοντέλο επιδράσεις. Σε περίπτωση απουσίας της ετερογένειας, χρησιμοποιήθηκε ένα σταθερό μοντέλο επιδράσεις. Μια στατιστική δοκιμή με ένα

σ

-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε σημαντική. Πραγματοποιήσαμε επίσης τα εξής προκαθορισμένες αναλύσεις υποομάδων: θεραπευτικών σχημάτων, φάση των δοκιμών και mm σε σχέση με άλλες κακοήθειες (μη-ΜΜ). Η παρουσία προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη χρήση των δοκιμών Begg και Egger [21], [22]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata έκδοση 12.0 του λογισμικού (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) και Open Meta-Αναλυτής έκδοση λογισμικού 4.16.12 (Πανεπιστήμιο Tufts).

Αποτελέσματα

αποτελέσματα αναζήτησης

Η επιλογή και η συστηματική επανεξέταση των δοκιμών έγινε σύμφωνα με τα στοιχεία Preferred Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-ανάλυση (PRISMA) δήλωση (βλέπε πίνακα ελέγχου S1) [23]. αναζήτησης της τοποθεσίας μας έδωσε συνολικά 455 εν δυνάμει σχετικών δοκιμών. Μετά τον αποκλεισμό άρθρα ανασκόπησης, μελέτες φάσης Ι, αναφορές περιστατικών, μετα-αναλύσεις και μελέτες παρατήρησης (σχήμα 1), επιλέξαμε 25 κλινικές δοκιμές, περιλαμβάνονται 11 φάσης ΙΙΙ και 14 μελέτες φάσης ΙΙ, για τους σκοπούς της ανάλυσης (πίνακας 1). Ένα σύνολο 5.718 ασθενών με μια ποικιλία κακοηθειών συμπεριλήφθηκαν για ανάλυση. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών και μελέτες που αναφέρονται στον πίνακα 2. Σύμφωνα με τα κριτήρια συμπερίληψης της κάθε δοκιμής, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επαρκή ηπατική, νεφρική και αιματολογικές λειτουργία. Υποκείμενες κακοήθειες περιλαμβάνονται πολλαπλού μυελώματος (ΜΜ) [8], [24] – [39], λέμφωμα [40] – [44], καρκίνος μη-μικρού κυττάρου του πνεύμονα (NSCLC) [45], του Waldenstrom Μακροσφαιριναιμία (WM) [46 ] και τον καρκίνο των ωοθηκών [47].

Η

Η

Η συχνότητα των καρδιοτοξικότητα

Ένα σύνολο 4330 ασθενών οι οποίοι έλαβαν βορτεζομίμπη ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Η συχνότητα εμφάνισης όλων ποιότητας φάσμα καρδιοτοξικότητα μεταξύ 0% και 17,9%, με την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης που παρατηρήθηκε στη δίκη των ηλικιωμένων ασθενών με λέμφωμα μανδύα [40], ενώ οι καταχωρήσεις των καρδιοτοξικότητα παρατηρήθηκαν σε μία μελέτη [37]. Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων, η περίληψη συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών καρδιοτοξικότητα σε όλους τους ασθενείς ήταν 3,8% (95% CI: 2.6 – 5.6%? Σχήμα 2). Όσο για υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα, συμπεριλήφθηκαν συνολικά 4091 ασθενείς από 24 μελέτες. Η συχνότητα εμφάνισης της υψηλής ποιότητας σειρά καρδιοτοξικότητα μεταξύ 0% και 7,7%, με τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης παρατηρείται στη δίκη των ηλικιωμένων ασθενών με λέμφωμα μανδύα [40], ενώ οι καταχωρήσεις των καρδιοτοξικότητα παρατηρήθηκαν σε τρεις μελέτες [34], [37 ], [47]. Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων, η περίληψη συχνότητα εμφάνισης υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα σε όλους τους ασθενείς ήταν 2,3% (95% CI: 1.6 έως 3.5%? Σχήμα 3). Υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα μπορεί να είναι θανατηφόρα σε πολλές περιπτώσεις. Μεταξύ των ασθενών με βορτεζομίμπη σχετιζόμενη υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα, μετα-ανάλυση έδειξε ότι η θνησιμότητα των καρδιοτοξικότητα ήταν 3,0% (1.4 – 6.5%).

Η

ανάλυση υπο-ομάδα

Η επίπτωση της καρδιοτοξικότητας θα μπορούσε να είναι διαφορετική μεταξύ διαφορετικών τύπων όγκου, φάση των δοκιμών ή αγωγές θεραπείας? έτσι πραγματοποιήσαμε μετα-ανάλυση σύμφωνα με αυτές που προβλέπονται υποομάδες. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών καρδιοτοξικότητα με βορτεζομίμπη μεταξύ των ασθενών ΜΜ (4,3%, 95% CI 2.8 έως 6.6%) ήταν υψηλότερο από εκείνο των ασθενών μη-ΜΜ (2,3%, 95% CI 0,7 – 6,9%). Όσο για υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα, παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης (ΜΜ 2,5% έναντι μη-MM 1,8%). Υπήρξε σημαντική διακύμανση στη συχνότητα εμφάνισης όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα μεταξύ αυτών των διαφορετικών τύπων όγκου (όλα βαθμού:

P

& lt? 0,001? υψηλής ποιότητας:

p = 0,004

). Καθώς και οι δύο μόνες ή συνδυασμένες θεραπείες βορτεζομίμπη με βάση bortezomib συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη μας, οι ταυτόχρονες φάρμακα, όπως rituximab και δοξορουβικίνη, θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητας με βορτεζομίμπης. Στην πραγματικότητα, καρδιοτοξικότητα που σχετίζονται με δοξορουβικίνη και η ριτουξιμάμπη είχαν αναφερθεί σε προηγούμενες έρευνες [48], [49]. Ως αποτέλεσμα, ερευνήσαμε επίσης τις διαφορές μεταξύ συχνότητα bortezomib μόνο και σχήματα συνδυασμών bortezomib που βασίζεται. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η συχνότητα εμφάνισης όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα ήταν υψηλότερη σε μονοθεραπεία βορτεζομίμπης από αυτή του συνδυασμού βορτεζομίμπης, ο οποίος πρότεινε ότι η ταυτόχρονη φάρμακα με βορτεζομίμπης δεν μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης των καρδιοτοξικότητα. Υπήρξε σημαντική διακύμανση στη συχνότητα εμφάνισης όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα μεταξύ βορτεζομίμπη μόνο και θεραπεία συνδυασμού (όλων των βαθμών:

P

& lt? 0,001? υψηλής ποιότητας:

σ

& lt ? 0.001, Πίνακας 2). Επιπλέον, βρήκαμε η συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών καρδιοτοξικότητα ήταν υψηλότερη σε μελέτες φάσης ΙΙΙ, από ότι σε δοκιμές φάσης ΙΙ (4,5% έναντι 2,9%), ενώ παρατηρήθηκε η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης βαριάς καρδιοτοξικότητα σε δοκιμές φάσης ΙΙ. Υπήρξε σημαντική διακύμανση στη συχνότητα εμφάνισης όλων των βαθμών (

P

& lt? 0.001)., αλλά όχι για υψηλής ποιότητας (

σ

= 0,124) (πίνακας 2)

αποδόσεις αναλογία καρδιοτοξικότητα

για να προσδιοριστεί η ειδική συμβολή της βορτεζομίμπης στην ανάπτυξη της καρδιοτοξικότητα, και να αποκλείσει την επίδραση τυχόν συγχυτικούς παράγοντες, υπολογίσαμε το λόγο συνολική απόδοση καρδιοτοξικότητα από αυτές τις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές στις οποίες έγινε σύγκριση μεταξύ βορτεζομίμπης και τους ελέγχους σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονη χημειοθεραπεία. συμπεριλήφθηκαν συνολικά έξι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Η συγκεντρωτική ή και για όλα ποιότητας καρδιοτοξικότητα έδειξε ότι η χρήση της βορτεζομίμπης δεν αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιοτοξικότητα σε ασθενείς με καρκίνο ή 1,15 (95% CI: 0,82 – 1,62,

σ

= 0.41, σχήμα 4) χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων (

I

2 = 0%,

σ

= 0,98). Όσο για υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα, πέντε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές συμπεριλήφθηκαν για ανάλυση. Η συγκεντρωτική Ή για υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα έδειξε ότι δεν υπήρχε διαφορά στον κίνδυνο καρδιοτοξικότητα μεταξύ βορτεζομίμπη και τους ελέγχους με ή 1,13 (95% CI: 0,58 – 2,24,

σ

= 0.72, σχήμα 4) μέσω μιας μόνιμης μοντέλο -effects (

I

2 = 0%,

σ

= 0,91). Λόγω των διαφορών στη βιολογία του όγκου και συνδέεται θεραπείας, οι ασθενείς με τύπους διαφορετικούς όγκους μπορεί να είναι σε διαφορετικούς κινδύνους καρδιοτοξικότητα. Ωστόσο, μόνο έξι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που περιλαμβάνονται στη μελέτη μας, ως εκ τούτου δεν μπορούσε να εκτελέσει την ανάλυση υποομάδας με βάση τους τύπους όγκων, και πιο υψηλής ποιότητας δοκιμές εξακολουθεί να απαιτείται να διερευνήσει αυτό το ζήτημα.

Η

Δημοσίευση προκατάληψη

Δεν προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε για το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης αυτής (σχετικός κίνδυνος γαστρεντερικής διάτρησης) είτε από την Egger ή στη δοκιμασία Begg (OR όλων των βαθμών: δοκιμασία Begg του

p

= 0,086? τεστ Egger του

σ

= 0,066)

Συζήτηση

Αυτό είναι, εξ όσων γνωρίζουμε, η πρώτη μετα-ανάλυση για να διερευνήσει το ενδεχόμενο αυξημένου κινδύνου για ανάπτυξη καρδιακής. ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λαμβάνουν βορτεζομίμπη. Συλλέγοντας όλα τα διαθέσιμα στοιχεία από τους μελλοντικούς κλινικές μελέτες, η μελέτη μας, συμπεριλαμβάνεται 5718 ασθενείς από 25 προοπτικές κλινικές μελέτες, δείχνουν ότι η συχνότητα εμφάνισης όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα που σχετίζονται με βορτεζομίμπη ήταν 3,8% (95% CI: 02.06 – 05.06% ) και 2,3% (1.6 έως 3.5%), αντίστοιχα. Επιπλέον, θα βρείτε επίσης ότι η χρήση της βορτεζομίμπης δεν αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο όλων των βαθμών (OR 1.15, 95% CI: 0,82 – 1,62,

σ

= 0,41) και υψηλής ποιότητας (OR 1.13, 95% CI: 0,58 – 2,24,

σ

= 0,72) καρδιοτοξικότητα σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο ελέγχου. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί αναλύσεις έλεγχο για το χρόνο για τη δοκιμαστική θεραπεία, αν και ένα μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στο βραχίονα bortezomib μπορεί να πιθανολογηθεί ότι αυξάνουν ελαφρώς τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητα απλώς οφείλεται σε μεγαλύτερη διάρκεια των γεγονότων εγγραφής. Ωστόσο, με δεδομένη την έλλειψη μιας συνολικής στατιστική διαφορά για όλους τους ποιότητας και υψηλής ποιότητας καρδιακά συμβάματα, είναι απίθανο ότι η ανάλυση των γεγονότων ανά μονάδα χρόνου θα δώσουν χρήσιμες πληροφορίες.

Υπάρχουν δύο πιθανές εξηγήσεις για το εύρημα μας : Πρώτον, καρδιοτοξικότητα είναι συνήθως λιγότερο δημοσιοποιημένες σε κλινικές δοκιμές? στην αναζήτησή μας, 87,3% των υποψηφίων κλινικές δοκιμές αποκλείονται επειδή τα δεδομένα σχετικά με την καρδιοτοξικότητα δεν είναι διαθέσιμη. Δεύτερον, μόνο έξι υποψήφιους τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές περιελάμβανε τη διερεύνηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας που σχετίζεται με τη βορτεζομίμπη, έτσι την εξουσία να ερευνήσει ο κίνδυνος είναι μικρός. Παρ ‘όλα αυτά, επειδή η βορτεζομίμπη χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο στη ρουτίνα θεραπεία των ασθενών με καρκίνο και στη ρύθμιση των κλινικών δοκιμών σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, είναι σημαντικό για τους ογκολόγους και οι γιατροί της πρωτοβάθμιας φροντίδας να έχουν επίγνωση της επίπτωσης και του κινδύνου καρδιοτοξικότητας που σχετίζεται με βορτεζομίμπη να να παρακολουθεί και να το αντιμετωπίσουμε κατάλληλα.

Η παθογένεια του σχετίζεται βορτεζομίμπης καρδιοτοξικότητα είναι προς το παρόν άγνωστη. Πολλαπλές διακριτές μηχανισμοί θα μπορούσαν να εμπλέκονται στην παθογένεση του καρδιοτοξικότητα. Bortezomib είναι γνωστό να επιδεινωθεί ισχαιμική καρδιοπάθεια [50], [51]. Η παρουσία της μειωμένης δραστηριότητας πρωτεασώματος σχετίζεται με αυξημένο ρυθμό απόπτωσης σε κύτταρα λείου μυός, οδηγώντας σε αστάθεια αθηροσκληρωτικής πλάκας λόγω της εξασθένισης του ινώδους καλύμματος και της διεύρυνσης της νεκρωτικό πυρήνα [50], [51]. Αυτό προκαλεί αυξημένη τάση της αθηροσκληρωτικής πλάκας σε ρήξη με αποτέλεσμα ισχαιμικών επιπλοκών. Πειράματα κυτταρικής καλλιέργειας έχουν δείξει ότι η βορτεζομίμπη προκαλεί σημαντικές δομικές ανωμαλίες εντός των μιτοχονδρίων των καρδιομυοκυττάρων με αποτέλεσμα την μειωμένη τριφωσφορική αδενοσίνη (ΑΤΡ) σύνθεση και μειωμένη καρδιακή συσταλτικότητα [13]. Έτσι η επεξεργασία bortezomib μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αριστερής κοιλίας συσταλτική δυσλειτουργία. Η αναστρεψιμότητα της καρδιακής ανεπάρκειας με τη διακοπή βορτεζομίμπης και αρνητικές διαπιστώσεις σχετικά με αγγειογραφία προσδίδει περαιτέρω πίστη σε αυτή τη θεωρία.

Όπως καρδιακές επιπλοκές είναι σπάνια αναφερθεί ως παρενέργειες της βορτεζομίμπης, η θεραπεία γι ‘αυτή την ανεπιθύμητη ενέργεια είναι ακόμη υπό συζήτηση. Σύμφωνα με το πακέτο των ΗΠΑ εισάγετε βορτεζομίμπη, οι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για την ή τις υπάρχουσες καρδιακές παθήσεις πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη συνταγογράφηση βορτεζομίμπης. Σε αρκετές αναφορές περίπτωση ασθενών με συγκεντρώσεις (προ-ΒΝΡ) συμφορητική ανεπάρκεια ακούσει, προ-εγκεφάλου νατριουρητικό πεπτίδιο έχει δειχθεί ότι είναι αυξημένα, ενώ καρδιακά ένζυμα, όπως η κρεατινίνη φωσφοκινάση και τροπονίνη Ι, δεν αυξάνει σημαντικά [10], [ ,,,0],11]. Ως αποτέλεσμα, αν προ-ΒΝΡ ή καρδιακά ένζυμα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της καρδιοτοξικότητας που σχετίζεται με bortezomib είναι ακόμα άγνωστη. Περισσότερες μελέτες απαιτούνται ακόμη για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος.

Υπάρχουν πολλές προκλήσεις και τους περιορισμούς της παρούσας ανάλυσης. Πρώτον, έχουμε μόνο πρόσβαση στα διαθέσιμα στοιχεία που δημοσιεύθηκαν στις κλινικές δοκιμές, έτσι ώστε να υπάρχουν οι μεταβλητές των ασθενών που δεν είναι γνωστές, όπως η συννοσηρότητα, προηγούμενη έκθεση σε θεραπεία, συγχορηγούμενα φάρμακα, και διακοπές της δόσης. Δεύτερον, η αναφορά καρδιοτοξικότητα λείπουν σε πολλές μελέτες, που οδηγούν στον αποκλεισμό τους από την ανάλυση. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, σε αντίθεση με τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας, σπάνια προκαθορισμένα για τη συστηματική συλλογή δεδομένων σε κλινικές δοκιμές. Ως εκ τούτου, την αναφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τους ερευνητές, και θα μπορούσε πιθανότατα να συγχέεται με άλλες μεταβλητές, όπως καλά. Επιπλέον, η μελέτη μας περιλαμβάνει ένα μικτό πληθυσμό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού βορτεζομίμπη βάση ή bortezomib μόνο, και οι ασθενείς λαμβάνουν διάφορες ελεγχόμενες θεραπείες περιλαμβάνονται επίσης στη μελέτη μας. Ως εκ τούτου, ο σχεδιασμός θεραπεία δεν είναι η ίδια σε όλα τα όπλα, και θα μπορούσε να είναι μια άλλη πηγή ετερογένειας. Τρίτον, οι ασθενείς σε δοκιμές έχουν επαρκείς όργανο και αιματολογικές λειτουργία, η οποία δεν μπορεί να είναι η περίπτωση στην κοινή πρακτική ογκολογίας. Είναι κατανοητό ότι η πραγματική επίπτωση και τον κίνδυνο σχετίζονται με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες είναι υψηλότερη στην πράξη. Τέταρτον, ο τύπος των εκθέσεων της καρδιακής τοξικότητας είναι εξαιρετικά μεταβλητή, όπου ορισμένες μελέτες αναφέρουν καρδιοτοξικότητα στο σύνολό της, όπως καρδιακές παθήσεις, ενώ κάποια παρόντες καρδιοτοξικότητα από την άποψη της καρδιακής ανακοπής και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Παρ ‘όλα αυτά, οι μελέτες είναι συνεπείς με την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών, όπου τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες κριτήρια (CTCAE) χρησιμοποιήθηκαν για την ταξινόμηση.

Συμπέρασμα

Εν ολίγοις, αυτή η μετα- ανάλυση καταδεικνύει ότι η χρήση βορτεζομίμπη δεν αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο όλων ποιότητας και υψηλής ποιότητας καρδιοτοξικότητα. Οι γιατροί θα πρέπει να έχουν επίγνωση αυτού του κινδύνου και να παρέχουν στενή παρακολούθηση σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτές τις θεραπείες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0087671.s001

(DOC)