Αφηρημένο

Σημασία

Οι αναστολείς EGFR (EGFR-Ι) cetuximab και panitumumab και οι αναστολείς της αγγειογένεσης (AIS) μπεβασιζουμάμπη και αφλιβερσέπτη έχουν δείξει διαφορετικό αποτελεσματικότητα στην mCRC.

Στόχος

για την τεκμηρίωση των συνολικών επιπτώσεων των συγκεκριμένων χημειοθεραπευτικά σχήματα για την αποτελεσματικότητα των στοχευμένων παραγόντων στη θεραπεία ασθενών με mCRC. πηγές δεδομένων: MEDLINE, EMBASE και Cochrane βάσεις δεδομένων έψαξε για το 2014, όπως συμπληρώθηκε με το χέρι την αναζήτηση ASCO /ESMO περιλήψεις συνεδρίου

Επιλογή Μελέτη

Δημοσιεύθηκε τυχαιοποιημένες μελέτες ασθενών με ιστολογικά επιβεβαιωμένο mCRC συμπεριλήφθηκαν αν. ερεύνησαν είτε 1) χημειοθεραπεία με ή χωρίς ένα βιολογικό παράγοντα ή 2) διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας με το ίδιο βιολογικό παράγοντα. δοκιμές EGFR-Ι περιορίστηκαν σε

KRAS

εξόνιο 2 άγριου τύπου (WT) πληθυσμούς.

Εξαγωγή δεδομένων και Σύνθεση

Τα δεδομένα ανεξάρτητα αντλείται από δύο συντάκτες και την ποιότητα δίκη αξιολογούνται σύμφωνα με τα κριτήρια Cochrane. Το κύριο αποτέλεσμα ήταν η συνολική επιβίωση με δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και την τοξικότητα.

Αποτελέσματα

EGFR-I προστίθεται στην ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση συγκρατημένα βελτιωθεί OS με HR 0,90 (95% CI 0,81 – 1,00, p = 0,04), αλλά περισσότερο PFS με HR 0,77 (95% CI 0,69 – 0,86, p Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της βιβλιογραφίας. PLoS ONE 10 (8): e0135599. doi: 10.1371 /journal.pone.0135599

Επιμέλεια: Rafael Rosell, καταλανικά Ινστιτούτο Ογκολογίας, Ισπανία

Ελήφθη: πρώτης Μαΐου, 2015? Αποδεκτές: 23, Ιουλίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 14 Αυγούστου 2015

Copyright: © 2015 Chan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα: DC έχει λάβει αμοιβές από τη Roche και ένα ταξιδιωτικό επιχορήγηση από Sanofi. NP έχει λάβει αμοιβές από την Bayer, Roche και Sanofi, παρέχονται συμβουλές για τη Roche, η Merck, η Bayer, η Sanofi και η Amgen, και έλαβε επιχορήγηση ταξιδιού από τη Roche. JS έχει παράσχει συμβουλές στην Merck, η Sanofi και η Roche. ΤΡ παρείχε συμβουλές σε Merck, Amgen, η Sanofi και η Roche. CK έχει παράσχει συμβουλές στην Merck, Amgen και η Roche. ES έχει παράσχει συμβουλές στην Merck, Amgen, η Sanofi και η Roche. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις πολιτικές PLoS ONE για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Οι παράγοντες Βιολογικός ερευνηθεί εκτενώς στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC), και τα δύο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία [1-21] και ως μονοθεραπεία. [22, 23], έχουν Αντιφατικά αποτελέσματα από δοκιμές θεραπεία συνδυασμού προταθεί ότι σχετίζεται με την αλληλεπίδραση με τους συνεργάτες χημειοθεραπεία, αμφότερες με αναστολείς υποδοχέα παράγοντα υπόψη του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR-I) [24], [ ,,,0],25] και αναστολείς αντι-αγγειογένεσης (AIS) [26]. Αναλάβαμε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί η συνολική επίδραση της επιλογής συντρόφου χημειοθεραπεία όταν συνδυάζεται με βιολογικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική φροντίδα των ασθενών με mCRC, δηλαδή τον EGFR-Ι cetuximab [2, 3, 12, 18-20, 27 ] και panitumumab [16, 21], καθώς και η ΔΓ bevacizumab [1, 4-9, 11, 13, 15, 17, 28] και αφλιβερσέπτη [14, 29]. Η επίδραση του τύπου της FP, είτε από το στόμα (καπεσιταβίνη), συνεχή έγχυση ή bolus επίσης διερευνηθεί.

Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

βάσεις δεδομένων Δημοσίευση (MEDLINE, EMBASE και Cochrane Δοκιμές μητρώο-έως 31 Οκτωβρίου 2014) αναζητήθηκαν (S1 Μέθοδοι) και οι διαδικασίες των μεγάλων συνεδρίων (ASCO, ASCO GI, ESMO μέχρι τον Ιανουάριο του 2015) ήταν handsearched. Η μελέτη αυτή δεν ήταν προοπτικά καταχωρηθεί με ένα κεντρικό μητρώο. Αδημοσίευτα δεδομένα ζητήθηκε από τους συντάκτες.

Τα κριτήρια επιλεξιμότητας

Δημοσιεύθηκε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές οποιαδήποτε γλώσσα ή του έτους ήταν επιλέξιμοι για ένταξη. Μεταξύ των συμμετεχόντων ήταν ασθενείς με μεταστατικό (ή προχωρημένο, ανεγχείρητο) καρκίνο του παχέος εντέρου.

Οι παρεμβάσεις που μελετήθηκαν ήταν EGFR-Ι ή AIS. δοκιμές EGFR-Ι περιορίστηκαν σε πληθυσμούς

KRAS

εξόνιο 2 άγριου τύπου (WT). Επιλέξιμες συγκρίσεις ήταν 1) χημειοθεραπεία με βιολογικό παράγοντα σε σχέση με τη χημειοθεραπεία μόνη της ή 2) διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας με το ίδιο βιολογικό παράγοντα.

Αποτελέσματα αναζήτησης αξιολογήθηκαν ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς (DC, NP /ES), με διαφωνίες όσον αφορά την επιλεξιμότητα επιλυθεί με συναίνεση μετά από αναφορά στο πλήρες κείμενο του άρθρου. Τα δεδομένα εξάγονται σε πιλοτικά μορφές και διπλό έλεγχο από άλλο συγγραφέα να εξασφαλιστεί η ακρίβεια

τελικά σημεία

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS).? δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν εξέλιξης επιβίωση ελεύθερη νόσου (PFS), το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και την τοξικότητα. Ποιότητα ζωής (ΠΖ) δεδομένα εκχυλίζεται όπου αυτά είναι διαθέσιμα.

Άλλα στοιχεία που εξάγονται περιλαμβάνονται Picos, την ποιότητα /περιγραφή της τυχαίας επιλογής, καθώς και τυχόν σχετικές πηγές χρηματοδότησης. Κίνδυνος προκατάληψη έγινε σε επίπεδο μελέτης, χρησιμοποιώντας τον κίνδυνο Cochrane του εργαλείου προκατάληψη, με συνοπτικές κίνδυνο μεροληψίας, σύμφωνα με τις συστάσεις της ομάδας Cochrane.

Οι κυριότερες περίληψη μέτρα ήταν αναλογία κινδύνου (HR) για το OS /PFS και αποδόσεις αναλογίες για ORR και την τοξικότητα. Μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο της γενικής αντίστροφη παραλλαγή, με ανάλυση σταθερών αποτελεσμάτων και τον υπολογισμό της ΥΕ /Ή όπως ισχύει με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI).

Δοκιμές χαρακτηρίζονται από τον τύπο του βιολογικού και της χημειοθεραπείας σπονδυλική στήλη. Οι δύο ομάδες βιολογική θεραπεία που διερευνήθηκαν ήταν:

EGFR-Ι: με οξαλιπλατίνη (ox) ραχοκοκαλιά vs με ιρινοτεκάνη (IRI) ραχοκοκαλιά

ΔΓ:.. Με ραχοκοκαλιά βόδι vs με ραχοκοκαλιά της IRI vs FP και μόνο

η

ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε με βάση τον τύπο της FP: καπεσιταβίνη, συνεχή έγχυση ή εφ ‘άπαξ. Το σχήμα mIFL θεωρήθηκε στην ομάδα εφόδου.

Με δεδομένη την αυξανόμενη βιβλιογραφία σχετικά με τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας του EGFR-Ι σε όλο ρυθμίσεις RAS, είχαμε διενεργήσει επιπρόσθετες αναλύσεις για το OS σε δοκιμές που ανέφεραν αυτό το αποτέλεσμα σε πληθυσμούς άγριου τύπου εκτεταμένη RAS .

η ετερογένεια εξερευνήθηκε όταν I

2 & gt? 50% και p & lt? 0.10. Αναλύσεις ευαισθησίας και οικόπεδα χοάνη είχαν αναλάβει να ερευνήσει πιθανή προκατάληψη.

Αποτελέσματα

επιλογή Μελέτη

Η αναζήτηση βιβλιογραφίας εντοπίστηκαν 256 δυνητικά επιλέξιμες αναφορές από 2827 τα αποτελέσματα αναζήτησης. Τριάντα εννέα έγγραφα που εκπροσωπούν 23 μελέτες που περιλαμβάνουν 10478 ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για ένταξη (Πίνακας 1, Σχήμα 1). Η δίκη EPIC [30] αποκλείστηκε, όπως ανάλυση με KRAS κατάσταση εξόνιο 2 ήταν διαθέσιμο μόνο για 300/1298 ασθενείς, με ελλιπή OS και τα δεδομένα PFS. Μετά την αποσαφήνιση με τον επικεφαλής συγγραφέας, επιβεβαιώσαμε ότι ανεπαρκή στοιχεία ήταν διαθέσιμα σήμερα να επιτρέψει μετα-ανάλυση και ότι δεν υπήρχαν ενεργά σχέδια για την ανάλυση αυτή πρέπει να αναληφθούν στο μέλλον. Η δίκη PEAK, συγκρίνοντας FOLFOX + cetuximab με FOLFOX + bevacizumab στη ρύθμιση πρώτης γραμμής, δεν συμπεριλήφθηκε στην ποσοτική ανάλυση, επειδή δεν ερεύνησε τη δράση του είτε cetuximab ή bevacizumab και μόνο σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, αλλά σε σύγκριση με τα αποτελέσματά της. Επιπλέον, τα δύο σκέλη έλαβαν την ίδια χημειοθεραπεία σπονδυλική στήλη, που σημαίνει ότι δεν ασχολείται με την έρευνα ερώτημα που τέθηκε. Οι άλλες μελέτες που συνέκριναν αντι-EGFR σε αντι-αγγειογένεσης παράγοντες με τον ίδιο σκελετό (SPIRITT, FIRE-3) αποκλείονται για τον ίδιο λόγο

Η

Από

:. Moher D, Liberati Α, Tetzlaff J, Altman ΓΔ, ο Όμιλος PRISMA (2009).

P

αναφέρεται

R

ΚΘΕΣΕΙΣ

ματα για

S

ystematic Κριτικές και

Μ

eta-

A

ΑΝΑΛΥΣΗ: Η PRISMA Statment. PLoS Med 6 (6): e1000097. doi: 10.1371 /journal.pmed1000097 Για περισσότερες πληροφορίες, επισκεφθείτε www.prisma-statement.org

Η

Η μελέτη Ye [20] (ερευνά την προσθήκη του cetuximab με FOLFOX /FOLFIRI) πληρούν τις απαιτήσεις σύνολο. , αλλά αποκλείστηκε από την ανάλυση που δεν έχει αποτελέσματα ήταν διαθέσιμα χωριστά για τα χέρια FOLFOX και FOLFIRI. PACCE και CAIRO2 εξαιρέθηκαν, δεδομένου ότι και τα δύο χέρια περιείχαν τουλάχιστον ένα βιολογικό παράγοντα (bevacizumab).

Κίνδυνος Bias

Η συνολική ποιότητα των μελετών ήταν καλή (Πίνακας 1). οικόπεδα Χωνί για PFS δείχνουν πιθανή προκατάληψη δημοσίευση με σύστημα AIS (S2 σχήμα).

1. Η επίδραση του συντρόφου χημειοθεραπείας για την αποτελεσματικότητα του EGFR-Ι.

1.1 οξαλιπλατίνη ραχοκοκαλιά + EGFR-I. Πέντε μελέτες (COIN [12], OPUS [2], PRIME [21], ΝΕΑ EPOC [27] και NORDIC VII [18]), με τη συμμετοχή 2061 ασθενών, διερευνήθηκε η προσθήκη του EGFR-Ι οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Η προσθήκη του EGFR-I δεν βελτίωσε OS (HR 0.97, 95% CI 0,87 έως 1,09, ρ = 0,62, Σχήμα 2), ούτε PFS (HR 0.92, 95% CI 0.83-1.02, p = 0.13, Σχήμα 3). Συνολικά ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) βελτιώθηκε κατά 7,5%, με αναλογία πιθανοτήτων (OR) 1.36 (95% CI 1,12 – 1,64, p = 0,002). Σημαντική ετερογένεια ήταν παρούσα στην ανάλυση PFS (Ι

2 = 69%, p = 0,006), πιθανώς λόγω των διαφορών στις κλινικές ρυθμίσεις και τη χρήση διαφορετικών fluoropyrimidine σπονδυλική στήλη σε όλες τις μελέτες.

Η

1.1.1. Επιπτώσεις του τύπου FP στην οξαλιπλατίνη + EGFR-Ι: Ανάλυση ανά τύπο FP έγινε στις ανωτέρω δοκιμές. Καμία σημαντική αλληλεπίδραση ήταν παρόντες για το OS (S3 σχήμα), αλλά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν για το PFS (Ι

2 = 72%, p = 0,03, Σχήμα 4), με την συνεχή έγχυση ομάδας 5FU καταδεικνύουν κάποιο όφελος PFS (HR 0,82 (95 % CI 0,72 – 0,94)) σε αντίθεση με την καπεσιταβίνη (HR 1,09, 95% CI 0,91 – 1,30) και εφ ‘άπαξ FP (HR 1.07, 95% CI 0,79 – 1,45) ομάδες. Μόνο δύο μελέτες που αξιολογούν καπεσιταβίνη (n = 529 ασθενείς) συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση PFS από FP, αλλά μόνο μια μελέτη (COIN) συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση OS, καθώς τα στοιχεία από τη Μελέτη ΝΕΟ EPOC για το OS δεν ήταν διαθέσιμη για να συμπεριλάβει.

1.2 ιρινοτεκάνη ραχοκοκαλιά + EGFR-I. Τέσσερις μελέτες (CRYSTAL [19], Μελέτη 181 [22], PICCOLO [16] και τη Νέα EPOC [27]), με τη συμμετοχή 1431 ασθενών, διερευνήθηκε η προσθήκη του EGFR-Ι ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση. Η προσθήκη του EGFR-Ι βελτιώθηκε OS (HR 0.90, 95% CI 0,81 έως 1,00, ρ = 0,01, Σχήμα 2), καθώς και PFS (HR 0.77, 95% CI 0,69 έως 0,86, ρ & lt? 0,00001, Σχήμα 3). ORR βελτιώθηκε κατά + 21,3% ή 3,09 (95% CI 2,47 – 3,86, p & lt? 0,00001). Σημαντική ετερογένεια ήταν παρούσα στην ανάλυση ORR (Ι

2 = 85%, p & lt? 0,0001), αλλά ORR ήταν ακόμη βελτιωθεί σε ανάλυση τυχαίων δράσεων (OR 3,53, 95% CI 1,88 – 6,65). Ανάλυση κατά είδος FP δεν έγινε όπως δοκιμές χρησιμοποιούνται μόνο FOLFIRI ή μεμονωμένος παράγοντας ιρινοτεκάνη ραχοκοκαλιά.

1.3 Αλληλεπίδραση μεταξύ οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη με EGFR-I. Σε σύγκριση μελέτες που συνδυάζουν EGFR-I με το βόδι σε εκείνους που συνδυάζουν EGFR-I με IRI, σημαντική αλληλεπίδραση ήταν παρόντες για PFS (Ι

2 = 71,2%, p = 0.06, Σχήμα 2) και ORR (Ι

2 = 96,7%, p & lt? 0,00001), αλλά δεν OS (Ι

2 = 0%, p = 0,32). Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε εκείνους που χρησιμοποιούν εγχεόμενο σχήματα ΠΠ (δηλαδή FOLFOX και FOLFIRI), την αλληλεπίδραση για PFS ήταν πλέον παρόντες (PFS I

2 = 0%, p = 0,49, S4 σχήμα), αν και η αλληλεπίδραση ORR επέμενε (Ι

2 = 90,5%, p = 0.001), γεγονός που υποδηλώνει ότι η επιλογή των ΠΠ μπορεί να είναι υπεύθυνη για την αλληλεπίδραση μεταξύ των κατά σχήματα ιρινοτεκάνη περιέχει οξαλιπλατίνη που περιέχουν. Για να τονίσει αυτό το σημείο, μπορεί κανείς να δει ότι η συγκεντρωτική HR για το PFS με όλα τα οξαλιπλατίνη σχήματα που περιέχουν είναι 0,92 (95% CI 0.83-1.02) σε σύγκριση με ιρινοτεκάνη περιέχει σχήματα (HR 0,77? 95% CI 0,69 – 0,86) (Σχήμα 2) . Όταν μόνο εγχεόμενο σχήματα 5FU θεωρείται (S4 σχήμα), η συγκεντρωτική PFS HR για οξαλιπλατίνη σχήματα που περιέχουν είναι 0,82 (95% CI 0,72 – 0,94) σε σύγκριση με ιρινοτεκάνη περιέχει σχήματα (HR 0,77? 95% CI 0,67 – 0,88). Έτσι, η αποτελεσματικότητα μεγαλύτερη PFS και η εμπιστοσύνη παρατηρείται με εγχεόμενο αγωγές 5-FU και οξαλιπλατίνη από ό, τι με εφ ‘άπαξ ή συνδυασμούς οξαλιπλατίνη βάση καπεσιταβίνη.

1.4 αναλύσεις ευαισθησίας για EGFR-Ι δίκες-επεκταθεί RAS, το cetuximab /panitumumab. Από τις παραπάνω μελέτες, τέσσερις δοκιμές δύο χρησιμοποιώντας οξαλιπλατίνη (OPUS, PRIME) [31, 32] και δύο χρησιμοποιώντας ιρινοτεκάνη (CRYSTAL, Μελέτη 181) [33], έχουν αναφερθεί αποτελέσματα σύμφωνα με επεκταθεί το καθεστώς RAS. Η προσθήκη του EGFR-Ι οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση δεν οδήγησε σε σημαντική βελτίωση στην OS (HR 0.81, 95% CI 0,65 έως 1,00, ρ = 0,05, Σχήμα 5). Η προσθήκη του EGFR-Ι ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση την έκανε να βελτιώσει OS (HR 0.74, 95% CI 0.63-0.89, p = 0,0009). Σημειώνουμε, ωστόσο, ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές υποομάδα ανιχνεύθηκαν (Ι2 = 0%, p = 0,56).

Η

Όσον αφορά το δευτερεύον αποτέλεσμα της PFS, πραγματοποιήθηκε επίσης συγκεντρωτική ανάλυση. Η προσθήκη του EGFR-Ι οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση την βελτιωμένη PFS (HR 0.70, 95% CI 0,57 – 0,86, p = 0,0009, S5 σχήμα). Η προσθήκη του EGFR-Ι ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση βελτίωσε επίσης PFS (HR 0.64, 95% CI 0,52 – 0,78, p & lt? 0,00001). Και πάλι, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές υποομάδα ανιχνεύθηκαν (I2 = 0%, ρ = 0,52). Καμία σημαντική στατιστική ετερογένεια ήταν παρούσα για οποιαδήποτε από τις παραπάνω αναλύσεις.

Διενεργήσαμε πρόσθετες αναλύσεις για να διαπιστωθεί αν η επιλογή του cetuximab ή panitumumab μπορεί να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα της ανάλυσής μας, και διαπίστωσε ότι τα αποτελέσματα δεν επηρεάστηκαν. Όταν μόνο δοκιμές που διερευνούσαν cetuximab συμπεριλήφθηκαν (4 οξαλιπλατίνη, 2 ιρινοτεκάνη), η προσθήκη του EGFR-Ι οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση δεν βελτίωσε OS (HR 1.02, 95% CI 0,88 – 1,17, p = 0,480, S6 σχήμα), ούτε PFS ( HR 0.98, 95% CI 0,87 – 1,11, p = 0,80, S7 σχήμα). Εκτός του EGFR-Ι ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση την βελτιωμένη OS (HR 0.80, 95% CI 0,67 – 0,95, p = 0,01), καθώς και PFS (HR 0.69, 95% CI 0,56 – 0,86, p = 0,0007). Υπήρχε και πάλι σημαντική αλληλεπίδραση υποομάδα ευνοεί την ιρινοτεκάνη βάση του βραχίονα σε σχέση με OS (I2 = 77,9%, p = 0,03) και PFS (I2 = 87,3%, p = 0,005).

Η επανάληψη της ανάλυσης που πραγματοποιείται στο 1.1 0.1 (Επιπτώσεις του τύπου FP στην οξαλιπλατίνη + EGFR-Ι) περιορίζεται σε μελέτες που χρησιμοποιούν cetuximab επιβεβαίωσε ότι δεν υπήρχε σημαντική αλληλεπίδραση υποομάδα στην ανάλυση OS. Μέτρια αλληλεπιδράσεις υποομάδα ήταν ακόμη παρόντες για PFS (Ι

2 = 40%, p = 0,19, S8 σχήμα) που ευνοούν συνεχή έγχυση 5FU (HR 0.85, 95% CI 0,69 – 1,05) πάνω εφόδου 5FU (HR 1.07, 95% CI 0,79 -1,45) και καπεσιταβίνη (HR 1,09, 95% CI 0,91 – 1,30). Δεδομένου ότι μόνο 4 μελέτες συμμετείχαν συνολικά σε αυτή την ανάλυση (OPUS, κέρμα, ΝΕΑ EPOC, NORDIC VII), η ανάλυση αυτή θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Όσον αφορά panitumumab, δεδομένου ότι υπήρχε μόνο μία οξαλιπλατίνη και δύο δοκιμές ιρινοτεκάνη βάση, μετα-ανάλυση δεν πραγματοποιήθηκε.

2. Η επίδραση του συντρόφου χημειοθεραπείας για την αποτελεσματικότητα των αντι-αγγειογένεσης παράγοντες.

2.1 ραχοκοκαλιά οξαλιπλατίνη + bevacizumab. Τέσσερις μελέτες (NO16966

15, E3200

6, TML

1 και ITACA [13]) που περιλαμβάνουν 2675 ασθενείς που διερεύνησε την προσθήκη bevacizumab στην οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Δεν δοκιμές αφλιβερσέπτη αναφέρθηκαν με επαρκείς λεπτομέρειες για την ανάλυση. Η προσθήκη του bevacizumab σημαντικά βελτιωμένη OS (HR 0.86, 95% CI 0,79 – 0,94, p = 0,0005, Σχήμα 6) και PFS (HR 0.79, 95% CI 0,72 – 0,87, p & lt? 0,0001, Σχήμα 7). ORR ήταν βελτιωμένη κατά 4,2% ή 1,21 (95% CI 1,01 – 1,46, p = 0,04). Σημαντική ετερογένεια ήταν παρούσα για OS (Ι

2 = 54%), PFS (Ι

2 = 89%) και ORR (Ι

2 = 88%), πιθανώς λόγω της συγκέντρωσης της bevacizumab μελέτες με διαφορικό επωφεληθούν σε διαφορετικές γραμμές θεραπείας. Τυχαία ενέργειες μοντέλα επιβεβαίωσε τη συντήρηση του OS όφελος, αλλά PFS όφελος (HR 0.76, 95% CI 0,55 – 1,07) και ORR όφελος (OR 1,50, 95% CI 0,76 – 2,97) δεν ήταν πλέον σημαντικό.

Η

2.1.1. Επιπτώσεις του τύπου FP στην οξαλιπλατίνη + bevacizumab: Ανάλυση ανά τύπο FP έγινε στις μελέτες NO16966 και E3200. TML αποκλείστηκε ως ξεχωριστά αποτελέσματα για τους πολλαπλούς τύπους FP χρησιμοποιείται (XELOX, XELIRI, FOLFOX και FOLFIRI) δεν ήταν διαθέσιμα. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές υποομάδας με βάση τον τύπο της FP ήταν παρόντες. Για το OS, HR για τη συνεχή έγχυση ομάδα ήταν 0,77 (95% CI 0.65-0.90), για την ομάδα καπεσιταβίνη 0.78 (95% CI 0,53 – 1,15) με τιμές αλληλεπίδραση υποομάδας Ι

2 = 0%, p = 0,93. Για PFS, HR για τη συνεχή έγχυση ομάδα ήταν 0,70 (95% CI 0,60 – 0,81) και για την καπεσιταβίνη 0,72 (95% CI 0,50 – 1,04) με τιμές αλληλεπίδραση υποομάδας Ι

2 = 0%, p = 0.387.

2.2. Ιρινοτεκάνη ραχοκοκαλιά + bevacizumab /αφλιβερσέπτη. Τέσσερις bevacizumab δοκιμές (AVF2107g [28], ARTIST [7], TML [1] και ITACA [13],) και μία μελέτη αφλιβερσέπτη (Βελουτέ [29]), με τη συμμετοχή 2734 ασθενών, διερευνήθηκε η προσθήκη του AIS με ιρινοτεκάνη χημειοθεραπεία με βάση την . Η προσθήκη του AIS βελτιωμένη OS (HR 0.77, 95% CI 0.70-0.85, p & lt? 0,0001, Σχήμα 5Β), καθώς και PFS (HR 0.66, 95% CI 0,60 – 0,73, p & lt? 0,00001, Σχήμα 6). ORR ήταν βελτιωμένη κατά 4,5% ή 1,30 (95% CI 1,09 – 1,56, p = 0,004). Σημαντική ετερογένεια ήταν παρούσα για PFS (Ι

2 = 75%, p = 0,007), ORR (Ι

2 = 73%, p = 0,02) και η τοξικότητα (Ι

2 = 72%, p = 0.03), πιθανό να οφείλεται σε διαφορές στις ραχοκοκαλιές χημειοθεραπεία και παράγοντες (mIFL με bevacizumab σε AVF2107g και καλλιτέχνης, FOLFIRI + αφλιβερσέπτη στο ΒΕΛΟΥΤΕ). Τυχαία ενέργειες μοντέλα επιβεβαίωσε τη συντήρηση της PFS όφελος, αλλά ORR όφελος ήταν πλέον σημαντική (OR 1,44, 95% CI 0,96 – 2,16)

2.2.1 Επιπτώσεις του τύπου FP στην ιρινοτεκάνη + bevacizumab /αφλιβερσέπτη:. Ανάλυση τύπο του ΠΠ πραγματοποιήθηκε στο AVF2107g (mIFL), ARTIST (mIFL), ITACA (FOLFIRI) και ΒΕΛΟΥΤΕ (FOLFIRI) δοκιμές. Όπως και στην 2.1.1, TML αποκλείστηκε. Για το OS, το HR για την συνεχή έγχυση ομάδα ήταν 0,81 (95% CI 0,72 – 0,91) και για την ομάδα εφόδου 0,71 (95% CI 0,61 – 0,83), με τιμές αλληλεπίδραση υποομάδας Ι

2 = 40,4%, p = 0,20 . Για PFS, το HR για την συνεχή έγχυση ομάδα ήταν 0,76 (95% CI 0,67 – 0,86) και για την ομάδα εφόδου 0,55 (95% CI 0,47 – 0,64). Αν και σημαντική αλληλεπίδραση υποομάδα σημειώθηκε μεταξύ εγχεόμενο και εφ ‘άπαξ ομάδες 5FU σε PFS (Ι

2 = 90,3%, p = 0,001), σημειώνουμε ότι το μεγαλύτερο μέρος της στατιστικής ισχύος στην συνεχή έγχυση ομάδας 5FU (50,3% από 58,8% βάρος) συνέβαλε από τη μελέτη ΒΕΛΟΥΤΕ, αξιολόγηση αφλιβερσέπτη στη ρύθμιση δεύτερης γραμμής.

2.3. Ενιαία FP πράκτορα + bevacizumab. Δύο δοκιμές χρησιμοποιώντας έγχυση 5-φθοριοουρακίλη (AVF0780g [8], AVF2192g [9]), και τα δύο με τη χρήση καπεσιταβίνης (MAX [17], AVEX [5, 8, 9, 17]) που περιλαμβάνουν 1064 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη, η προσθήκη του bevacizumab σε ενιαίο παράγοντα ΠΠ. Η προσθήκη του bevacizumab σημαντικά βελτιωμένη OS (HR 0.81, 95% CI 0,69 – 0,95, p = 0,01, Σχήμα 5C) και PFS (HR 0.55, 95% CI 0,48 – 0,64, p & lt? 0,00001, Σχήμα 6). ORR ήταν βελτιωμένη με συγκεντρώνονται ORR αυξήθηκαν κατά 10,1% (ή 1,77 (95% CI 1,28 – 2,46, p = 0,006)). Καμία σημαντική ανομοιογένεια ήταν παρούσα. Ανάλυση με βάση τον τύπο της FP, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις υποομάδα.

2.4. Αλληλεπίδραση μεταξύ οξαλιπλατίνη, ιρινοτεκάνη και μονοθεραπεία FP με αντι-αγγειογενετική παράγοντες. Αναλύοντας αυτές τις τρεις αγωγές σε δοκιμές AI, σημαντικές αλληλεπιδράσεις υποομάδα ήταν παρόντες σε σχέση με την PFS υπέρ των FP και μόνο (Ι

2 = 89,3%, p & lt? 0,0001, Σχήμα 6), αλλά δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις στο OS (I

2 = 25,9%, p = 0.26, Σχήμα 5) ή ORR (Ι

2 = 49,7%, p = 0,14). Οι οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη ομάδες συγκρίθηκαν μετά τον αποκλεισμό της FP-μόνο δοκιμές. Οξαλιπλατίνη-ιρινοτεκάνη τιμές αλληλεπίδραση υποομάδας ήταν I

2 = 85,5%, p = 0,009 για την PFS και I

2 = 62,8%, p = 0,10 για το OS, γεγονός που υποδηλώνει μεγαλύτερο όφελος από το συνδυασμό ιρινοτεκάνη με βάση σχήματα με αναστολείς VEGF σε σύγκριση με οξαλιπλατίνα. Λαμβάνοντας υπόψη μόνο εγχεόμενο δοκιμές 5FU (δηλαδή bevacizumab με FOLFOX έναντι με FOLFIRI), η αλληλεπίδραση PFS ήταν πλέον παρόντες (Ι2 = 0%, p = 0,42).

3. Δοκιμές απευθείας σύγκρισης διαφορετικούς σκελετούς χημειοθεραπεία με το ίδιο παράγοντα στόχο.

Τέσσερις δοκιμές (CELIM, KRK0104, CECOG, Schmeigel 2013 [34-36]) αξιολόγηση συνολικά 262 ασθενείς διερευνήθηκαν συνδυασμός βιολογική θεραπεία (cetuximab σε 3 μελέτες , bevacizumab σε Schmeigel) με διαφορετικούς σκελετούς χημειοθεραπεία. Περιορισμένα στοιχεία έκβασης ήταν διαθέσιμα για τις τέσσερις μελέτες. Για τις τρεις cetuximab μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές για το OS (HR 1.20, 95% CI 0,85 – 1,70), PFS (μετα-ανάλυση δεν πραγματοποιήθηκε, καθώς μόνο μία δοκιμή), ή ORR (OR 1,25, 95% CI 0,64 – 2,45 ). Μετα-ανάλυση δεν πραγματοποιήθηκε για την ενιαία bevacizumab μελέτη, η οποία δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στο λειτουργικό σύστημα ή PFS μεταξύ CAPOX + Β και CAPIRI + B (αν και δεν ήταν ειδικά κινούνται για αυτές τις παραμέτρους).

Ανάλυση ευαισθησίας

Ερευνήσαμε την επίδραση των εξαιρουμένων τη μελέτη ΝΕΑ EPOC, το οποίο ερεύνησε την προσθήκη περιεγχειρητική cetuximab για χειρουργήσιμη ηπατικές μεταστάσεις, όπως αυτή κλινικό περιβάλλον που περιλαμβάνει θεραπευτική επέμβαση προσπάθεια ήταν σαφώς διαφορετική από την μεταστατική ρύθμιση των άλλων μελετών. PFS HR βελτιώθηκε κάπως για αγωγές οξαλιπλατίνη με EGFR-I (HR 0.88, 95% CI 0.80-0.98), αλλά αμετάβλητη για ιρινοτεκάνη σχήματα.

Επίσης, θα διερευνηθούν τον αποκλεισμό των ΒΕΛΟΥΤΕ στην ιρινοτεκάνη AI δοκιμές (2.2 ) λόγω της διαφορετικό τρόπο δράσης του αφλιβερσέπτη σύγκριση με bevacizumab. Το όφελος διατηρήθηκε για PFS (HR 0.58, 95% CI 0,50 – 0,66) και OS (HR 0.73, 95% CI 0,65 – 0,83).

Η τοξικότητα και την ποιότητα της ζωής

Η προσθήκη του βιολογικών παραγόντων οδήγησε σε αυξημένη συνολικά ποσοστά τοξικότητας (S9 και S10 σχήματα). Μόνο 7/22 μελέτες ανέφεραν την ποιότητα των αποτελεσμάτων της ζωής με τη χρήση επικυρωμένων εργαλεία (S1 πίνακα). Οι μελέτες PICCOLO και AVF2192g ανέφεραν βελτίωση της ποιότητας ζωής στην πειραματική βραχίονα με άλλες μελέτες που δείχνουν καμία σημαντική διαφορά.

Λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα της τοξικότητας σύμφωνα με χημειοθεραπεία, δεν υπάρχει σημαντική αλληλεπίδραση υποομάδα παρατηρήθηκε (Ι

2 = 60,6 %, p = 0,11) για την προσθήκη του EGFR-Ι, αλλά μικρότερη τοξικότητα βρέθηκε προσθέτοντας ΔΓ σε δοκιμές οξαλιπλατίνη που βασίζεται σε σύγκριση με ιρινοτεκάνη με βάση δοκιμές (Ι

2 = 90,1%, p = 0,002).

Συζήτηση

Αν και βιολογικούς παράγοντες έχουν καλύτερα αποτελέσματα για τους ασθενείς με mCRC και ενσωματώνονται σε κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας, το θέμα του βέλτιστου συνδυασμού και της αλληλουχίας των παραγόντων παραμένει ασαφής. Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που εξετάζει συστηματικά την επίδραση του κορμού χημειοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων fluoropyrimidine επιλογή, σχετικά με την αποτελεσματικότητα της βιολογικής επεξεργασίας σε mCRC.

Λαμβάνοντας υπόψη την προσθήκη του EGFR-Ι χημειοθεραπεία σε KRAS εξόνιο 2 WT ασθενείς, τα οφέλη στο OS, PFS και ORR βρέθηκαν σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη βάση, αλλά δεν οξαλιπλατίνη χημειοθεραπεία με βάση. Διερεύνηση της EGFR-I + οξαλιπλατίνη υποομάδα πιο στενά, ανώτερη αποτελεσματικότητα παρατηρήθηκε στις δοκιμές χρησιμοποιώντας συνεχή έγχυση 5FU σε σχέση με αυτές που χρησιμοποιούν καπεσιταβίνη. Επακόλουθη ανάλυση των εγχεόμενο δοκιμές ΠΠ με βάση και μόνο αποδεικνύεται εντυπωσιακά παρόμοια αποτελεσματικότητα μεταξύ των δύο σκελετούς, δείχνοντας τη χρήση της καπεσιταβίνης ως πιθανή αιτία για την μικρότερη αποτελεσματικότητα του EGFR-Ι όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη.

Αυτή η μελέτη επεκτείνεται στο μετα-ανάλυση από Vale et al [24], περιλαμβάνοντας στοιχεία από PICCOLO και ΝΕΟ EPOC, και επιβεβαιώνει ότι η επιλογή FP μπορεί να είναι υπεύθυνη για τη διαφορική αποτελεσματικότητα της προσθήκης EGFR-Ι ΟΧ χημειοθεραπεία. Σημειώνουμε επίσης την μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε από Loupakis et al [37] αντι-EGFR παράγοντες σε πρώτης γραμμής. Έχουμε αξιοποιήσει αυτό με συμπεριλαμβανομένων των αντι-EGFR δοκιμές σε όλες τις γραμμές, μελέτες διερεύνησης αντι-αγγειογένεσης και να εκτελέσει περαιτέρω αναλύσεις υποομάδων. Δεδομένης αυτής της συνεπούς και ανεξάρτητο εύρημα, τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι η έγχυση 5-FU σχήματα σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη και EGFR-Ι μπορεί να είναι προτιμότερο να bolus 5-FU ή καπεσιταβίνη συνδυασμούς, παρά άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την επιλογή της θεραπευτικής αγωγής, όπως η τοξικότητα και τις προτιμήσεις του ασθενούς.

Δύο υποθέσεις μπορεί να εξηγήσει την φαινομενική διαφορά δραστηριότητα μεταξύ του τύπου της FP και EGFR-I. Μια εξήγηση μπορεί να αυξηθεί η τοξικότητα από καπεσιταβίνη σχήματα που περιέχουν με αποτέλεσμα την μειωμένη συνολική ένταση της δόσης και ως εκ τούτου η αποτελεσματικότητα. Ασθενείς στο σκέλος XELOX της δίκης ΝΟΜΙΣΜΑΤΟΣ έλαβε μικρότερη διάρκεια της θεραπείας, διάμεσο 25,1 εβδομάδες στην XELOX έναντι του βραχίονα FOLFOX (28,1 εβδομάδες). Διάρροια (23% έναντι 16% στην αγκαλιά της θεραπείας), HFS (16% έναντι 4%) και στοματίτιδα (4% έναντι 1%) ήταν όλα αυξήθηκαν στο σκέλος XELOX και μπορεί να οδηγήσει την τροποποίηση του πρωτοκόλλου μέσα μελέτης μείωση της δόσης της προσφορά καπεσιταβίνη από το 1000 έως 850mg /m

2 (που πραγματοποιούνται επίσης μέσω της μελέτης ΝΕΟ EPOC).

Μια άλλη υπόθεση, αν και κερδοσκοπικές, συνεπάγεται το γεγονός ότι η καπεσιταβίνη απαιτεί μεταβολική ενεργοποίηση στο εσωτερικό των κυττάρων σε ενεργή μορφή της σε αντίθεση με την 5-FU. Cetuximab οδηγεί σε G1 σύλληψη και έτσι μειώθηκε ο κύκλος κυττάρου μπορεί να οδηγήσει σε λιγότερο κυτταροτοξική δράση

Υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία ως προς το αν η καπεσιταβίνη σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη έχει επιβλαβείς επιπτώσεις στην αποτελεσματικότητα του EGFR-Ι.? η μόνη δίκη που προσδιορίζονται διερεύνηση αυτού του συνδυασμού ήταν KRK-0104, συγκρίνοντας άμεσα CAPIRI + C και CAPOX + C (όπ.π.), η οποία δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα.

Πρόσφατα, αναδρομικές αναλύσεις των μεγάλων μελετών EGFR-Ι, συμπεριλαμβανομένων PRIME [32], FIRE-3 [38], CRYSTAL [33] και OPUS [31] έδειξαν περιορισμό του οφέλους της θεραπείας για να επεκταθεί πληθυσμούς RAS WT (εξώνια KRAS 2, 3 και 4, καθώς και NRAS εξώνια 2, 3 και 4 ).

CALGB 80405 [39], συγκρίνοντας τη χρήση του cetuximab και bevacizumab, δεν έδειξε καμία διαφορά αποτελεσματικότητας OS τόσο KRAS εξόνιο 2 WT και επεκτάθηκε πληθυσμών RAS WT (αν και υψηλότερη ανταπόκριση rate- 68,6% έναντι 53,6%, p & lt?. 0.01 -Ήταν επιτυγχάνεται με cetuximab σε επεκταθεί πληθυσμούς RAS WT)

Ο συνδυασμός της ΔΓ μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία αφλιβερσέπτη με βελτιωμένη OS, PFS και ORR με όφελος διατηρούνται στα δύο οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη βάση σκελετούς. δοκιμή αλληλεπίδρασης υποομάδα ευνόησε αυξημένη αποτελεσματικότητα για την ιρινοτεκάνη. Αυτό το εύρημα αναφέρθηκε προηγουμένως, αλλά σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των 3763 ασθενών μόνο [26]. Αυτή η συστηματική ανασκόπηση επιβεβαιώνει τα συμπεράσματα αυτά και περιλαμβάνει επίσης πρόσθετες δοκιμές (ΒΕΛΟΥΤΕ και AVEX).

Περιορισμός δοκιμές του AIS χρησιμοποιώντας συνεχή έγχυση μόνο FP σε συνδυασμό είτε με το βόδι ή IRI έδειξε μια επίμονη σημαντικό όφελος PFS, αλλά καμία περαιτέρω υποομάδα ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ. Αυτή η αλληλεπίδραση είναι δύσκολο να ερμηνευθεί λόγω της ΒΕΛΟΥΤΕ συνέβαλε στην μεγαλύτερο μέρος της στατιστικής ισχύος στην ανάλυση FOLFIRI. Μια φάση ΙΙ RCT με FOLFOX + αφλιβερσέπτη έχει ατελώς αναφερθεί [14] και δεν μπορέσαμε να το συμπεριλάβουμε στην ανάλυση. Ενώ υπήρχαν ενδείξεις για αυξημένη αποτελεσματικότητα του bevacizumab προστίθενται σε μονοθεραπεία ΠΠ σε σύγκριση με μόνη FP χημειοθεραπεία, η μικρότερη δραστηριότητα της μονοθεραπείας FP σημαίνει ότι είναι συνήθως προορίζεται για ηλικιωμένους ή αδύναμους ασθενείς στην καθημερινή κλινική πρακτική.

Ένα ξεχωριστό ζήτημα που δεν καλύπτεται ρητά από τη μελέτη είναι ποιο βιολογικό παράγοντα συνδυάζει άριστα με την οποία παράγοντα χημειοθεραπείας (δηλ χημειο + EGFR-Ι πρώτα, στη συνέχεια, χημειο + AI ή το αντίστροφο). Ενώ FIRE-3 και το σημείο PEAK στην ενδεχόμενη αύξηση της αποτελεσματικότητας του EGFR-Ι σε ασθενείς RAS WT, ο περιορισμός τους σε ένα σχήμα χημειοθεραπείας (FOLFIRI σε FIRE-3, FOLFOX στην κορυφή) σημαίνει ότι δεν μπορεί να απαντήσει οριστικά τα ερωτήματα που τίθενται από αυτό το έγγραφο σχετικά με τη χημειοθεραπεία επιλογή σπονδυλική στήλη. Σημειώνουμε άλλες μελέτες που δημοσιεύθηκε πρόσφατα που αντιμετωπίζουν αυτό το ζήτημα. [40]

Τα δυνατά σημεία αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν τη συστηματική επανεξέταση όλων των σχετικών δοκιμών και την αυστηρή μεθοδολογία. Ο μεγάλος αριθμός των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση βοηθά να εξαχθούν συμπεράσματα υψηλού επιπέδου σχετικά με το θέμα. Η πρόταση ότι η επιλογή FP μπορεί να είναι υπεύθυνη για τις αρνητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ χημειοθεραπείες οξαλιπλατίνη με βάση και EGFR-Ι παρέχει περιθώρια για περαιτέρω έρευνα.

Εμείς αναγνωρίζουμε αρκετούς περιορισμούς σε αυτή τη μελέτη, συμπεριλαμβανομένων περιορισμός της ανάλυσης στα αποτελέσματα δημοσίευση μόνο, στατιστική ετερογένεια και ο σχετικά μικρός αριθμός των ασθενών σε άμεση δοκιμές σύγκρισης.

η παραπάνω μετα-ανάλυση έχει αρκετές συνέπειες για την πρακτική σε mCRC. Υποθέτοντας ότι η διαθεσιμότητα όλων των παραγόντων, φαίνεται καλύτερο να συνδυάσει EGFR-I με αγωγές FOLFIRI ή FOLFOX βάση. Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, CAPOX συνεργάστηκε με EGFR-I φαίνεται να είναι η λιγότερο αποτελεσματική.

Σε αντίθεση με τα παραπάνω, το AIS μπορεί να συνδυαστεί με τις επιλογές είτε οξαλιπλατίνη-based ή ιρινοτεκάνη βάση. Η βελτιωμένη αποτελεσματικότητα του AIS προστίθενται σε φθοριοπυριμιδίνη μονοθεραπεία μπορεί να αντικατοπτρίζει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητά τους σε λιγότερο ενεργές σχήματα. Αυτό δείχνει τη σημασία της εξέτασης χρήση των στοχευμένων παραγόντων ακόμη και σε πιο ευαίσθητες ασθενείς.

Αν και αυτή η μελέτη εγείρει ενδιαφέρουσες δυνατότητες μιας αλληλεπίδρασης μεταξύ cetuximab, οξαλιπλατίνη και καπεσιταβίνη, η βιολογική βάση στην οποία στηρίζεται ο συνδυασμός των παραγόντων δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί και αυτή η μελέτη επισημαίνει τη σημασία της εν εξελίξει έρευνας σε αυτόν τον τομέα.

Συμπεράσματα

EGFR-Ι χρησιμοποιούνται καλύτερα σε συνδυασμό με σχήματα ιρινοτεκάνη βάση ή με συνεχή έγχυση FP σχήματα όταν συνδυάζεται με οξαλιπλατίνη. Καπεσιταβίνη-οξαλιπλατίνη συνδυασμούς με EGFR-Ι φαίνονται λιγότερο αποτελεσματική. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα παρατηρείται όταν ΔΓ χρησιμοποιούνται τόσο με ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη σχήματα που βασίζονται.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Εικ. CONSORT διάγραμμα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135599.s001

(ΔΕΘ)

S2 Εικ. . Οικόπεδο χοάνη για αντι-αγγειογενετική παράγοντες-PFS

doi: 10.1371 /journal.pone.0135599.s002

(ΔΕΘ)

S3 Εικ. αποτελέσματα OS για οξαλιπλατίνη + EGFR-Ι από την FP ραχοκοκαλιά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135599.s003

(ΔΕΘ)

S4 Εικ. PFS αποτελέσματα για EGFR-Ι-περιορίζεται σε συνεχή έγχυση μόνο πληθυσμοί

doi:. 10.1371 /journal.pone.0135599.s004

(ΔΕΘ)

S5 Εικ.