Abstract

ηπαρινάσης (ΗΡΑ), μια ενδο-Η-D-γλυκουρονιδάση που διασπά το ηπαράνης θειικής αλυσίδα του πρωτεογλυκάνες θειικής ηπαράνης, υπερεκφράζεται σε πλειονότητα των ανθρώπινων καρκίνων. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA) επάγει μεταγραφική γονιδιακή σίγηση (TGS) σε ανθρώπινα κύτταρα. Σε αυτή τη μελέτη, η επιμόλυνση του siRNA κατά -9 /+ 10 bp (SiH3), αλλά όχι -174 /-155 bp (siH1) ή -134 /-115 bp (siH2) περιοχή σε σχέση με την θέση έναρξης της μεταγραφής (TSS) τον εντοπισμό σε 101 bp ανοδικά της θέσης έναρξης της μετάφρασης, οδήγησε σε TGS του ηπαρινάσης σε ανθρώπινο καρκίνο του προστάτη, καρκίνο της ουροδόχου κύστης, και γαστρικού καρκίνου κύτταρα σε μία αλληλουχία-ειδικό τρόπο. Μεθυλίωσης-ειδική PCR και αλληλούχιση διθειώδους δεν αποκάλυψαν μεθυλίωσης του DNA των CpG νησίδων εντός υποκινητή ηπαρινάσης σε SiH3-επιμολυσμένα κύτταρα. Η TGS της ηπαρινάσης δεν συνεπάγεται αλλαγές των επιγενετικών δεικτών της ιστόνης H3 λυσίνη 9 διμεθυλίωση (H3K9me2), της ιστόνης H3 λυσίνη 27 trimethylation (H3K27me3) ή ενεργή χρωματίνη Η3 δείκτη ακετυλιωμένο ιστόνης (AcH3). Η ρύθμιση του εναλλακτικού ματίσματος δεν συμμετείχε στην SiH3 μεσολάβηση TGS. Αντ ‘αυτού, SiH3 παρενέβαινε με την έναρξη της μεταγραφής μέσω μειώνοντας την σύνδεση τόσο RNA πολυμεράση II παράγοντα μεταγραφής και II Β (TFIIB), αλλά όχι την πρόσδεση του παραγόντων μεταγραφής Sp1 ή πρώιμης ανάπτυξης απόκριση 1, με τον υποκινητή ηπαρινάσης. Επιπλέον, Argonaute 1 και 2 Argonaute διευκόλυνε την μειωμένη σύνδεση της RNA πολυμεράσης II και TFIIB με υποκινητή ηπαρινάσης, και ήταν απαραίτητες SiH3 επαγόμενη TGS του ηπαρινάσης. Σταθερή επιμόλυνση του μικρού κατασκευάσματος φουρκέτας RNA στόχευση ηπαρινάσης TSS (-9 /+ 10 bp) σε καρκινικά κύτταρα, οδήγησε σε μείωση του πολλαπλασιασμού, εισβολή, μετάσταση και την αγγειογένεση των καρκινικών κυττάρων

in vitro

και σε αθυμικούς ποντικούς μοντέλα. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα μικρά RNAs που στοχεύουν TSS μπορεί να προκαλέσει TGS της ηπαρινάσης μέσω παρεμβολής με την έναρξη της μεταγραφής, και καταστέλλουν σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου, εισβολή, μετάσταση και την αγγειογένεση των καρκινικών κυττάρων

Παράθεση:. Jiang G, Zheng L, Pu J, Μέι Η, Zhao J, Huang K, et al. (2012) Μικρές RNAs Στόχευση Μεταγραφή Έναρξη Ιστοσελίδας Προκαλέστε ηπαρινάσης κατασιγάσει μέσω της διαταραχής Μεταγραφή Μύηση στα ανθρώπινα κύτταρα του καρκίνου. PLoS ONE 7 (2): e31379. doi: 10.1371 /journal.pone.0031379

Επιμέλεια: Sebastien Pfeffer, Γαλλικό Εθνικό Κέντρο Επιστημονικής Έρευνας – Ινστιτούτο βιολογίας Moleculaire et Cellulaire, Γαλλία

Ελήφθη: May 23, 2011? Αποδεκτές: 6 Γενάρη 2012? Δημοσιεύθηκε: 20 Φεβρουαρίου 2012