Αφηρημένο

Ιστορικό

καρκίνο των χοληφόρων οδών (BTC) ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργική εκτομή με μείζων ηπατεκτομή δεν μπορούν να ανεχθούν το καθιερωμένο σχήμα γεμσιταβίνη (1000 mg /m

2 τις ημέρες 1, 8, και 15 κάθε 4 εβδομάδες), λόγω των σοβαρών τοξικοτήτων όπως μυελοκαταστολή. μελέτη εύρεσης δόσης μας επικουρική θεραπεία γεμσιταβίνη για τον καρκίνο των χοληφόρων οδών ακόλουθες σημαντικές ηπατεκτομή στο συμπέρασμα ότι η συνιστώμενη δόση είναι 1.000 mg /m

2 κατά τις ημέρες 1 και 15, κάθε 4 εβδομάδες. Εδώ, θα αξιολογήσει τις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της γεμσιταβίνης σε αυτά τα θέματα.

Μέθοδοι

Εκτιμήσαμε BTC ασθενείς που έχουν προγραμματιστεί να υποβληθούν σε χειρουργική εκτομή με μεγάλες ηπατεκτομή ακολουθείται από θεραπεία με gemcitabine. Μια φαρμακοκινητική αξιολόγηση της γεμσιταβίνης και ο κύριος μεταβολίτης της, 2 ‘, 2’-difluorodeoxyuridine (dFDU) διεξήχθη κατά την αρχική χορήγηση της γεμσιταβίνης, η οποία χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών σε μία δόση των 800-1,000 mg /m

2. Η φυσική εξέταση και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ελέγχθηκαν για 12 εβδομάδες.

Αποτελέσματα

Δεκατρείς ασθενείς εντάχθηκαν από Αύγουστος 2011 – Ιανουάριος 2013, με 12 τελικά την ολοκλήρωση της φαρμακοκινητικής μελέτης. Οκτώ ασθενείς είχαν πυλαία χολαγγειοκαρκίνωμα, τρεις είχαν ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος, και ένας είχε επιφανειακή εξάπλωση χολαγγειοκαρκίνωμα τύπου. Το μεσαίο διάστημα από χειρουργική επέμβαση για την πρώτη χορήγηση της γεμσιταβίνης ήταν 65,5 ημέρες (εύρος, 43-83 ημέρες). Παρατηρήσαμε τις εξής τοξικότητες: ουδετεροπενία (n = 11, 91,7%), λευκοπενία (n = 10, 83,3%), θρομβοκυτταροπενία (n = 6, 50,0%), και η μόλυνση (η = 5, 41,7%). Βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 25% (n = 3) των ασθενών. Υπήρχαν διαφορές στην κάθαρση της γεμσιταβίνης και dFdU μεταξύ των θεμάτων μας και τα άτομα που δεν είχαν υποβληθεί σε ηπατεκτομή.

Συμπέρασμα

Κύριες ηπατεκτομή δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης ή dFdU.

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

Umin-CTR στο (JPRN) UMIN000005109

Παράθεση: Fujiwara Υ, Kobayashi S, Nagano Η Kanai Μ, Χατάνο Ε, Toyoda Μ, et al. (2015) Φαρμακοκινητική μελέτη της Επικουρική Γεμσιταβίνη θεραπεία για καρκίνο των χοληφόρων σωλήνα μετά Major Ηπατεκτομή (KHBO1101). PLoS ONE 10 (12): e0143072. doi: 10.1371 /journal.pone.0143072

Επιμέλεια: Γρηγόρης Lesinski, το Ohio State University, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 23, Ιούλ 2015? Αποδεκτές: 29η Οκτωβρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 3 Δεκεμβρίου 2015

Copyright: © 2015 Fujiwara et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έλαβαν καμία ειδική χρηματοδότηση για το έργο αυτό

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Οι συγγραφείς έχουν τα ακόλουθα ενδιαφέροντα: Γ Fujiwara έχει λάβει την έρευνα χρηματοδότηση από Eli Lilly. Μ Kanai έχει λάβει χρηματοδότηση της έρευνας από την Taiho. Ε Χατάνο έχει λάβει χρηματοδότηση της έρευνας από την Eli Lilly. Τ Ioka έχει λάβει χρηματοδότηση της έρευνας από την Taiho και Yakult και έχει αμοιβές από την Eli Lilly, Taiho, και Yakult. Η χρηματοδότηση της έρευνας από την Eli Lilly, Taiho και Yakult δεν σχετίζεται με αυτή τη μελέτη. Δεν υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών, όπως αναφέρεται λεπτομερώς σε απευθείας σύνδεση στον οδηγό για τους συγγραφείς.

Εισαγωγή

καρκίνο των χοληφόρων οδών (BTC) είναι ένα από τα η πιο θανατηφόρα κακοήθειες, και η χειρουργική επέμβαση είναι η μόνη δυνητικά θεραπευτική αγωγή [1, 2]. Μια κατάλληλη χειρουργική διαδικασία, όπως ηπατεκτομή ή pancreatoduodenectomy, επιλέγεται ανάλογα με την περιοχή και την έκταση της εμπλοκής του χοληδόχου πόρου από τον όγκο [3]. Ωστόσο, ένα θετικό περιθώριο εκτομή, μικρομεταστάσεων στους λεμφαδένες και του περιτοναίου, και διείσδυση στους χοληδόχου πόρου και τα αγγεία συνδέονται όλα με υψηλό κίνδυνο υποτροπής [4]. Μειώνοντας τον κίνδυνο υποτροπής και τη βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης σε αυτούς τους ασθενείς, επομένως, απαιτεί μια διεπιστημονική προσέγγιση με τη συμμετοχή επικουρική χημειοθεραπεία [5].

έχουν Συγκρατημένη απαντήσεις επιτευχθεί σε μελέτες φάσης ΙΙ της gemcitabine- ή χημειοθεραπεία βασισμένη σε φθοριοπυριμιδίνη στην BTC ασθενείς και οι θεραπείες αυτές είναι, ως εκ τούτου χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία ανεγχείρητο ή υποτροπιάζουσα BTC στην καθημερινή κλινική πράξη [6-14]. Στη μελέτη ABC-02, θεραπεία με σισπλατίνη και ο συνδυασμός γεμσιταβίνης απέδειξε την ανωτερότητα έναντι της μονοθεραπείας γεμσιταμπίνη και είναι, προς το παρόν, το πρότυπο θεραπείας για προχωρημένους BTC [15]. Ωστόσο, παρά την ανάπτυξη των κατάλληλων σχημάτων για τα άτομα με προχωρημένη BTC, δεν υπάρχει πρότυπο επικουρική θεραπεία για την εκτομή BTC έχει ακόμη συσταθεί. Το 2007, μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, χρησιμοποιώντας gemcitabine μονοθεραπεία σε ασθενείς με BTC που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση ξεκίνησε στην Ιαπωνία.

Αρκετές προηγούμενες κλινικές δοκιμές και αναφορές περιπτώσεων έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με BTC που έχουν υποβληθεί σε χειρουργική εκτομή με μεγάλες ηπατεκτομή δεν ανέχονται την κανονική δόση της γεμσιταβίνης (1000 mg /m

2 κατά τις ημέρες 1, 8, και 15 κάθε 4 εβδομάδες ή 1000 mg /m

2 κατά τις ημέρες 1 και 8 κάθε 3 εβδομάδες) για προχωρημένους συμπαγείς όγκους , που εμφανίζουν σοβαρή τοξικότητα όπως ουδετεροπενία, θρομβοπενία και μόλυνση [16-19]. Με βάση αυτά τα ευρήματα, το πρωτόκολλο του ΙΙΙ μελέτη πάνω ιαπωνική φάση της μονοθεραπείας με ανοσοενισχυτικό γεμσιταβίνης σε δόση 1000 mg /m

2 κατά τις ημέρες 1, 8, και 15 κάθε 4 εβδομάδες αναθεωρήθηκε για να περιορίσεις την επιλεξιμότητα σε εκείνους που είχαν εξωηπατικές χολή καρκίνο του αγωγού. Εκτός από την αναθεώρηση αυτή, η Kansai ήπατος και των χοληφόρων Oncology Group (KHBO) πραγματοποίησε μια μελέτη εύρεσης δόσης της επικουρικής θεραπείας γεμσιταβίνης σε BTC ασθενείς μετά από μείζονα ηπατεκτομή (KHBO1003) και συνέστησε ένα σχήμα γεμσιταβίνης στα 1000 mg /m

2 για ημέρα 1 και 15 κάθε 4 εβδομάδες [20].

γεμσιταβίνη (2 ‘, 2’-διφθοροδεοξυκυτιδίνη, dFdC) είναι ένας αντιμεταβολίτης πυριμιδίνης που ενεργοποιείται από κινάση δεοξυκυτιδίνης μέσω ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση σε ένα μονοφωσφορικό και την επακόλουθη μετατροπή σε διφωσφορική (dFdCDP ) και τριφωσφορική (dFdCTP) μορφές. Το νουκλεοτίδιο μεταβολίτης κυτταροτοξική τριφωσφορική dFdCTP ενσωματώνεται στο DNA, όπου στη συνέχεια αναστέλλει τη σύνθεση και επιδιόρθωση μέσω τερματισμού μασκοφόροι αλυσίδας. Η γεμσιταβίνη απαμινώνεται στον ανενεργό μεταβολίτη 2 ‘, 2’-difluorodeoxyuridine (dFdU) με δεαμινάση κυτιδίνης (CDA), η οποία εκφράζεται στο πλάσμα, περιφερικούς ιστούς, και το συκώτι. Δεδομένου ότι η έκφραση CDA είναι υψηλότερο στο ήπαρ [21], υποθέσαμε ότι οι μεγάλες ηπατεκτομή μπορεί να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική (PK) της γεμσιταβίνης.

Παράλληλα με εύρεσης δόσης μελέτη της θεραπείας με γεμσιταβίνη επικουρική σε ασθενείς με BTC που υποβάλλονται σε χειρουργική εκτομή με μεγάλες ηπατεκτομή (KHBO1003), πραγματοποιήσαμε επίσης μια (PD) φαρμακοκινητική μελέτη και φαρμακοδυναμικές (KHBO1101) για τη διαλεύκανση των μηχανισμών πίσω από την ανάγκη για μια μειωμένη δόση γεμσιταβίνης σε ασθενείς με μείζονα ηπατεκτομή.

ασθενείς και Μέθοδοι

Το πρωτόκολλο για αυτή τη δοκιμή και την υποστήριξη κατάλογος TREND είναι διαθέσιμο ως υποστηρικτικές πληροφορίες? δείτε S1-S3 αρχεία.

Σχεδιασμός της μελέτης και την έκβαση

Αυτή η μελέτη KHBO1101 (UMIN000005109) σχεδιάστηκε από την ομάδα KHBO και διεξήχθη στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Kobe, το Πανεπιστήμιο της Οσάκα, και το Πανεπιστήμιο του Κιότο. Το πρωτόκολλο εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας στο Kobe University Graduate School of Medicine, το Διοικητικό Συμβούλιο κριτική Θεσμικών στο Osaka University Graduate School of Medicine, Επιτροπή Δεοντολογίας στο Κυότο University Graduate School και της Ιατρικής Σχολής και όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση. καταγραφή των ασθενών και τη διαχείριση των δεδομένων διεξήχθησαν σε ένα ανεξάρτητο κέντρο δεδομένων στο Ιατρικό Κέντρο Οσάκα για τον καρκίνο και τις καρδιαγγειακές παθήσεις. Όλα τα άτομα εγγράφηκαν μεταξύ των τριών ιδρυμάτων από τις 8 Αυγούστου, 2011 – 11 Ιανουαρίου του 2013 και παρακολουθήθηκαν μέχρι τις 25 Ιανουαρίου 2013. Ο στόχος της μελέτης ήταν να φωτιστούν οι μηχανισμοί πίσω από την ανάγκη για μειωμένη δόση της γεμσιταβίνης σε ασθενείς με μείζονα ηπατεκτομή . Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης και των μεταβολιτών της σε ασθενείς με επικουρική θεραπεία γεμσιταβίνης για BTC εξής μείζονα ηπατεκτομή. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ασφάλεια και ανεπιθύμητο συμβάν στη θεραπεία γεμσιταβίνη επικουρική για BTC εξής μείζονα ηπατεκτομή.

Ασθενής κριτήρια επιλογής

Τα υποκείμενα ήταν ασθενείς με BTC που επρόκειτο να υποβληθούν σε χειρουργική εκτομή με μεγάλες ηπατεκτομή και στη συνέχεια λάβετε γεμσιταβίνη θεραπείας το αργότερο 12 εβδομάδες μετά την επέμβαση. Ορίσαμε μείζονα ηπατεκτομή ως η εκτομή από τρία ή περισσότερα τμήματα της ηπατικής Couinaud, η εξαίρεση τμήμα 1.

Τα κριτήρια ένταξης ήταν η διάγνωση ιστολογικά επιβεβαιωμένου καρκίνο χοληφόρων πόρων, συμπεριλαμβανομένης της ενδοηπατική ή εξωηπατικούς χολαγγειοκαρκίνωμα, καρκίνος της χοληδόχου κύστης, ή καρκίνο ampullary ? Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση απόδοσης 0 ή 1? ηλικία των 20 ετών και άνω? χωρίς προηγούμενη επεξεργασία εκτός από τη χειρουργική επέμβαση? και (αριθμός ουδετερόφιλων ≥ 1500 /mm

3, αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 100.000 /mm

3) παρέχεται επαρκής λειτουργία του μυελού των οστών, ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN], ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST ] /αμινοτρανσφεράση της αλανίνης [ALT] ≤ 5 φορές ULN), και η νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού ≤ 1,2 mg /dL και κάθαρση κρεατινίνης ≥ 60 ml /min).

Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν πνευμονική ίνωση ή διάμεση πνευμονία, σοβαρή καρδιακή νόσο, ανεξέλεγκτη σακχαρώδη διαβήτη, ενεργό λοίμωξη, εγκυμοσύνη ή γαλουχία, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (εκτός και αν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη), σοβαρή υπερευαισθησία στα φάρμακα, ψυχιατρική διαταραχή, καθώς και κάθε άλλη σοβαρή ιατρική κατάσταση. Όλες οι εργαστηριακές δοκιμές που απαιτούνται για την αξιολόγηση της επιλεξιμότητας ολοκληρώθηκαν κατά τουλάχιστον 14 ημέρες πριν από την έναρξη της γεμσιταβίνης θεραπείας. Θέματα που πληρούσαν τα κριτήρια αυτά και στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή χωρίς σοβαρές μετεγχειρητικές επιπλοκές που ξεκίνησε τη θεραπευτική αγωγή.

Εκτιμήσεις

Θεραπεία και θεραπεία

Το αργότερο 12 εβδομάδες μετά τη χειρουργική εκτομή, γεμσιταμπίνη είχε χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 min σε δόση 800-1000 mg /m

2 είτε ως συμπληρωματική θεραπεία για την πλήρη εκτομή, ή παρηγορητική θεραπεία για την ατελή εκτομή. Η δόση και το πρόγραμμα της γεμσιταβίνης προσδιορίστηκαν κατά την κρίση του ερευνητή. Φυσική κατάσταση, την κατάσταση απόδοσης, και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ελέγχθηκαν για 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της γεμσιταβίνης. Σε πλήρη αιματολογικό έλεγχο και τη χημεία του ορού αξιολογήθηκαν κατά την έναρξη της θεραπείας gemcitabine και εβδομαδιαία στη συνέχεια. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ορίζονται σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) έκδοση 4.0.

αξιολόγησης ΡΚ και ανάλυση

Τα δείγματα αίματος ελήφθησαν από ασθενείς πριν από την 30-λεπτά έγχυση γεμσιταβίνη, αμέσως σε το τέλος της έγχυσης, και στη συνέχεια στα 15, 30, 60, και 90 λεπτά και 2 και 3 ώρες μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης. Σε κάθε χρονικό σημείο, 5 ml αίματος τραβιέται μέσα ηπαρινισμένους σωλήνες που είχαν προ-φορτώνεται με 50 μι διαλύματος 10 mg mL διαλύματος τετραϋδρουριδίνη /να αποτραπεί

ex vivo

απαμίνωση. Τα δείγματα αίματος αμέσως φυγοκεντρήθηκαν σε περίπου 1500

g

για 10 λεπτά στους 4 ° C και αποθηκεύτηκαν στους -20 ° C μέχρι την ανάλυση.

Plasma επίπεδα της γεμσιταβίνης και dFdU προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας υγρό χρω- ματογραφία διαδοχική φασματομετρία μάζας (LC-MS /MS) με τροποποίηση μιας προηγουμένως αναφερθείσα μέθοδο [22, 23]. Το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (LLQ) ήταν 0,1 ng /mL. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου από το 0 ως το άπειρο (AUC

0-∞,), η μέγιστη συγκέντρωση (C

max), η κάθαρση (CL) και ο όγκος κατανομής με βάση την τελική φάση (Vz /m

2) υπολογίστηκαν με τη χρήση εμπορικού λογισμικού (WinNonlin έκδοση 4.01?. Pharsight Corporation, Mountain View CA, USA)

Η στατιστική ανάλυση

Η έκθεση PK στο ένθετο της συσκευασίας της γεμσιταβίνης ορίζει ότι η CL (μέση τιμή ± τυπική απόκλιση [SD]) σε 1.000 mg /m

2 είναι 85,6 ± 17,8 L /h /m

2 για ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος [24]. Ως εκ τούτου, εκτιμάται ότι τουλάχιστον 10 άτομα θα πρέπει να ανιχνεύσει μια διαφορά 25% στο log-μετασχηματιστεί CL της γεμσιταβίνης σε ισχύ από 80% και η σημασία του

σ

& lt? 0.05, υποθέτοντας μια SD 30 για τις παραμέτρους ΡΚ. Εγγραφή των 13 ατόμων που επιτρέπεται για νύχια.

Όλα τα δεδομένα, εκτός AUC

0-∞, C

max, και CL εκφράζονται ως μέση τιμή ± SD. Τα δεδομένα για την AUC

0-∞, C

max, και CL εκφράζονται ως ο γεωμετρικός μέσος και εύρος. Στατιστική ανάλυση της AUC

0-∞, C

max, και CL του gemcitabine στο διάμεσο διάστημα από χειρουργική επέμβαση για να πρώτη χορήγηση της γεμσιταβίνης διεξήχθη χρησιμοποιώντας το Mann-Whitney test, με

p

& lt? 0.05 οποία θεωρείται σημαντική. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση εμπορικού λογισμικού (ΕΚΚΑ LLC, Kaysville UT, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής).

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Δεκατρείς ασθενείς εντάχθηκαν στις τρεις ιδρύματα. Ένας ασθενής αποκλείστηκε από ΡΚ και PD ανάλυση επειδή γεμσιταβίνη δεν μπορούσε να εγχέεται ενδοφλεβίως με σταθερό ρυθμό (Σχήμα 1). Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών 12 που ολοκλήρωσαν τη μελέτη συνοψίζονται στον Πίνακα 1. ηλικία μέση τιμή ήταν 65,5 έτη (εύρος, 26-80 ετών). Οκτώ ασθενείς είχαν πυλαία χολαγγειοκαρκίνωμα, τρεις είχαν ενδοηπατική χολαγγειοκαρκίνωμα, και ένας είχε επιφανειακή εξάπλωση τύπου εξωηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή με μεγάλες ηπατεκτομή. Το μεσαίο διάστημα από χειρουργική επέμβαση για την πρώτη χορήγηση της γεμσιταβίνης ήταν 65,5 ημέρες (εύρος, 43-83 ημέρες). Η μέση πραγματική εκτομή βάρος του ήπατος ήταν 480 g (εύρος 200-711 g). Η μέση εκτιμώμενη υπόλοιπο όγκο του ήπατος ήταν 908 mL (εύρος, 407 – 1261 ml). Η μέση εκτιμώμενη απομεινάρι-to-συνολική-ήπατος-όγκο αναλογία ήταν 67,6% (εύρος, 36,4% -82,7%).

Η

Ο Πίνακας 2 δείχνει την προγραμματισμένη δόση και το χρονοδιάγραμμα της θεραπείας γκεμσιταμπίνης επικουρική . Γεμσιταβίνη χορηγήθηκε σε 1000 mg /m

2 έως 10 (83,3%) από τους 12 ασθενείς και στα 800 mg /m

2 στο υπόλοιπο 2 (16,7%). Έξι (50%) των ασθενών υποβλήθηκε σε επεξεργασία με την πρότυπη δόση της γεμσιταβίνης (1000 mg /m

2 τις ημέρες 1, 8, και 15 κάθε 4 εβδομάδες ή 1.000 mg /m

2 τις ημέρες 1 και 8 κάθε 3 εβδομάδες) για τη θεραπεία προχωρημένων συμπαγών όγκων.

η

Τοξικότητα

κοινή αιματολογικές και μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου 12-εβδομάδα συνοψίζονται στον πίνακα 3. παρατηρήθηκαν οι ακόλουθες τοξικότητες σε αναλογία υποκειμένων: ουδετεροπενία (91,7%), λευκοπενία (83,3%), θρομβοκυτταροπενία (50,0%), και η μόλυνση (41,7%). Βαθμού λοίμωξη 3 χοληφόρων οδών που αναπτύχθηκε σε 2 ασθενείς (16,7%) και βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία σε 3 ασθενείς (25.0%). Οι τοξικότητες του βαθμού βαρύτητας 3 ή περισσότερα εμφανίστηκε μόνο σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με την τυποποιημένη δόση gemcitabine για θεραπεία προχωρημένους συμπαγείς όγκους. Το μεσαίο διάστημα από χειρουργική επέμβαση για την πρώτη χορήγηση της γεμσιταβίνης με και χωρίς βαθμού 3 ή περισσότερα τοξικότητα ήταν 67 ημέρες (εύρος 45-78 ημέρες) και 64 ημέρες (εύρος, 43 έως 83 ημέρες), αντίστοιχα (

p

= 0,78).

Η

Φαρμακοκινητική

Το προφίλ ΡΚ των gemcitabine και του μεταβολίτη της dFdU στους ασθενείς μας συνοψίζονται στον πίνακα 4, και η μέση πλάσματος προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου φαίνεται στο Σχήμα 2 .

Η

Οι AUCs της γεμσιταβίνης σε 1.000 mg /m

2 και του μεταβολίτη της dFdU στα ιαπωνικά BTC ασθενείς με μείζονα ηπατεκτομή ήταν 9,93 ± 1,87 και 95,2 ± 49,2 mg /L /h , αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι οι AUCs της γεμσιταβίνης και dFdU στα ιαπωνικά BTC ασθενείς με μείζονα ηπατεκτομή ήταν διαφορετικές από αυτές σε θέματα φάση 1 δοκιμή που διεξάγεται στις Ηνωμένες Πολιτείες (9,93 ± 1,87 έναντι 8,68 ± 7,42, P = 0,31? 95,2 ± 49,2 έναντι 161 ± 348, Ρ = 0,68, αντίστοιχα) [25]. Υπάρχει μια οριακή στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι υπήρχαν διαφορές στο CL της γεμσιταβίνης μεταξύ των θεμάτων μας και τα θέματα του προαναφερόμενου σταδίου 1 δοκιμή που διεξάγεται στις Ηνωμένες Πολιτείες (97,8 ± 24,6 έναντι 85,6 ± 17,8,

p

= 0,18? εναντίον 129 ± 172,

σ

= 0,08) [25]. Το πιθανότερο είναι ότι δεν θα μπορούσε να πάρει μια τιμή p & lt? 0.05 επειδή το μέγεθος του δείγματος για κάθε μελέτη ήταν πολύ μικρός. Η μέση αναλογία AUC της dFdU σε γεμσιταβίνη σε 1.000 mg /m

2 δεν ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ότι σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους (9,58 ± 5,10 έναντι 13,5 ± 20,6,

σ

= 0,28) [ ,,,0],24]. Τα γεωμετρικά μέσα του Κ.Ν. της γεμσιταβίνης με και χωρίς βαθμού 3 ή περισσότερες τοξικότητες ήταν 96,7 ± 11,5 και 98,7 ± 30,5 L /h /m

2, αντίστοιχα (

σ

= 0.90). Πραγματική εκτομή βάρος του ήπατος, την αναμενόμενη απομεινάρι του όγκου του ήπατος, και εκτιμώμενο δείκτη όγκου στο ήπαρ απομεινάρι προς το σύνολο δεν συσχετίζονται με την CL γκεμσιταμπίνης ή τοξικότητες βαθμού 3 ή 4 (Σχήμα 3).

○ (κύκλος) , ασθενείς χωρίς βαθμού 3 τοξικότητα? ▲ (τρίγωνο), οι ασθενείς με βαθμού 3 ή 4 ουδετεροπενία? ■ (πλατεία), οι ασθενείς με λοίμωξη βαθμού 3

Η

Συζήτηση

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η BTC ασθενείς που έχουν υποστεί σημαντικές ηπατεκτομή δεν ανέχονται την κανονική δόση της γεμσιταβίνης για μεταστατική συμπαγείς όγκους (1.000 mg /m

2 κατά τις ημέρες 1, 8, και 15 κάθε 4 εβδομάδες), που εμφανίζουν σοβαρή τοξικότητα όπως ουδετεροπενία, θρομβοπενία και μόλυνση [16-19]. Σε εύρεσης δόσης μελέτη μας της επικουρικής θεραπείας gemcitabine σε αυτούς τους ασθενείς (KHBO1003), ωστόσο, βρήκαμε ότι μια θεραπευτική αγωγή δόση gemcitabine στα 1000 mg /m

2 τις ημέρες 1 και 15 κάθε 4 εβδομάδες ήταν καλά ανεκτή σε αυτά ασθενείς [20]. Εδώ, για να αποσαφηνιστούν οι μηχανισμοί πίσω από τις διαφορές στην ανοχή της γεμσιταβίνης μεταξύ των πληθυσμών των ασθενών, εξετάσαμε την επίδραση των μεγάλων ηπατεκτομή στη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης ή dFdU σε ασθενείς με BTC μετά τις μεγάλες ηπατεκτομή. Ενώ περιμέναμε μια μείωση στην κάθαρση της γεμσιταβίνης σε ασθενείς με μείζονα ηπατεκτομή, βρήκαμε ότι η κάθαρση ήταν 100 ± 22,9 L /h /m

2, με τιμές AUC των 9,93 ± 1,87 mg /L /h για γεμσιταβίνη σε 1.000 mg /m

2 και 95,2 ± 49,2 mg /L /h για dFdU. Αυτά CLs και AUCs δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές από εκείνες σε Ιάπωνες ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, αλλά άθικτα τα συκώτια, [24, 26] (Πίνακας 4), υποδεικνύοντας ότι οι μεγάλες ηπατεκτομή δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης ή dFdU, παρά τις ασθενείς που παρουσιάζουν αυξημένη αιματολογική τοξικότητα όταν μετά το χρονοδιάγραμμα συνιστώμενη δόση για ασθενείς με ακέραια ηπατική λειτουργία.

σε ένα προηγούμενο

in vivo

μελέτη σε αρουραίους που χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως 24 mg /kg γεμσιταβίνης 2 ημέρες μετά την επέμβαση, η συγκέντρωση γεμσιταβίνη σε 2 ώρες μετά την ένεση ήταν σημαντικά υψηλότερη σε αρουραίους που είχαν υποστεί μερική ηπατεκτομή σε σχέση με τα ζώα εικονικά χειρουργημένα (12700 ± 1039 έναντι 10.283 ± 740 ng /dL, αντίστοιχα,

ρ

& lt? 0,01) [27, 28] . Ωστόσο, κατά τη χορήγηση 24 mg /kg 14 ημέρες μετά την μερική ηπατεκτομή και την ολοκλήρωση της αναγέννησης ήπατος, οι συγκεντρώσεις στις 2 ώρες ήταν περίπου οι ίδιες με εκείνες σε ζώα ψευδο-λειτουργούν. Επιπλέον, μετά από μερική ηπατεκτομή σε ανθρώπους (

n

= 4), η χορήγηση μίας πρότυπης δόσης της γεμσιταβίνης δεν έχει ως αποτέλεσμα υπερβολικά υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα [27]. Η μελέτη σε αρουραίους έδειξε ότι στην πρώιμη περίοδο μετά τη λειτουργία, γεμσιταμπίνη συγκέντρωση επηρεάστηκε από εκτομή ήπατος, αλλά επηρεάστηκε λιγότερο μετά την ολοκλήρωση της αναγέννησης του ήπατος. Σε φαρμακοκινητική μελέτη μας, το μέσο διάστημα από χειρουργική επέμβαση για την πρώτη χορήγηση της γεμσιταβίνης ήταν 65,5 ημέρες (εύρος, 43 έως 83 ημέρες). . Αυτό το σχετικά μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να εξηγήσει το εύρημα μας ότι οι μεγάλες ηπατεκτομή δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης ή dFdU

Γεμσιταβίνη υφίσταται απαμίνωση σε dFdU μέσω ενός εκ των δύο πιθανών μεταβολικών οδών: από CDA στο ήπαρ, πλάσμα, και περιφερικούς ιστούς ? ή κατά τη μεταφορά εντός του κυττάρου μέσω του ανθρώπινου εξισορροπητικού νουκλεοτιδικού μεταφορέα (hENT) μετά ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση [29, 30]. Στην παρούσα μελέτη, το μυελό των οστών βρέθηκε να είναι περισσότερο ευαίσθητη σε gemcitabine σε ασθενείς που λειτουργεί σε σχέση με τους ασθενείς εκτελεστεί κάποια ρύθμιση, με αποτέλεσμα την ανάγκη για προσαρμογή της δόσης για να αποφευχθεί η τοξικότητα. Ωστόσο, όπως ήμασταν σε θέση να αναλύσει την κυτταρική PK της γεμσιταβίνης και dFdU στα κυκλοφορούντα μονοπύρηνα κύτταρα, η επίδραση των μεγάλων ηπατεκτομή σε κυτταρική συσσώρευση στον μυελό των οστών παραμένει άγνωστη.

Μια πιθανή αιτία για τη χαμηλή ανοχή της BTC ασθενών ακόλουθες σημαντικές ηπατεκτομή με το πρότυπο σχήμα της γεμσιταβίνης μπορεί να οφείλεται σε προβλήματα με το μυελό των οστών τους, σε συνδυασμό με την ίδια τη χειρουργική επέμβαση και μετά ηπατεκτομή αναγέννηση ήπατος. Αναγέννηση ήπατος είναι μια σύνθετη διαδικασία που αποτελείται από καταρράκτες που περιλαμβάνουν παράγοντες ανάπτυξης, κυτοκίνες, αναδιαμόρφωση μήτρας και ανατροφοδότηση πολλών stimulation- και της ανάπτυξης σήματα που σχετίζονται με την αναστολή [31] σηματοδότησης. Ο μυελός των οστών των αρουραίων αναφέρεται ότι περιέχει προγόνους των ηπατικών ωοειδή κύτταρα που εμπλέκονται στην αναγέννηση του ήπατος [32]. Αυτή η διαδικασία αναγέννησης μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ανάκαμψη του μυελού των οστών μετά από χημειοθεραπεία, παρά τις παρατηρήσεις ότι το βάρος του ήπατος αποκατασταθεί μέσα σε 1-2 εβδομάδες μετά την ηπατεκτομή σε ανθρώπους [33, 34]. Για τις γνώσεις μας, όμως, λίγα στοιχεία είναι διαθέσιμα σχετικά με το αν η αναγέννηση του όγκου του ήπατος /βάρος είναι ταυτόχρονη με την ανάκτηση της ηπατικής λειτουργίας ή εάν οι δύο κλιμακώνονται.

Συμπεράσματα

Βρήκαμε ότι οι μεγάλες ηπατεκτομή δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης ή dFdU, αν και το πρότυπο σχήμα προκάλεσε σχετικά υψηλή αιματολογική τοξικότητα. Είμαστε τώρα σχεδιάζει μια μελέτη φάσης ΙΙ για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της η συνιστώμενη δόση μειώθηκε γεμσιταβίνης (από KHBO1003) σε BTC ασθενείς μετά από μείζονα ηπατεκτομή.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 αρχείου. . TREND Δήλωση Λίστα ελέγχου

doi: 10.1371 /journal.pone.0143072.s001

(PDF)

S2 αρχείου. Κλινική Πρωτόκολλο Μελέτης (ιαπωνική έκδοση)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0143072.s002

(PDF)

S3 αρχείου. Κλινική Πρωτόκολλο Μελέτης (αγγλική έκδοση)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0143072.s003

(PDF)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε όλους τους ασθενείς που συμμετείχαν στη η μελέτη αυτή, καθώς και τις οικογένειές τους. Ευχαριστούμε Masami Kashibo για γραμματειακή υποστήριξη της και το προσωπικό της Kansai του ήπατος και των χοληφόρων Ομάδα Ογκολογίας.