Αφηρημένο

Είναι δύσκολο να κατασκευάσει μια ομάδα ελέγχου για τις δοκιμές της επικουρικής θεραπείας (Rx) του καρκίνου του προστάτη μετά από ριζική προστατεκτομή ( RP) λόγω ηθικά ζητήματα και αποδοχής από τον ασθενή. Αξιοποιήσαμε 8 μοντέλα προσαρμογής καμπύλης για να εκτιμηθεί ο χρόνος σε 60%, 65%, … 95% πιθανότητες επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) με βάση τα στοιχεία που προέρχονται από Kattan μετα-RP νομογράφημα. Τα μοντέλα 8 συστηματικά εφαρμόζεται σε ένα σύνολο εκπαίδευσης των 153 περιπτώσεων μετα-RP χωρίς ανοσοενισχυτικό Rx για την ανάπτυξη 8 υποσύνολα των περιπτώσεων (σενάριο αναφοράς σύνολα) των οποίων η παρατηρούμενη PFS φορές ήταν πιο προβλεφθεί με ακρίβεια από κάθε μοντέλο. Για να προετοιμάσει μια εικονική ομάδα ελέγχου για ένα έκδοχο ενός σκέλους Rx δίκη, πρέπει πρώτα να επιλέξετε το βέλτιστο μοντέλο για τις περιπτώσεις δίκη με βάση την ελάχιστη σταθμισμένη Ευκλείδεια απόσταση μεταξύ της υπόθεσης δίκη που και στην περίπτωση αναφοράς που από την άποψη των κλινικών χαρακτηριστικών, και στη συνέχεια, συγκρίνουν τα εικονικά φορές PFS υπολογίζεται το βέλτιστο μοντέλο με την παρατηρούμενη PFSs των περιπτώσεων δοκιμής από τη δοκιμή logrank. Η μέθοδος επικυρώθηκε χρησιμοποιώντας ένα ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων από 155 ασθενείς με μετα-RP χωρίς ανοσοενισχυτικό Rx. Στη συνέχεια εφαρμόστηκε η μέθοδος των ασθενών σχετικά με μια μελέτη φάσης ΙΙ του επικουρικού χημειο-ορμονικές Rx μετά RP, η οποία έδειξε ότι το πρόσθετο Rx είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στην παράταση PFS μετά από RP σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για υποτροπή του καρκίνου του προστάτη. Η μέθοδος μπορεί να παράγει με ακρίβεια τις ομάδες ελέγχου για single-βραχίονα, μετα-RP δοκιμές επικουρική Rx για τον καρκίνο του προστάτη, διευκολύνοντας την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών

Παράθεση:. Jia Z, Lilly MB, Koziol JA, Chen X, Xia XQ, Wang Υ, et al. (2014) Δημιουργία «Εικονική» Ομάδες Ελέγχου για τον Καρκίνο Single Arm προστάτη Επικουρική δοκιμές. PLoS ONE 9 (1): e85010. doi: 10.1371 /journal.pone.0085010

Συντάκτης: Stephanie Filleur, Texas Tech University Κέντρο Επιστημών Υγείας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 21 του Απρ, 2013? Αποδεκτές: 24 Νοέμβρη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 21 Ιανουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Jia et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από Ηνωμένες Πολιτείες Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας χορηγεί NCI UO1CA11480 και ΝΚΜ UO1CA152738 με τον Δ Mercola και το Πανεπιστήμιο της Βραβείο Ανάπτυξης Καλιφόρνια Irvine Σχολή Καριέρα και Chao Οικογένεια Comprehensive Cancer Center Σπόρων επιχορήγησης έως το Ω Jia. Μ McClelland υποστηρίχθηκε εν μέρει από Award Αριθμός P30CA062203 από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου και W81XWH-08-1-0720 από το CDMRP. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Yipeng Wang είναι υπάλληλος της AltheaDx Inc., και Zhenyu Jia είναι σύμβουλος για AltheaDx Inc. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

προστατεκτομή παρέχει εξαιρετικό έλεγχο της νόσου για την πλειοψηφία των ασθενών με κλινικά εντοπισμένο προστάτη Καρκίνος. Ωστόσο, για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής, μπορεί να χρειαστούν επιπλέον (ανοσοενισχυτικό) θεραπεία για την πρόληψη της υποτροπής της νόσου. Η εγγραφή των ομάδων ελέγχου, στις αρχές φάση διερευνητικών μελετών νέων ανοσοενισχυτικό σχήματα είναι προβληματική λόγω ηθικά ζητήματα και αποδοχής από τον ασθενή. Η σύγκριση των νέων θεραπειών με ιστορικούς μάρτυρες μπορούν να δώσουν μεροληπτικά αποτελέσματα, επειδή οι διαφορές στην επιλογή των ασθενών μπορεί εύκολα να συγχύσει τα ευρήματα. Ο καλύτερος έλεγχος θα είναι οι ίδιοι οι ασθενείς, εφόσον δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με επικουρική θεραπεία. Ως εκ τούτου, μια εναλλακτική λύση για την ταυτόχρονη ή ιστορικές ομάδες ελέγχου μπορεί να είναι να κατασκευάσει ένα «εικονικό» ομάδα ελέγχου για ένα σύνολο ασθενών με εκτίμηση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) με βάση μετα-ριζική προστατεκτομή τους (μετα-RP) κλινικά χαρακτηριστικά. Οι εκτιμώμενες PFS για την ομάδα ελέγχου εικονικού θα συγκριθεί με την παρατηρούμενη PFS για την ομάδα που υπέστη αγωγή με τη χρήση της δοκιμής logrank [1], [2] για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Οι εν λόγω έλεγχοι θα ήταν πιθανόν να ταιριάζει περισσότερο με τα θέματα της μελέτης από το κάνατε μια σειρά από ιστορικά στοιχεία ελέγχου που προσεγγίζονται μόνο τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης. Έτσι, το βασικό βήμα για τη δημιουργία ενός προβλεπόμενη ομάδα ελέγχου είναι να εκτιμηθούν οι χρόνοι PFS βασίζεται σε μετα-RP κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών.

Πρόβλεψη νομογράμματα στην ογκολογία είναι γραφικές αναπαραστάσεις των μαθηματικών τύπων ή αλγορίθμων που ενσωματώνουν παρατηρήσεις για σχετική κλινικά χαρακτηριστικά, προκειμένου να προβλέψει ένα συγκεκριμένο τελικό σημείο. Τέτοιες νομογράμματα συνήθως βασίζονται σε παραδοσιακές στατιστικές μεθόδους, όπως η πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση ή Cox ανάλυση αναλογικών κινδύνων [3] – [5]. Το νομογράφημα «Kattan» αρχικά παρουσιάστηκε το 1999 [6], και ενημερώθηκε το 2005 [7] και το 2009 [8]. Αυτές νομογράμματα χρησιμοποιούν ασθενή ειδικές παράμετροι για τον υπολογισμό μιας σειράς των πιθανοτήτων του να είναι χωρίς εξέλιξη σε διάφορους χρόνους μετά προστατεκτομή. Όλες οι εκδόσεις είναι εξίσου ακριβείς στην πρόβλεψη την ευκαιρία της μετα-RP PFS, με συμφωνία-δεικτών μεταξύ 0,7680 και 0,7859 [9]. Παρά το γεγονός ότι έχουν νομογράμματα έχουν χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση PFS πιθανότητες σε αυθαίρετες φορές [10], η διαθέσιμη ηλεκτρονική έκδοση του Kattan μετα-RP νομογράφημα [6] παρέχει μόνο PFS

πιθανότητες

για κάθε ασθενή σε μια σειρά από χρονικά σημεία, π.χ., σε χρόνια 2, 5, και 7, μετά την επέμβαση. Αυτές οι διακριτές τιμές πιθανότητας Kattan δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανάλυση logrank? θα πρέπει να μετατραπούν πρώτα σε μία μόνο μέτρηση του χρόνου για κάθε ασθενή.

Εδώ παρουσιάζουμε μια νέα μέθοδο που περιλαμβάνει 8 μοντέλα για τη μετατροπή των τιμών πιθανότητα Kattan να εκτιμάται μετρήσεις του χρόνου, με κάθε μοντέλο που αντιπροσωπεύεται από ένα σύνολο περίπτωση παραπομπής ότι έχει ένα διαφορετικό επίπεδο της υποτροπής κινδύνου. Δίκη ομάδες με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής απαιτούν υψηλότερα πρότυπα αυστηρότητας. Το βέλτιστο μοντέλο έχει επιλεγεί για τη δοκιμή ομάδα προσεκτικά ταιριάζουν με την περίπτωση 8 αναφορά θέτει στη δίκη ομάδα βασίζεται σε μετα-RP κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών.

Υλικά και Μέθοδοι

σύνολα δεδομένων ασθενούς

κατάρτιση και σύνολα δεδομένων επικύρωσης.

Η ριζική προστατεκτομή περιπτώσεις για την κατάρτιση και την επικύρωση εντοπίστηκαν από τις πρακτικές των συγγραφέων και βάσεις δεδομένων της έρευνας. Αυτά τα άτομα είχαν λάβει καμία μορφή επικουρικό ή θεραπεία διάσωσης. Όλα τα σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιείται ένα κατώτατο όριο PSA του & gt? 0,2 ng /mL, ή η νέα εμφάνιση των ακτινογραφικών αλλοιώσεων συνεπής με μεταστάσεις, για τον ορισμό της υποτροπής. Συχνότητα των ακτινογραφικών και PSA παρακολούθησης ήταν στη διακριτική ευχέρεια των θεράποντες ιατρούς. Έχουμε πάρει την έγκριση από UC Irvine IRB. Γραπτή συγκατάθεση δόθηκε από τους ασθενείς συμπεριλαμβανομένων των πληροφοριών που τους αποθηκεύονται κανονικά στη βάση δεδομένων του νοσοκομείου που θα χρησιμοποιηθούν για την έρευνα. περιπτώσεις υψηλού κινδύνου εμφάνισε ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: 1) προ-εγχειρητική PSA & gt? 15 ng /mL, 2) στείλει Gleason ≥8, 3) εξωπροστατικών επέκταση, 4) εισβολή του σπερματοδόχων κύστεων, 5) μεταστάσεις λεμφαδένα , 6) θετικά χειρουργικά όρια, 7) επίμονα ανιχνεύσιμο PSA ≥0.2 ng /mL περισσότερες από 45 ημέρες μετά την επέμβαση. Οι περισσότερες περιπτώσεις είχαν δύο ή περισσότερα από αυτά τα χαρακτηριστικά. Για κάθε πηγή της κατάρτισης και επικύρωσης σύνολα δεδομένων, όλες οι υποθέσεις που πληρούσαν τις απαραίτητες ορισμούς, και ότι είχε όλα τα σχετικά στοιχεία, χρησιμοποιήθηκαν. Απαιτούμενα στοιχεία που περιλαμβάνονται τύπο της πτητικής λειτουργίας, ημερομηνία λειτουργίας, προεγχειρητική επίπεδο PSA, την ηλικία κατά την επέμβαση, προστατεκτομή Gleason σκορ, σπερματοδόχων κατάσταση κύστη, την κατάσταση των λεμφαδένων, το καθεστώς του περιθωρίου κέρδους, το καθεστώς επέκτασης εξωπροστατικών, ένα ή περισσότερα PSA τιμές ≥45 ημέρες μετά την χειρουργική ημερομηνία, η υποτροπή κατάσταση, ημερομηνία της υποτροπής αξιολόγηση της κατάστασης, και τουλάχιστον 1 έτους από το χρόνο παρακολούθησης.

Έχουμε δημιουργήσει ένα σύνολο εκπαίδευσης 153 περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη που αποτελείται από ασθενείς με ένα ευρύ φάσμα κινδύνων υποτροπής μετά από ριζική προστατεκτομή. Η πλειοψηφία αποτελούνταν από 112 περιπτώσεις RP στο Λονγκ Μπιτς VA Hospital (Long Beach, CA) από τον Δεκέμβριο του 1990 έως τον Ιούνιο του 1998. Για να αυξηθεί το ποσοστό των μεσοπρόθεσμων και υψηλού κινδύνου περιπτώσεις προσθέσαμε 41 περιπτώσεις από το μητρώο UCI SPECS των 1.220 περιπτώσεις . Οι προδιαγραφές (στρατηγικοί εταίροι για την αξιολόγηση του Καρκίνου Υπογραφές) σχέδιο κοινοπραξίας ήταν ένα ΝΙΗ /NCI-χρηματοδοτούνται μελέτη που προσπάθησε να εντοπίσει πρόβλεψης βιοδείκτες για την πρώιμη υποτροπή μετά την προστατεκτομή [11] – [15].

Ένα σύνολο δεδομένων επικύρωσης 155 περιπτώσεις κατασκευάστηκε με 62 περιπτώσεις από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Irvine (UCI), 32 περιπτώσεις από το Loma Linda University (LLU), και 62 πρόσθετες περιπτώσεις από το μητρώο της UCI SPECS χρησιμοποιούνται αποκλειστικά για την επικύρωση (SPECS (2)). Καμία από αυτές τις μεταγενέστερες περιπτώσεις προδιαγραφές (SPECS (2)) είχε χρησιμοποιηθεί στο σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης. Επειδή έχουμε αναμενόμενη χρήση της μεθόδου μας με τις σπουδές επικουρική θεραπεία ενός σκέλους, χρησιμοποιήσαμε μόνο μεσοπρόθεσμα και υψηλού κινδύνου περιπτώσεις την επικύρωση που να μιμείται το πιθανό πληθυσμού που θα συμμετέχουν σε τέτοιες μελέτες. Χαρακτηριστικά των συνόλων εκπαίδευσης και επικύρωσης μπορούν να βρεθούν στον πίνακα 1.

Η

Η συμπληρωματική θεραπεία σύνολο δεδομένων.

Μεταξύ 2001 και 2006, 20 ασθενείς με καρκίνο του προστάτη υψηλού κινδύνου υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανοικτή RP ακολουθούμενη από επικουρική θεραπεία πολυτροπικότητα (HR, MBL) [16]. Όλα τα υποκείμενα ήταν σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του προστάτη, με βάση ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα κλινικά χαρακτηριστικά: ρΤ3 ή ασθένεια ρΤ4 (80%), Gleason στείλει 8-10 (60%), εξωπροστατικών προέκταση (65%), η θετική χειρουργικά όρια (55%), του όγκου σε σπερματικά κυστίδια (35%) ή λεμφαδένες (75%), ή υψηλής προεγχειρητική επίπεδο PSA (& gt? 15 ng /mL? 40%). Οι ασθενείς έλαβαν docetaxel και θεραπεία εστραμουστίνη σύμφωνα με το σχήμα της Petrylak, et al [17], για ένα μέσο διάστημα έξι κύκλους, ξεκινώντας σύντομα (διάμεσος 2 μήνες) μετά από χειρουργική επέμβαση. Έλαβαν επίσης ταυτόχρονη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT) για ένα μέσο διάστημα 4,3 χρόνων. Τα υποκείμενα παρακολουθούνται για υποτροπή της νόσου με σειριακή μέτρηση των επιπέδων του PSA, καθώς και με πρότυπες κλινικές παραμέτρους. Χρόνος για υποτροπή ορίστηκε ως ο χρόνος από τη χειρουργική επέμβαση στο πρώτο επίπεδο PSA 0,2 ng /mL ή περισσότερο μετά τη συνιστώσα της χημειοθεραπείας. Αυτοί οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για ένα μέσο διάστημα 7,5 χρόνων, με ανώτατο όριο τα 11,0 χρόνια.

νομογράφημα

Μια web-εφαρμογής (https://www.mskcc.org/cancer-care /ενήλικα /προστάτη /πρόβλεψη-εργαλεία) με βάση την Kattan νομογράφημα του 1999 [6] χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των πιθανοτήτων PFS κατά τα έτη 2, 5 και 7 μετά από προστατεκτομή με βάση την κλινική μεταβλητές όπως η ηλικία, το καθεστώς του περιθωρίου κέρδους, το στάδιο του όγκου, Gleason πρωτογενή βαθμολογία , Gleason δευτεροβάθμια βαθμολογία, επίπεδο PSA προ-op, το σπερματικό κατάσταση κύστη, την κατάσταση των λεμφαδένων, και το έτος της προστατεκτομής.

Στατιστικές μέθοδοι

Για κάθε ασθενή, θα τοποθετηθούν οι διακριτές τιμές πιθανότητας Kattan PFS κατά τα έτη 0 (υποτίθεται ότι είναι 100%), 2, 5 και 7 μετά από RP με μια καμπύλη Loess [18], [19] ή Spline [20] (βλέπε λεπτομέρειες στο συμπλήρωμα και συμπληρωματικό σχήμα S1 στο S1 αρχείου). Η εντοιχισμένη καμπύλη χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί ο χρόνος για μεταβλητή παραμέτρους,

δηλαδή

, ο χρόνος για το 10%, 15%, …, ή 95% πιθανότητα επιβίωσης, εδώ ονομάζεται

μοντέλο

s (μοντέλο .10, model.15, …, model.95). Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε μόνο 8 μοντέλα, όλα τα παραπάνω μεσαίο κίνδυνο,

δηλαδή

model.60, model.65, model.70, model.75, model.80, model.85, model.90, και model.95 γιατί μας ενδιαφέρει κυρίως σε μελέτες στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για υποτροπή.

το βασικό βήμα για τη μέθοδο μας είναι η επιλογή του κατάλληλου μοντέλου για ένα συγκεκριμένο σύνολο των περιπτώσεων δοκιμής (ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία). Αρχικά αναμενόταν ότι model.50 (ώρα στο 50% πιθανότητα επιβίωσης) θα είναι η βέλτιστη. Ωστόσο, το μοντέλο αυτό ήταν ανεπαρκής για να προβλέψει PFS, ειδικά για ομάδες περίπτωση υψηλότερου κινδύνου. Ως εκ τούτου διερευνηθούν πρόσθετες μοντέλα με μεγαλύτερη αυστηρότητα. Ταυτοποιήσαμε υποσύνολα των περιπτώσεων κατάρτισης (ονομάζονται περίπτωση αναφοράς ορίζει) για καθένα από τα 8 μοντέλα, όπου οι παρατηρούμενες φορές PFS στενότερα προβλεφθεί από κάθε συγκεκριμένο μοντέλο. Οι περιπτώσεις δοκιμής στη συνέχεια σε σύγκριση με τις 8 ομάδες αναφοράς με βάση την ομοιότητα των κλινικών χαρακτηριστικών για να καθορίσει το καλύτερο μοντέλο για τη δημιουργία εικονικών ελέγχους για τις περιπτώσεις δοκιμής.

Κατασκευή των συνόλων αναφοράς.

Η διαδικασία κατασκευής 8 συνόλων αναφοράς για τα μοντέλα 8 απεικονίζεται στο Σχήμα 1 (άνω μέρος). Οι 153 περιπτώσεις κατάρτισης (επικουρική περιπτώσεις θεραπείας χωρίς) έχουν ταξινομηθεί από σύντομο χρονικό διάστημα PFS για μεγάλο χρονικό διάστημα PFS βασίζεται στην παρατηρούμενη PFS αποτελέσματα για τους ασθενείς αυτούς. Για κάθε μοντέλο (model.60, model.65, … model.95), ξεκινήσαμε με ένα αρχικό υποσύνολο 30 περιπτώσεις και στη συνέχεια προστίθενται επιπλέον περιπτώσεις κατά σειρά από την κατάταξη πισίνα περιπτώσεις κατάρτισης, έως ότου είχαν χρησιμοποιηθεί όλες οι 153 περιπτώσεις. Όπως προστέθηκε κάθε επιπλέον περίπτωση, έχουμε επανειλημμένα υπολογίζεται μια ομάδα σύγκρισης PFS χρησιμοποιώντας καθένα από τα μοντέλα 8, και σε σύγκριση με αυτά υπολογισμένη φορές PFS στις πραγματικές φορές PFS. Η συμφωνία μεταξύ των παρατηρούμενων και υπολογισμένη φορές PFS για ένα υποσύνολο των περιπτώσεων κατάρτισης ποσοτικά αξιολογηθεί από το Chi-square στατιστική της δοκιμής logrank. Αν η υπολογισμένη φορές PFS παράγεται από το υπόδειγμα που συμφωνήθηκε με τους πραγματικούς χρόνους PFS, οι δύο καμπύλες Kaplan-Meier πρέπει να υπερέχουν. Η Chi-square στατιστική από τη δοκιμή logrank τότε θα είναι μικρότερο από 3,84 το οποίο μεταφράζεται σε ap value≥0.05 στο Chi-square κατανομή με βαθμό ελευθερίας 1. Ωστόσο, ifthe δύο καμπύλες Kaplan-Meier θα διαχωριστούν, οι Chi-square στατιστική θα να είναι μεγαλύτερη από 3,84. Για κάθε μοντέλο, ένα υποσύνολο των περιπτώσεων που παρήγαγε τον ελάχιστο Chi-square στατιστική θα έχει τα βέλτιστα κλινικά χαρακτηριστικά για τη χρήση με αυτό το μοντέλο. Ως εκ τούτου, για κάθε μοντέλο, οι Chi-square στατιστικά στοιχεία από την ανάλυση logrank σχεδιάστηκαν έναντι του αριθμού των προστιθέμενων περιπτώσεις (Σχήμα 2). Το σύνολο των υποθέσεων που παρήγαγε το ελάχιστο Chi-square στατιστική, υποδεικνύοντας τη μέγιστη συμφωνία υπολογίζεται φορές PFS και παρατηρούμενη φορές PFS, επιλέχτηκε ως «βέλτιστη» για το συγκεκριμένο μοντέλο.

Η

Επιλογή το καλύτερο μοντέλο.

για να προσδιορίσετε το καλύτερο μοντέλο για τις περιπτώσεις δοκιμαστική θεραπεία, μια σειρά από κλινικές μεταβλητές αντιστοιχήθηκαν με χρήση του σταθμισμένου Ευκλείδεια απόσταση από τις κλινικές παραμέτρους, μεταξύ των περιπτώσεων δοκιμής και κάθε σύνολο των περιπτώσεων αναφοράς (Εξ . 1). Κλινικές μεταβλητές λαμβάνεται υπόψη στον υπολογισμό απόστασης περιλάμβαναν την ηλικία, την κατάσταση του περιθωρίου, παθολογική στάδιο του όγκου, Gleason πρωτοβάθμιας σκορ, Gleason δευτεροβάθμια βαθμολογία, επίπεδο PSA προ-op, το σπερματικό κατάσταση κύστη, την κατάσταση των λεμφαδένων. Τοποθετήσαμε περισσότερο βάρος στη συνεχή μεταβλητές παρά σε δυαδικές μεταβλητές στον υπολογισμό απόσταση

δηλαδή

, 17%, 5%, 17%, 17%, 17%, 17%, 5%, 5%, αντίστοιχα, για αυτά τα 8 κλινικές μεταβλητές. Η σταθμισμένη Ευκλείδεια απόσταση με βάση τις 8 κλινικές μεταβλητές ορίζεται ως εξής: (1) όπου είναι η σταθμισμένη Ευκλείδεια απόσταση για το μοντέλο

m

, είναι βάρος για

i

ου κλινική μεταβλητή, είναι η διάμεσος αξία του

i

ου κλινική μεταβλητή για τις περιπτώσεις δίκη θεραπείας, και είναι η μέση τιμή του

i

ου κλινικές μεταβλητές του

m

ου περίπτωση αναφοράς που (

m

= 1, …, 8). Το μοντέλο των οποίων οι υποθέσεις αναφοράς είχαν την ελάχιστη σταθμισμένη Ευκλείδεια απόσταση των περιπτώσεων δίκη συνέχεια επιλέγονται για την δημιουργία της ομάδας ελέγχου με εκτίμηση του χρόνου για υποτροπή (ή «εικονικές» χρόνος PFS) για κάθε μία από τις περιπτώσεις δοκιμής. Οι παρατηρούμενες χρόνοι PFS για τις περιπτώσεις δοκιμής στη συνέχεια σε σχέση με το εκτιμώμενο φορές PFS για τους ίδιους τους ασθενείς (εικονική έλεγχοι) χρησιμοποιώντας το τεστ logrank, για να επιτευχθεί μια κλινική συμπέρασμα. Η διαδικασία αυτή απεικονίζεται στο Σχήμα 1 (κάτω μέρος).

Όλες οι αναλύσεις εφαρμόστηκαν στο στατιστικό πρόγραμμα Ε (https://www.R-project.org/) και γραμμένο σε γλώσσα R. Μια διαδικτυακή εφαρμογή για την εφαρμογή της προτεινόμενης μεθόδου είναι στη διάθεση του κοινού σε https://mercola.hs.uci.edu/singlearm/. Η συνολική παρατηρούμενη και προβλεπόμενη PFSs για τους ασθενείς που έλαβαν συνοψίστηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier [21]. Η δοκιμή logrank [1], [2] χρησιμοποιήθηκε για να συγκρίνει τις καμπύλες Kaplan-Meier.

Αποτελέσματα

Validation χρησιμοποιώντας ανεξάρτητες περιπτώσεις δοκιμών

Για να αποδειχθεί η απόδοση της μεθόδου , χρησιμοποιήσαμε ένα τελείως ανεξάρτητο σύνολο επικύρωσης των 155 περιπτώσεις (Υλικά και Μέθοδοι). Το βέλτιστο μοντέλο (model.75) αναγνωρίστηκε για το σύνολο ελέγχου. Η σύγκριση

μέσω

η δοκιμή logrank ανέφερε ότι οι προβλεπόμενες φορές PFS συμφώνησε με τις παρατηρούμενες φορές PFS πολύ καλά (= 0.094 και

σ

τιμή & gt? 0,05? Σχήμα 3).

Για να διερευνήσουν περαιτέρω την απόδοση της μεθόδου δημιουργήσαμε 6 μικρότερα σύνολα επικύρωση από τους ασθενείς επικύρωσης 155. Το πρώτο και το δεύτερο υπο-ομάδες αποτελούνται από τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση κατά τα έτη 2000-2004 και 2005-2011 χρόνια, αντίστοιχα. Το τρίτο και το τέταρτο υποομάδες απαρτίζεται από ασθενείς με Gleason στείλει 6-7 (3 + 4) και 7 (4 + 3) -10, αντίστοιχα. Το πέμπτο και έκτο υποομάδες αντιπροσωπεύουν τις ασθενείς με αρχική PSA ≤9 και οι ασθενείς με αρχική PSA & gt? 9, αντίστοιχα. Οι συγκρίσεις μεταξύ των παρατηρούμενων φορές PFS και οι τιμές που υπολογίζονται PFS

μέσω

η δοκιμή logrank για αυτά τα σύνολα επικύρωση συνοψίζονται στην Εικόνα 4Α-4F. Οι υπολογισμένες χρόνοι PFS συμφώνησε με τις παρατηρούμενες φορές PFS πολύ καλά ( ‘s & lt? 3.84 και αξίες & gt p? 0,05)., Αποδεικνύοντας ότι η προγνωστική μέθοδος ήταν ισχυρή σε ένα φάσμα κλινικών χαρακτηριστικών, είδη πράξεων, και τις ημερομηνίες λειτουργίας

Πίνακας Α: χειρουργική επέμβαση 2000-2004? Πίνακας Β: χειρουργική επέμβαση 2005-2011? Πίνακας Γ: Gleason σκορ 6-7 (3 + 4)? Πίνακας Δ: Gleason score 7 (4 + 3) -10? Πίνακας Ε: προεγχειρητικό PSA ≤9? Πίνακας ΣΤ:. Προεγχειρητικό PSA & gt? 9

Η

Εφαρμογή σε μελέτες φάσης ΙΙ επικουρική

Έχουμε πραγματοποίησε μια μελέτη φάσης ΙΙ των επικουρική χημειοθεραπεία και ADT για άτομα υψηλού κινδύνου για υποτροπή μετά ριζική προστατεκτομή [16]. Για να προσδιορίσετε αν το σχήμα είναι ενεργή στην παράταση PFS, έχουμε χρησιμοποιήσει ως ομάδα σύγκρισης τις αναμενόμενες φορές PFS προέρχεται από το συνολικό ασθενή δεδομένων Kattan από τις παραπάνω μεθόδους. Η αντιστοίχιση των οκτώ κλινικών παραμέτρων των ασθενών μας με τους 8 περίπτωση σύνολα αναφορά έδειξε ότι model.60 θα ήταν το καλύτερο μοντέλο για τον υπολογισμό της «εικονικής» τιμές PFS. Από το επιλεγμένο μοντέλο, μετατρέψαμε τις νομογράφημα-προέβλεψε πιθανότητες για τον εκτιμώμενο χρόνο PFS για κάθε ένα από τους 20 ασθενείς (PFS σαν να μην είχε λάβει επικουρική θεραπεία) και σε σύγκριση με την παρατηρούμενη PFSs με την προβλεπόμενη PFSs με τη μέθοδο Kaplan-Meier. Η παρατηρούμενη PFS διέφεραν σημαντικά από τις εκτιμώμενες PFS με = 19,3 και τιμή ρ & lt? 0,0001 με τη δοκιμασία logrank (Σχήμα 5Α). Η σύγκριση αυτή είχε δύναμη του 97% για την ανίχνευση μιας διαφορά στην επιβίωση δεδομένων των ποσοστών επιβίωσης 10 χρόνια σε δυο ομάδες είναι 80% και 20% (κατά προσέγγιση από καμπύλες Kaplan-Meier στο Σχήμα 5), αντιστοίχως. Ο υπολογισμός δύναμης σε διάφορα σενάρια με βάση την απλοποιημένη φόρμουλα Rubenstein του [22], [23] δίνεται στο Συμπληρωματικό Πίνακα S1 στο αρχείο S1, υποδεικνύοντας ότι η ανάλυσή μας ήταν κατάλληλα σχεδιασμένη για να ανιχνεύσει ασυμφωνία μεταξύ του υπολογιζόμενου PFSs και την παρατηρούμενη PFSs.

Πίνακας Α: Σύγκριση των προβλεπόμενων και παρατηρούμενων PFS για μια σειρά συμπληρωματική θεραπεία (n = 20) που έλαβαν μετεγχειρητική χημειο-ορμονική θεραπεία. Πίνακας Β: Kaplan-Meier ανάλυση PFS για τους ασθενείς επικουρική θεραπεία (n = 20) και συμφωνημένα ιστορικούς μάρτυρες (n = 20) από το σύνολο εκπαίδευσης

Η

Ως πρόσθετη επιβεβαίωση ότι αυτό το σχήμα επικουρική θεραπεία. είναι ενεργή, συγκρίναμε το παρατηρούμενο PFS με ιστορικούς μάρτυρες – ένα σύνολο 20 κλινικά ταιριαστό περιπτώσεις που το χέρι που επιλέγεται από τις 153 περιπτώσεις, η κατάρτιση (βλέπε πίνακα 1). Κανένα από αυτά τα φάρμακα σύγκρισης λάβει επικουρική θεραπεία. Ωστόσο, PFS για θεραπεία ομάδα ελέγχου μας, ήταν σημαντικά καλύτερη από αυτή που παρατηρείται για τα ιστορικά, κλινικά συμφωνημένα θέματα από την αντίστοιχη ομάδα (Εικόνα 5Β). Σε συγκεντρωτικά τα στοιχεία αυτά δείχνουν ότι η μέθοδος εικονικής ομάδας ελέγχου προσδιορίζει επικουρική αγωγές θεραπείας που είναι ικανές να βελτιώσουν σημαντικά τελικό σημείο, PFS.

Συζήτηση

Είναι ζωτικής σημασίας να κατασκευάσει μια ομάδα ελέγχου για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητα ενός επικουρικού μετά από προστατεκτομή θεραπείας κατά την εγγραφή ομάδες ελέγχου γίνεται ανέφικτη. Οι συγκρίσεις με το

ιστορικούς μάρτυρες

μπορούν να δώσουν μη φυσιολογικές αποτελέσματα λόγω δειγματοληψίας προκατάληψη. Ως εκ τούτου, η καλύτερη έλεγχος θα ήταν οι ίδιοι οι ασθενείς αν δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με επικουρική θεραπεία. έχουν νομογράμματα έχουν χρησιμοποιηθεί για την κατασκευή ενός βραχίονα ελέγχου με βάση τα ιστορικά δεδομένα των ασθενών για την αντιμετώπιση ενός σκέλους (σκέλος θεραπείας μόνο) δοκιμές. Για παράδειγμα, Gulley et al. χρησιμοποίησαν το νομόγραμμα Halabi [24] για την εκτίμηση της διάμεση επιβίωση για κάθε ασθενή, και στη συνέχεια, συνέκρινε την εκτιμώμενη επιβίωση στην παρατηρούμενη επιβίωση (επιβίωση μετά τη θεραπεία) χρησιμοποιώντας το τεστ logrank [1], [2]. Το νομόγραμμα Halabi προήλθε από ασθενείς με μεταστατικό ευνουχισμό ανθεκτικό καρκίνο προστάτη, και επομένως είναι ακατάλληλο για μελέτες επικουρικής θεραπείας μετα-RP. Μετά από προστατεκτομή νομογράμματα έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία ομάδων σύγκρισης για δοκιμές επικουρικής θεραπείας. Kibel et al. πραγματοποιήθηκε μια μελέτη του επικουρικού docetaxel φάσης ΙΙ σε ασθενείς υψηλού κινδύνου [25]. Προκειμένου να συγκριθεί με την παρατηρούμενη PFS, χρησιμοποίησαν μια τροποποιημένη έκδοση του νομογράμματος Kattan [6] για την πρόβλεψη της εξέλιξης σε κάθε ασθενή, και στη συνέχεια, κατά μέσο όρο τις πιθανότητες σε κάθε χρόνο εξέλιξης διαμέσου των ασθενών [25]. Παρόμοια στρατηγική χρησιμοποιήθηκε στην αξιολόγηση αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του περτουζουμάμπη σε μία δοκιμή του καρκίνου του προστάτη σταδίου II [10]. Η μέθοδος αυτή εφαρμόζεται όταν εκτίμησης νομογράφημα του PFS είναι διαθέσιμο σε αυθαίρετη φορές. Παρ ‘όλα αυτά, η ηλεκτρονική έκδοση του Kattan μετα-RP νομογράφημα [6] παρέχει μόνο PFS

πιθανότητες

για κάθε ασθενή σε 3 χρονικά σημεία, δηλαδή, χρόνια 2, 5 και 7. Έτσι, απαιτούνται νέες προσεγγίσεις για την επέκταση η εφαρμογή των online έκδοση του Kattan μετα-RP νομογράφημα να πειραματικών δεδομένων ενός σκέλους. Οι μέθοδοι βάσει μοντέλου έχουν προταθεί για τα δεδομένα δοκιμής ενός σκέλους φάσης ΙΙ [26]? Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση έχει εφαρμοστεί μόνο στην κατάσταση όπου θεωρείται ενιαίο χρονικό σημείο, για παράδειγμα, η πρόβλεψη των πιθανοτήτων επιβίωσης 2-ετών.

Η αρχική μας προσδοκία ήταν ότι model.50 (χρόνος σε 50% πιθανότητα υποτροπή) θα είναι η βέλτιστη πρότυπο για τις περισσότερες περιπτώσεις δίκη. Απροσδόκητα, model.50 απόδοση ήταν ακατάλληλο,

δηλ.

Τους υπολογιζόμενους χρόνους PFS ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από τις παρατηρούμενες φορές PFS, υποδεικνύοντας ότι model.50 (ή διάμεση PFS) μπορεί να υπερεκτιμούν την PFS για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου. Ως εκ τούτου, μελέτησαν την επίδραση των κλινικών χαρακτηριστικών για την απόδοση των 8 επιπλέον μοντέλα (model.60, model.65, model.70, model.75, model.80, model.85, model.90, model.95). Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε αναπτύξει μια νέα μέθοδο που βασίζεται σε νομογράφημα Kattan [6] και η οποία επέτρεψε ακριβή υπολογισμό των προβλεπόμενων χρόνων PFS για δοκιμές με διαφορετικές συνθέσεις με τον ασθενή.

Όταν κατασκευάσαμε σύνολα αναφοράς για τα μοντέλα 8, εμείς είχε σημειωθεί ότι το βέλτιστο μοντέλο για την κατασκευή μιας ομάδας ελέγχου διέφεραν με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά των περιπτώσεων που χρησιμοποιούνται. Model.60, model.65, model.70 και model.75 σχηματίζεται μια κατηγορία μοντέλων (κατηγορία 1), η οποία τοποθετείται ασθενείς μέτριου κινδύνου. Σε model.80 Αντίθετα, model.85, model.90 και model.95 σχηματίζεται μια άλλη κατηγορία μοντέλων (κατηγορία 2), που λειτούργησε καλύτερα για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου. Το φαινόμενο αυτό πιθανόν προκύπτει από τη στάθμιση των μεταβλητών που χρησιμοποιούνται στον αλγόριθμο υπολογισμού νομόγραμμα. Για την ανάπτυξη των υποθέσεων αναφοράς για τα μοντέλα αυτών των δύο τάξεων, χρησιμοποιήσαμε διάφορα υποσύνολα εκκίνησης. Για τα μοντέλα της κατηγορίας 1, ξεκινήσαμε με τα πρώτα 30 (long-PFS) περιπτώσεις στο σύνολο εκπαίδευσης, και στη συνέχεια πρόσθεσε περιπτώσεις διαδοχικά σε μια μακρά-to-μικρή πρόοδο PFS μέχρι είχε χρησιμοποιηθεί όλες οι 153 περιπτώσεις. Για τα μοντέλα της κατηγορίας 2, ξεκινήσαμε με τις τελευταίες 30 (short-PFS) περιπτώσεις στο σύνολο εκπαίδευσης, και στη συνέχεια πρόσθεσε περιπτώσεις διαδοχικά σε ένα σύντομο και μακροπρόθεσμα την εξέλιξη των κινδύνων PFS μέχρι είχε χρησιμοποιηθεί όλες οι 153 περιπτώσεις. Τα σχέδια για την επιλογή του υποσυνόλου εκκίνησης είναι λόγω του περιορισμένου μεγέθους του συνόλου εκπαίδευσης. Αν επιλεγεί 30 μακράς PFS περιπτώσεις ως αρχικό υποσύνολο για τα μοντέλα της κατηγορίας 2, η καμπύλη της Chi-square στατιστική θα αυξηθεί, χωρίς να φθάσει στο ναδίρ (ελάχιστη Chi-square στατιστικά στοιχεία). Ομοίως, αν έχουμε επιλέξει τα τελευταία 30 περιπτώσεις (περιπτώσεις μικρής PFS) ως αρχικό υποσύνολο για τα μοντέλα στην κατηγορία 1, δεν θα υπάρξει ναδίρ για την καμπύλη της Chi-square στατιστικές. Το Σχήμα 2 παρουσιάζει τον πληθυσμό των Chi-square στατιστική σύγκριση με τον αριθμό των περιπτώσεων που χρησιμοποιούνται, για καθένα από τα μοντέλα 8. Σημειώστε ότι, όπως εξετάσαμε διαδοχικά model.60, model.65, model.70 και model.75 (Σχήμα 2Α-2D) είχαμε για να προσθέσετε σε ολοένα και περισσότερες περιπτώσεις μικρής PFS στο αρχικό σύνολο 30 περιπτώσεων μακράς PFS . Η εξέλιξη συνεχίστηκε για τα επόμενα τέσσερα μοντέλα, αν και εδώ που ξεκίνησε με 30 περιπτώσεις μικρής PFS (Σχήμα 2Ε-2Η). Για model.80 είχαμε για να προσθέσετε ένα μεγάλο αριθμό μεγάλων PFS περιπτώσεις να ελαχιστοποιηθούν οι Chi-square στατιστικές. Ωστόσο, για model.95 προσθέσαμε πολύ λίγες περιπτώσεις, με αυτές κυρίως είναι ασθενείς μικρής PFS. Σημειώστε ότι μπορεί να υπάρχουν πολλές πισίνες των περιπτώσεων με χαρακτηριστικά που μπορούν να αναλυθούν καλά με ένα συγκεκριμένο μοντέλο. Αυτά μπορεί να παρασταθεί γραφικά με ευρεία κάτω δείχνει κορυφές (και όχι αιχμές) του Chi-square στατιστικά στοιχεία, ή με πολλαπλές διακριτές κατώτερες τιμές. Σε όλα τα παραδείγματά μας, ωστόσο υπήρχε μια διακριτή «καλύτερο» πληθυσμού (σύνολο αναφοράς) του ασθενούς για ένα συγκεκριμένο μοντέλο.

Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης σύνολα αναφοράς των περιπτώσεων για τα μοντέλα 8, χρησιμοποιήσαμε την κλασική δοκιμή logrank [1], [2] για να συγκρίνει την παρατηρούμενη PFS και τα «εικονικά» PFS εκτιμάται από διαφορετικά μοντέλα. Το τεστ logrank χρησιμοποιείται ευρέως σε κλινικές δοκιμές για να καθοριστεί η αποτελεσματικότητα ενός νέου θεραπείας σε σύγκριση με μια θεραπεία ελέγχου όταν η μέτρηση είναι η ώρα να συμβάν, όπως ο χρόνος σε βιολογικούς υποτροπής σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Εάν λογοκριμένη παρατηρήσεις δεν υπάρχουν στα δεδομένα, τότε η δοκιμή αθροίσματος κατάταξης Wilcoxon [27] πρέπει να χρησιμοποιείται αντ ‘αυτού. Η Chi-square στατιστική με βαθμό ελευθερίας 1 και του συνδέεται

σ

τιμή μπορεί να υπολογιστεί εύκολα για τη δοκιμή Logrank. Chi-square στατιστικά μεγαλύτερη από 3,84 (

σ

αξία & lt? 0.05) δείχνουν ότι υπάρχει σημαντική απόκλιση μεταξύ της παρατηρούμενης PFS και την υπολογισμένη PFS? Αντιθέτως, Chi-square στατιστικά λιγότερο από 3,84 (P τιμή & gt? 0,05) είναι υπέρ της μηδενικής υπόθεσης που υποδηλώνει συμφωνία μεταξύ της παρατηρούμενης PFS και την υπολογισμένη PFS. Η δοκιμή Logrank δεν μπορεί απλώς να αντικατασταθεί με το δείκτη αντιστοιχίας [28] ή λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (ROC) καμπύλη μεθόδους που βασίζονται [29], επειδή αυτές οι μέθοδοι δεν είναι κατάλληλες για τη σύγκριση δύο ομάδων δεδομένων επιβίωσης χρόνου μέτρησης με τη λογοκρισία. Αυτές οι εναλλακτικές στατιστικές είναι πιο κατάλληλη για καταστάσεις όπου είναι εγκατεστημένο το μοντέλο κινδύνου πρόβλεψης και την ακρίβεια πρόβλεψης πρέπει να αξιολογείται.

Οι συγκρίσεις μεταξύ των προβλεπόμενων και παρατηρούνται PFSs στην εκπαίδευση και σύνολα επικύρωσης χρησιμοποιούνται βάσεις δεδομένων των ασθενών που προέρχονται από πολλαπλές χειρουργούς χρησιμοποιώντας τόσο ανοιχτή και λαπαροσκοπικές επεμβάσεις, για μια περίοδο 21 ετών από το χρόνο, σε πολλαπλά όργανα, με μεταβλητά πρότυπα παρακολούθησης. Παρά αυτές τις μεταβλητές, η μέθοδός μας λειτούργησε καλά για να υπολογίσει με ακρίβεια PFS σε μια μεγάλη σειρά περιστατικών επικύρωσης, καθώς και τα υποσύνολα των περιπτώσεων επιλεγεί με βάση το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης, Gleason σκορ και αρχική PSA. Ωστόσο προκαταλήψεις μπορεί να είναι προβληματική με μικρότερες σειρές, οι οποίες είναι πιθανό να είναι ο κανόνας για δοκιμές θεραπείας πιλοτικά ανοσοενισχυτικό. Εγγενής διαφορές στο είδος της λειτουργίας ή την ικανότητα ή τον χειρούργο μπορεί να οδηγήσει σε ασύμμετρη αποτελέσματα. Η ιστορική εκδοχή του νομογράμματος Kattan [6] χρησιμοποιούνται τα δεδομένα που προέρχονται κυρίως από ανοικτές υποθέσεις προστατεκτομή, ενώ λαπαροσκοπικές περιπτώσεις είναι πιο συχνές τώρα. Επιπλέον, είναι γνωστό ότι το νομογράφημα Kattan μπορεί να υποτιμούν την υποτροπή του κινδύνου σε ορισμένους πληθυσμούς [9], ενδεχομένως να προσβάλει την ανάθεση μοντέλο στη μελέτη. Επιπλέον, η κοινή χρήση ενός ng PSA όριο ≥0.2 /mL για τον ορισμό της μετά από προστατεκτομή υποτροπή μπορεί να εμφανιστεί για να δώσει μια φτωχότερη PFS από μπορεί να προβλεφθεί από έναν αλγόριθμο με βάση το νομογράφημα Kattan, το οποίο χρησιμοποιείται ένα κατώτατο όριο PSA 0,4 ng /mL ή περισσότερο για να καθορίσουν υποτροπή. Αυτές οι θεωρητικές ανησυχίες μπορούν να ξεπεραστούν με τη χρήση συνόλων αναφοράς που αναπτύσσονται από το σύνολο εκπαίδευσης σημαντικά μεγαλύτερο μέγεθος και την πολυπλοκότητα από αυτή που χρησιμοποιείται στην παρούσα έκθεση. Είμαστε σήμερα ασχολούνται με αυτές τις μελέτες.

διαφορετικά σύνολα δεδομένων έχουν διαφορετικό χρόνο της χειρουργικής επέμβασης. Για παράδειγμα, περιπτώσεις Ahlering ρομπότ (UCI) ήταν 2002-2009, περιπτώσεις Λονγκ Μπιτς VA ήταν 1990-1998, Loma Linda University (LLU) επικουρική χημειο /ορμόνες περιπτώσεις ήταν 2001-2006 περιπτώσεις LLU ρομπότ (Ruckle) ήταν περίοδο 2007-2010, SPECS περιπτώσεις ήταν 2000-2010. Στην πραγματικότητα, έτος prostectomy είναι μια σημαντική μεταβλητή, καθώς λαμβάνει υπόψη τις αλλαγές σε διαγνωστικές και θεραπευτικές τεχνικές πάροδο του χρόνου. Δεδομένου αρκετά δείγματα, μπορεί κανείς να υποομάδα δείγματα με βάση το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης (κατηγορική μεταβλητή), και σύνολα αναφορά τρένο μέσα σε κάθε υποομάδα. Με τον τρόπο αυτό, η επίδραση του χρόνου prostectomy θα είναι καλά αντιμετωπιστούν. Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου μεγέθους των δειγμάτων εκπαίδευσης στην παρούσα μελέτη, δεν έχουμε αρκετή ενέργεια για να προσδιορίσει την επίδραση του χρόνου της χειρουργικής επέμβασης. Παρ ‘όλα αυτά, κάναμε τον έλεγχο της απόδοσης του υφιστάμενου μοντέλου σε δείγματα ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση κατά τη διάρκεια διαφορετικών χρονικών πλαισίων, δηλαδή, 2000-2004 και 2005-2011. Το μοντέλο λειτούργησε πολύ καλά και στις δύο σειρές δοκιμών (Σχήμα 4). Προηγμένο μοντέλο θα πρέπει να αναπτυχθεί με βάση την αύξηση της βάσης του δείγματος.

Επειδή οι αριθμοί Kattan μπορεί να υπολογιστεί για κάθε ασθενή, δεν υπάρχει δυσκολία στην απόκτηση αντίστοιχη ομάδα σύγκρισης ειδικά για τον πληθυσμό της μελέτης. Η εφαρμογή της νέας μεθόδου για την μελέτη μας ανοσοενισχυτικό φάσης ΙΙ έδειξαν ότι η παρέμβαση επικουρική θεραπεία βελτίωσε σημαντικά PFS σε αυτούς τους ασθενείς, σε σύγκριση με την αναμενόμενη PFS χωρίς θεραπεία. Ένα τέτοιο αποτέλεσμα δεν θα ήταν εντελώς έκπληξη, διότι το 75% των ατόμων που μας είχαν νόσο ρΝ1. Επικουρική ADT μόνος έχει αποδειχθεί για να βελτιώσει σημαντικά χωρίς εξέλιξη, συγκεκριμένες ασθένειες, και τη συνολική επιβίωση μετά από προστατεκτομή υποκείμενα με θετικούς λεμφαδένες [30]. Επιπλέον, φαίνεται ότι η μόνη επικουρική ADT συνδέεται με μια εξαιρετική συνολική PFS σε υψηλού κινδύνου μετά από προστατεκτομή θέματα [31]. Οι ασθενείς μας όλες έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία εκτός από την ADT, που μπορεί να έχουν δώσει ένα πλεονέκτημα σε PN0 ασθενείς μας και συνέβαλε στη συνολική, υψηλής σημαντική διαφορά στην παρατηρούμενη PFS και προέβλεψε PFS για τους ασθενείς μας.

Σε διαφορετικές αντικείμενο ομάδες, αμφότερες ανοσοενισχυτικό μετά από προστατεκτομή ακτινοθεραπεία ή στέρησης ανδρογόνων μπορεί να είναι αποτελεσματική στη βελτίωση της σημαντικά χωρίς εξέλιξη, συγκεκριμένες ασθένειες, ή η συνολική επιβίωση. Ωστόσο, ούτε η θεραπεία είναι η βέλτιστη. Ακτινοβολία αυξάνει παρενέργειες όπως στενώσεις και ακράτεια, καθώς και τραυματισμών του ορθού. Στέρηση ανδρογόνου μπορεί να είναι μόνιμη, και οδηγεί σε μια ποικιλία από ανεπιθύμητες παρενέργειες, όπως το μεταβολικό σύνδρομο, την ανικανότητα και στυτική δυσλειτουργία, και επιταχυνόμενη απώλεια οστικής μάζας.