Αφηρημένο

Οι γενετικές παραλλαγές έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο. Αυτή η μελέτη διερεύνησε τη σχέση μεταξύ καρκίνου του πνεύμονα τόπους ευαισθησία ετικέτα από πολυμορφισμούς μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) που προσδιορίζονται στις μελέτες συσχέτισης του γονιδιώματος σε επίπεδο και τη διάρκεια της επιβίωσης στον καρκίνο του πνεύμονα μικρών κυττάρων (SCLC). Δεκαοκτώ SNPs γονότυπος μεταξύ 874 SCLC ασθενών και των αναλογικών κινδύνων κατά Cox παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να εξετάσει τα αποτελέσματα του γονότυπου με το μήκος της επιβίωσης κάτω από ένα μοντέλο πρόσθετης ύλης με την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και το κλινικό στάδιο ως συμπαράγοντες. Εντοπίσαμε 3 τόπους, 20q13.2 (rs4809957G & gt? Α), 22q12.2 (rs36600C & gt? T) και 5p15.33 (rs401681C & gt? T), σχετίζεται σημαντικά με το χρόνο επιβίωσης των ασθενών SCLC. Η προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου (HR) για τους ασθενείς με το rs4809957 GA ή ΑΑ γονότυπο ήταν 0,80 (95% CI, 0,66 – 0,96?

P

= 0.0187) και 0,73 (95% CI, 0,55 – 0,96?

P

= 0,0263) σε σύγκριση με το γονότυπο GG. Χρησιμοποιώντας το κυρίαρχο μοντέλο, ο προσαρμοσμένος HR για τους ασθενείς που φέρουν τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο Τ σε rs36600 ή rs401681 ήταν 0,78 (95% CI, 0,63 – 0,96?

P

= 0,0199) και 1,29 (95% CI, 1.08- 1,55?

P

= 0,0047), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τον CC γονότυπο. αναλύσεις διαστρωμάτωση έδειξε ότι οι σημαντικές ενώσεις αυτών των 3 τόπων παρατηρήθηκαν μόνο σε καπνιστές και άνδρες ασθενείς. Η rs4809957 SNP ήταν μόνο σημαντική συσχέτιση με το μήκος της επιβίωσης των ασθενών με εκτεταμένη σταδίου, αλλά δεν περιορίζονται στάδια όγκου. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ορισμένες από τις θέσεις ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα μπορεί επίσης να επηρεάσει την πρόγνωση του SCLC

Παράθεση:. Λι D, Wei L, Xu Β, Yu D, Chang J, Yuan P, et al. (2014) Ένωση GWAS-Προσδιόρισε τον Καρκίνο του Πνεύμονα Ευαισθησία Loci με την επιβίωση Μήκος σε ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα επεξεργασμένο με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. PLoS ONE 9 (11): e113574. doi: 10.1371 /journal.pone.0113574

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 20 Ιούλη 2014? Αποδεκτές: 25 του Οκτωβρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 21 του Νοέμβρη 2014

Copyright: © 2014 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. Το έργο χρηματοδοτείται από το Εθνικό High-Tech Πρόγραμμα Ανάπτυξης της Κίνας (B02126-2) Έρευνα και. Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο σε όλο τον κόσμο, και κατηγοριοποιούνται σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνο του πνεύμονα μικρών κυττάρων (SCLC) [1]. SCLC, αντιπροσωπεύοντας το 15% -20% του συνόλου του καρκίνου του πνεύμονα, είναι ένας τύπος πολύ επιθετική κακοηθειών νευροενδοκρινείς χαρακτηρίζεται από υψηλό ρυθμό ανάπτυξης, εκτεταμένες μεταστάσεις και φτωχή πρόγνωση [2], [3]. Ωστόσο, το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς με SCLC ποικίλλει σημαντικά και αυτό έχει γίνει γνωστό ότι επηρεάζεται από διάφορους κλινικούς παράγοντες, όπως η ηλικία του ασθενούς, την κατάσταση απόδοσης και κλινικό στάδιο. Τα τελευταία χρόνια, τα στοιχεία έχει συσσωρευτεί για να δείξει ότι οι γενετικές παραλλαγές μπορεί επίσης να διαδραματίσει ένα ρόλο στην πρόγνωση και το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς [4], [5]. Η ταυτοποίηση αυτών των τόπων μπορεί να έχουν πολύτιμες επιπτώσεις στη θεραπεία ακρίβεια του καρκίνου.

Έχουμε ήδη πραγματοποίησε μια μελέτη σύνδεσης γονιδίωμα-ευρεία (GWAS) σε SCLC να εντοπίσει γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς και διαπίστωσε ότι η rs1820453T & gt? G SNP, που βρίσκεται στην περιοχή του υποκινητή του

YAP1

γονίδιο το οποίο δημιουργεί μια θέση δέσμευσης παράγοντα μεταγραφής και τα αποτελέσματα σε ρύθμιση προς τα κάτω του

YAP1

έκφραση, συνδέεται σημαντικά [4]. Ωστόσο, αυτή η προηγούμενη GWAS περιλαμβάνονται μόνο 245 δείγματα στο στάδιο της ανακάλυψης και 305 δείγματα στο στάδιο αντιγραφή και η περιορισμένη ανακάλυψη δύναμη μπορεί να εμποδίσει να βρείτε περισσότερες θέσεις με μικρή ή μέτρια επίδραση. Μια άλλη GWAS για SNPs και την επιβίωση σε NSCLC εντόπισε δύο SNPs, rs7629386 και rs3850370, που σχετίζονται με την επιβίωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που προέρχονται από τους κινέζους και τους πληθυσμούς του Καυκάσου [6]. Έτσι, οι άλλες στρατηγικές μελέτης δικαιολογείται να αποκαλύψει περισσότερες γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς μόνο με SCLC.

Τα τελευταία χρόνια, αρκετές GWAS που διεξάγονται σε διαφορετικές εθνοτικές πληθυσμούς να ανακαλύψουν παραλλαγές ευαισθησίας για τη συνολική του καρκίνου του πνεύμονα έχει αναφερθεί. Αυτές οι δημοσιευμένες μελέτες έχουν εντοπίσει τουλάχιστον 26 θέσεις σε 13 χρωμοσωμικές περιοχές που συνδέονται σημαντικά με κίνδυνο για την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα [7] – [15]. Σε αυτά τα GWAS, τα περισσότερα υποκείμενα περίπτωση ήταν ασθενείς μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με μία αναλογία τους να είναι ασθενείς με SCLC. Έχει προταθεί σε πολλές μελέτες ότι ορισμένες παραλλαγές ευαισθησίας στον καρκίνο μπορεί επίσης να συμβάλει στην εξέλιξη της νόσου και την πρόγνωση [16], [17]. Με βάση αυτές τις παρατηρήσεις, επιδιώξαμε να εξετάσει την υπόθεση ότι η GWAS-εντοπιστεί ο καρκίνος του πνεύμονα ευαισθησία τόποι μπορεί επίσης να συνδέεται με την έκβαση της SCLC.

Εδώ, αναφέρουμε τη μελέτη μας για τη σύνδεση μεταξύ GWAS-εντοπιστεί ο καρκίνος του πνεύμονα επιδεκτικότητα loci και το μήκος της επιβίωσης των SCLC, στο οποίο 18 loci ευαισθησία αναλύθηκαν σε συνολικά 874 ασθενείς. Βρήκαμε ότι τρία από αυτά ευαισθησίας τόπους, 20q13.2 (rs4809957), 22q12.2 (rs36600) και 5p15.33 (rs401681), συνδέονται σημαντικά με το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς με SCLC.

Υλικά και Μέθοδοι

ηθική δήλωση

Όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση και τις επιτροπές δεοντολογίας του Καρκίνου του νοσοκομείου της κινεζικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών και Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο εγκριθεί αυτό το ερευνητικό έργο.

οι ασθενείς και οι κλινικά χαρακτηριστικά

Ένα σύνολο 874 ασθενών με SCLC συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη. Μεταξύ αυτών, 569 είχαν προσληφθεί στο νοσοκομείο του καρκίνου, Κινεζική Ακαδημία Ιατρικών Επιστημών (Πεκίνο) μεταξύ Ιουλίου 2000 και Οκτωβρίου 2011 και 305 προσλήφθηκαν στο Αντικαρκινικό Νοσοκομείο της επαρχίας Jiangsu, την Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing και Nanjing Θώρακος Νοσοκομείο (Nanjing) , και τέσσερα τριτοβάθμια νοσοκομεία παραπομπής στην πόλη Wuhan, Hubei Province μεταξύ Μαρτίου 2002 και Μαρτίου 2008. Όλοι τους είχαν αυτο-αναφερθεί εθνικής Κινέζων Χαν. Για να συμπεριληφθεί σε αυτή τη μελέτη, όλοι οι ασθενείς έπρεπε να έχουν κυτταρολογικά επιβεβαιωθεί SCLC και έλαβε την καρβοπλατίνη πρώτης γραμμής (AUC 5-6, 1η ημέρα) ή σισπλατίνη (60-80 mg /M

2, 1η ημέρα) συν ετοποσίδη (100 mg /Μ

2, ημέρες 1-3) χημειοθεραπεία για τουλάχιστον δύο κύκλους. Οι συμμετέχοντες δεν έλαβαν άλλα θεραπευτικά μέσα. Σύμφωνα με την Διοίκηση του πνεύμονα Ομάδα Μελέτης των Βετεράνων, οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως έχοντες περιορισμένη νόσο ή εκτεταμένη νόσο με βάση τα αποτελέσματα μιας φυσικής εξέτασης? υπολογιστική τομογραφία σάρωσης του θώρακα, του ήπατος, και τα επινεφρίδια? μια μαγνητική τομογραφία τομογραφία ή αξονική τομογραφία του κεφαλιού? και ένα σπινθηρογράφημα των οστών. Χαρακτηριστικά και κλινικές πληροφορίες συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, του καπνίσματος και το κλινικό στάδιο, ελήφθησαν από τα ιατρικά αρχεία των ασθενών και φαίνονται στον Πίνακα 1. Μήκος επιβίωση των ασθενών μετρήθηκε από την ημερομηνία της θεραπείας για την ημερομηνία της τελευταίας παρακολούθησης ή θάνατος. Εάν και όταν ένας ασθενής είχε πεθάνει ελήφθησαν από ενδονοσοκομειακή και εξωνοσοκομειακή αρχεία, τις οικογένειες των ασθενών, ή τοπικό Απογραφή Δημόσιας Ασφάλειας Εγγραφή Office μέσω παρακολούθησης τηλεφωνικών κλήσεων. Η τελευταία ημερομηνία της παρακολούθησης ήταν 20 Δεκεμβρίου 2012. Ασθενείς εν ζωή την τελευταία παρακολούθηση ημερομηνία θεωρήθηκαν λογοκρισία. Γραπτή πληροφορημένες συγκαταθέσεις ήταν από όλους τους ασθενείς και η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review of Cancer νοσοκομείο, η Κίνα Ακαδημία Ιατρικών Επιστημών. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν αναφερθεί σε προηγούμενη μελέτη μας [4].

Η

επιλογή SNP, γονότυπου και

ποιοτικού ελέγχου

Το γονιδιακό DNA από κάθε ασθενή εξάγεται από τα δείγματα αίματος χρησιμοποιώντας εμπορικά Flexi Gene DNA κιτ εκχύλισης (Qiagen, Hilden, Germany). Είκοσι έξι SNPs σε 13 χρωμοσωμικές περιοχές έχουν αναφερθεί ότι σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στην προηγούμενη GWAS [7] – [15]. Κάναμε έλεγχο της ποιότητας αυτών των SNPs χρησιμοποιώντας τον προσδιορισμό του γονότυπου πληροφορίες από την έκδοση 3 του 1000 δεδομένων γονιδιωμάτων του έργου. Μεταξύ αυτών των SNPs, έξι SNPs με συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) & lt? Αποκλείστηκαν 0.05. Στη συνέχεια υπολογίζεται ο συντελεστής συσχέτισης (r) του κάθε ζεύγους παρακείμενων SNPs στο ίδιο χρωμόσωμα να εκτιμήσει την κατάσταση LD. SNPs με r

2 & gt? 0,8 θεωρήθηκαν ότι είναι σε ένα μπλοκ LD, και έτσι επιλέξαμε ένα SNP στο μπλοκ για περαιτέρω αναλύσεις. Με αυτά τα κριτήρια, θα επιλεγούν τελικά 18 tagSNPs για τον προσδιορισμό του γονότυπου σε αυτή τη μελέτη. Οι πληροφορίες από αυτούς τους τόπους δείχθηκε στον Πίνακα 2. Μεταξύ αυτών των τόπων, μόνο 15 μπορούν να γονότυπος εύκολα με τη χρήση του συστήματος MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA). Δύο τόποι, rs17728461 και rs2736100, ο γονότυπος από δοκιμασίες TaqMan χρησιμοποιώντας το σύστημα ΑΒΙ 7900HT (Applied Biosystems, Foster City, CA). Λόγω της αποτυχίας του προσδιορισμού του γονότυπου χρησιμοποιώντας τόσο Sequenom ή δοκιμασία TaqMan, το υπόλοιπο rs2395185 SNP αντικαταστάθηκε με rs28366298 SNP ως υποκατάστατο, ένα τόπο σε τέλεια ανισορροπία σύνδεσης (LD) με rs2395185 (r

2 = 1.00) με τον ίδιο LD μπλοκ στο 6p21.32 και αυτό το SNP επίσης ο γονότυπος με τη δοκιμασία TaqMan. Οι εκκινητές και ανιχνευτές για προσδιορισμό του γονότυπου, που είχαν στο εμπόριο σχεδιάστηκε από ΑΒΙ Εταιρείας (Applied Biosystems), είναι διαθέσιμα κατόπιν αιτήματος. Διάφορα μέτρα ποιοτικού ελέγχου εφαρμόστηκαν στην ανάλυση προσδιορισμού του γονότυπου, συμπεριλαμβανομένων (i) επαναλαμβάνονται δείγματα αναμίχθηκαν στις πλάκες? (Ii) πρόσωπα που εκτελούν τις αναλύσεις του γονότυπου δεν γνώριζαν την κατάσταση των διπλές δείγματα? (Iii) και θετικά και αρνητικά (όχι DNA) δείγματα ελέγχου συμπεριελήφθησαν σε κάθε πλάκα δοκιμασίας 384well και (iv) 20% καλυμμένες τυχαία δείγματα γονότυπος δύο φορές από διαφορετικούς ερευνητές και όλα τα αποτελέσματα ήταν εντελώς συγκλίνουσες, με το συμφωνία είναι 100% .

η

η στατιστική ανάλυση

Για τη σύνδεση μεταξύ κάθε SNP και το μήκος της επιβίωσης των ασθενών SCLC, πραγματοποιήσαμε μια αναλογικών κινδύνων κατά Cox παλινδρόμησης υπό αναλογία γενετικό μοντέλο και κίνδυνο log-προσθετικό ( ΥΕ) και 95% διάστημα εμπιστοσύνης τους (CI) προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία (≤50, 51-60 ή & gt? 60 ετών), το φύλο (αρσενικό ή θηλυκό), το κάπνισμα (μη καπνιστής ή καπνιστής) και κλινικό στάδιο (περιορισμένη στάδιο ή εκτεταμένη στάδιο). εκτιμήσεις επιβίωσης Kaplan-Meier αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία log-rank. Όλες οι στατιστικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν σε δύο όψεων τρόπο χρησιμοποιώντας το «πακέτο επιβίωσης» στον R.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Τα κλινικά χαρακτηριστικά των 874 SCLC ασθενείς είναι παρουσιάζονται στον πίνακα 1. μέχρι την τελευταία ημερομηνία παρακολούθησης, 521 (59,6%) ασθενείς είχαν πεθάνει από SCLC, με χρόνο διάμεση επιβίωση (MST) 25 μήνες? 353 (40,4%) ασθενείς είναι ακόμα ζωντανοί. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 40 μήνες. Μεταξύ αυτών των ασθενών, 479 (54,8%) είχαν περιορισμένη νόσο και 395 (45,2%) είχαν εκτεταμένη νόσο. Το MST για περιορισμένο νόσου ήταν 32 μήνες και για εκτεταμένη νόσο ήταν 18 μηνών, δηλώνοντας ότι το κλινικό στάδιο είναι μια παράμετρος που σχετίζεται στενά με το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς με SCLC (

P

& lt? 0,0001). Επιπλέον, η ηλικία του ασθενούς, επίσης, στενά με το μήκος της επιβίωσης, με ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (& gt? 60 ετών). Που έχει μικρότερο χρόνο επιβίωσης από ό, τι οι νεότεροι ασθενείς (≤60 ετών) (

P

= 0.0018)

Σύλλογος γενετικών τόπων επιδεκτικότητας με το μήκος της επιβίωσης των ασθενών

Βρήκαμε ότι, μεταξύ των 18 loci που αναλύθηκαν, τρεις SNPs, δηλαδή, rs4809957 στο

CYP24A1

στο 20q13.2, rs36600 στο

MTMR3

στο 22q12.2 και rs401681 στο

CLPTM1L

σε 5p15.33, ήταν σημαντικά (όλα

P

& lt? 0,05) που σχετίζεται με το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς με SCLC (Πίνακας 2)

η rs4809957G & gt?. ένας τόπος ήταν το πιο σημαντικό, με την προσαρμοσμένη HR για το θάνατο των ασθενών είναι 0,84 (95% CI, 0,74 – 0,96?

P

= 0.0098) σύμφωνα με το μοντέλο της πρόσθετης ουσίας (Πίνακας 2). Το MST για την GG rs4809957, GA ή ΑΑ γονότυπους ήταν 22, 27 ή 28 μήνες αντίστοιχα. Το προσαρμοσμένο HR για το θάνατο των ασθενών με τον rs4809957 GA ή ΑΑ γονότυπο ήταν 0,80 (95% CI, 0,66 – 0,96?

P

= 0.0187) και 0,73 (95% CI, 0,55 – 0,96?

P

= 0,0263) σε σύγκριση με το γονότυπο GG (Πίνακας 3). Σε ένα κυρίαρχο μοντέλο, οι ασθενείς με τον rs4809957 GA ή ΑΑ γονότυπο είχαν σημαντικά μεγαλύτερο MST (27 μήνες) από ό, τι εκείνοι με το γονότυπο GG, με το προσαρμοσμένο HR είναι 0,78 (95% CI, 0,65 – 0,93?

P

= 0,0067) (Πίνακας 3 και Σχήμα 1)

η

η rs36600C & gt?.. Τ SNP ήταν επίσης σημαντικά που σχετίζονται με το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς με SCLC, με το προσαρμοσμένο HR είναι 0,82 (95 % CI, 0,68 – 0,98?

P

= 0,0261? Πίνακας 2). Σε σύγκριση με τους ασθενείς με τον CC γονότυπο (MST, 24 μήνες), οι ασθενείς που φέρουν τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο Τ είχαν μεγαλύτερο μήκος της επιβίωσης (MST, 29 μήνες), με το προσαρμοσμένο HR είναι 0,78 (95% CI, 0,63 – 0,96?

P

= 0,0199) (Πίνακας 3 και Σχήμα 1)

σε αντίθεση με τα παραπάνω δύο τόποι που δείχνουν ευνοϊκές επιδράσεις του ανηλίκου αλληλόμορφα για την επιβίωση του ασθενούς, η rs401681C & gt?.. Τ αλλαγή έδειξε μια κακή επίδραση τη διάρκεια της επιβίωσης, με την προσαρμοσμένη HR για το θάνατο των ασθενών είναι 1,14 (95% CI, 01.01 – 01.28?

P

= 0.0356) σύμφωνα με το μοντέλο πρόσθετο (Πίνακας 2). Σε σύγκριση με τους ασθενείς που φέρουν το rs401681 CC γονότυπο (MST, 28 μήνες), οι ασθενείς που φέρουν το CT ή ΤΤ γονότυπο είχαν σημαντικά μικρότερο χρόνο επιβίωσης (MST, 23 ή 24 μήνες) με το προσαρμοσμένο HR είναι 1,35 (95% CI, 1,11 – 1,63?

P

= 0,0022) ή 1,20 (95% CI, 0,92 – 1,57?

P

= 0,1819), αντίστοιχα (Πίνακας 3) .Under ένα κυρίαρχο μοντέλο, οι ασθενείς με τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο Τ είχε σημαντική μείωση του χρόνου επιβίωσης (MST, 23 μήνες? προσαρμοστεί HR, 1,29, 95% CI, 1,08 – 1,55?

P

= 0,0047) σε σύγκριση με εκείνους με το γονότυπο CC (Πίνακας 3 και Σχήμα 1)..

αναλύσεις στρωματοποιημένη από τους ασθενείς »ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και το κλινικό στάδιο περαιτέρω πραγματοποιήθηκαν και τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 4. Η σύνδεση με το μήκος της επιβίωσης των ασθενών για την rs4809957, rs36600 και SNPs rs401681 ήταν μόνο παρατηρείται σε καπνιστές και τους άνδρες. Μετά από στρωματοποιημένη από κλινικό στάδιο της νόσου, βρήκαμε ότι rs4809957, αλλά δεν rs36600 και rs401681 ήταν ειδικά σχετίζεται σημαντικά με το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς με εκτεταμένη νόσο (adjusted HR, 0.80, 95% CI, 0,67 – 0,96?

P

= 0,0181). Τα 3 SNPs δεν εμφανίζουν σημαντικά διαφορετική σχέση με το μήκος της επιβίωσης ασθενών σε σχέση με την ηλικία των ασθενών.

Η

Συζήτηση

Με βάση την GWAS-προσδιορίζονται τόπους πνεύμονα ευαισθησίας στον καρκίνο, η μελέτη αυτή διερευνηθεί εάν συνδέονται επίσης με το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς με SCLC. Βρήκαμε ότι, από τα 18 διερευνήθηκαν SNPs ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα, 3 συνδέονται επίσης με την επιβίωση των ασθενών SCLC κινέζικα. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη έκθεση που συνδέει τη τόπους ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα με την πρόγνωση του SCLC. Τα αποτελέσματά μας συμφωνούν με τα ευρήματα που μερικές παραλλαγές ευαισθησία του καρκίνου μπορεί επίσης να συμβάλει στην εξέλιξη της νόσου και την πρόγνωση [16], [17]. Τα αποτελέσματά μας συμβολίζεται ότι οι άνδρες ασθενείς ήταν περισσότερο ευαισθησία στην επιθετικότητα του καρκίνου, σε σύγκριση με τις γυναίκες ασθενείς, που αποδεικνύεται από λιγότερο ποσοστό επιβίωσης. Αυτή η παρατήρηση είναι σύμφωνη με τις πρόσφατες δημοσιεύσεις, υποστηρίζοντας ότι υπάρχει μια διαφορά μεταξύ των δύο φύλων, όπου τα κύτταρα καταγωγής του αρσενικού παρουσίασαν επίσης μεγαλύτερη ευαισθησία [18], [19].

Η rs4809957 SNP βρίσκεται στο 3 ‘ μη μεταφραζόμενη περιοχή (3’-UTR) του

CYP24A1

στο 20q13.2. Έχει καλά γνωστό ότι SNPs που βρίσκεται στο 3′-UTR των γονιδίων θα μπορούσαν να ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση, επηρεάζοντας ορισμένες microRNA για σύνδεση προς μεταγραφή τους. Ως αποτέλεσμα, μια τέτοια SNP στην 3′-UTR του

CYP24A1

μπορεί να δράσει μέσω επηρεάζουν το επίπεδο έκφρασης γονιδίου σε, κατά συνέπεια, επηρεάζει την επιβίωση των ασθενών.

CYP24A1

παίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση της βιταμίνης D σε ιστούς με καταβολίζουν τη δραστική μορφή της βιταμίνης D (1,25-D3), το οποίο έχει αντι-πολλαπλασιαστική δράση στον καρκίνο, σε ανενεργούς calcitroic οξύ. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι CYP24A1 υπερεκφράζεται σε πολλούς τύπους καρκίνου στον άνθρωπο, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα [20], [21] και η υπερέκφραση αυτού του ενζύμου είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός maker της επιβίωσης σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα [22]. Στην προηγούμενη καρκίνο του πνεύμονα μας GWAS, φαίνεται ότι το αλληλόμορφο rs4809957A ήταν οι αλληλόμορφο κινδύνου σε σύγκριση με το αλληλόμορφο G [9]. Ωστόσο, στην παρούσα μελέτη, ο Α αλληλόμορφο βρέθηκε να είναι η ευνοϊκή αλληλόμορφο για την επιβίωση του SCLC ασθενών. Αυτή η επίδραση διαφορά του

CYP24A1

παραλλαγή στην ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα και SCLC επιβίωση είναι προς το παρόν άγνωστη. Για να αντιμετωπιστεί αυτό, θα ήταν ενδιαφέρον να αναλύσουμε το αλληλόμορφο-ειδική έκφραση του

CYP24A1

σε φυσιολογικούς ιστούς των πνευμόνων και των ιστών του καρκίνου του πνεύμονα.

Ο SNP rs36600 βρίσκεται στην ιντρονική περιοχή του

MTMR3

γονίδιο στο 22q12.2 και το αλληλόμορφο Τ συσχετίστηκε με καλύτερη επιβίωση σε ασθενείς με SCLC. Αυτή η κατεύθυνση σύνδεσης είναι διαφορετική από εκείνη για την ευαισθησία του καρκίνου του πνεύμονα, όπως η προηγούμενη GWAS ανέφερε ότι το αλληλόμορφο rs36600T συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα [9].

MTMR3

κωδικοποιεί myotubularin σχετίζονται πρωτεΐνη-3, το οποίο ανήκει στην οικογένεια myotubularin γονίδιο φωσφατάσης [23]. Έχει δειχθεί ότι

MTMR3

εμπλέκεται στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, μετανάστευση και εισβολή [24].

MTMR3

συμμετέχει επίσης στην αυτοφαγικά δραστηριότητα [25], ένα σημαντικό μηχανισμό στην αναστολή της ανάπτυξης του όγκου. Το SNP rs36600 βρίσκεται στο ιντρόνιο του

MTMR3

, η οποία μπορεί να επηρεάσει την ματίσματος γονιδίου ή έκφραση [26]. Ως εκ τούτου, είναι εύλογο ότι η γενετική παραλλαγή στο

MTMR3

συνδέεται με SCLC επιβίωση, αν και η λειτουργία του SNP rs36600 παραμένει άπιαστο.

Το ξενοδοχείο βρίσκεται στο

τ-CLPTM1L

περιοχή στο 5p15.33 φιλοξενούν πολλαπλά παραλλαγές που συνδέονται με ευαισθησία σε πολλούς τύπους καρκίνου στον άνθρωπο, το αλληλόμορφο rs401681T παραλλαγή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για θάνατο SCLC σε αυτή τη μελέτη. Προηγούμενη GWAS έδειξε ότι thers401681T αλληλόμορφο σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο του πνεύμονα, του προστάτη, της ουροδόχου κύστης, του τραχήλου της μήτρας και καρκίνοι των κυττάρων, αλλά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, μελάνωμα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία [27] – [30].

CLPTM1L

, επίσης γνωστό ως γονίδιο αντοχή που συνδέεται με σισπλατίνη 9 (

CRR9

), έχει βρεθεί ότι υπερεκφράζεται σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών που είναι ανθεκτικά στην σισπλατίνη απόπτωση που επάγεται [31]. Πρόσφατη μελέτη έδειξε επίσης ότι

CLPTM1L

υπερεκφράζεται σε ιστούς καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με συμφωνημένα φυσιολογικούς ιστούς των πνευμόνων και η υπερέκφραση του φαίνεται να προστατεύει από την απόπτωση που επάγεται από σισπλατίνη [32], [33]. Στο σύνολό τους, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η rs401681 SNP μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, το καθεστώς πρώτης γραμμής για SCLC, η οποία, κατά συνέπεια, συνδέεται με κακή επιβίωση σε ασθενείς.

Η παρούσα μελέτη έχει αρκετές δυνάμεις . Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος ήταν συγγενής μεγαλύτερη. Έχουμε προσληφθεί 874 ασθενείς με SCLC για την ανάλυση, η οποία είχε κατάλληλο στατιστική ισχύ για να προσδιορίσει την πραγματική σύνδεση με το μήκος της επιβίωσης. Δεύτερον, κύρια και απλή θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και σχετικά μικρότερο χρόνο επιβίωσης των SCLC θα μπορούσε να ελαχιστοποιηθεί η προκατάληψη των αποτελεσμάτων μας από άγνωστους συγχυτικούς παράγοντες και να ενισχυθεί η ικανότητά μας να βρούμε τους γενετικούς παράγοντες που σχετίζονται με την επιβίωση. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα μας είναι πειστικά. Ωστόσο, η μελέτη αυτή έχει επίσης ορισμένους περιορισμούς. Αν και οι ασθενείς με SCLC στρατολογήθηκαν από πολλές διαφορετικές νοσοκομεία, η μελέτη αυτή θα πρέπει να θεωρείται ως ένα ενιαίο κέντρο μελέτης. Έτσι, οι μελέτες επιβεβαίωσης με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος από διαφορετικές εθνοτικές πληθυσμούς που απαιτείται. Επιπλέον, θα ήταν ενδιαφέρον να διευκρινιστεί η λειτουργική συνάφεια των παραλλαγών για την κατανόηση του μηχανισμού που διέπουν τη σύνδεση.

Εν περιλήψει, οι μελέτες μας διαπίστωσε ότι τρεις GWAS προσδιορίζονται τόπους ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα συνδέονται επίσης με το μήκος της επιβίωσης σε ασθενείς με SCLC που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Φαίνεται ότι, πάντως, αυτές οι θέσεις ευαισθησίας στον καρκίνο του πνεύμονα εμφανίζει διαφορετική κατεύθυνση στην ένωση με την επιβίωση των ασθενών, υποδηλώνοντας ότι ο μηχανισμός που ενεργεί αυτών παραλλαγής loci μπορεί να είναι διαφορετικές μεταξύ επιδεκτικότητα καρκίνου του πνεύμονα και την πρόγνωση. Τα ευρήματά μας μπορεί να είναι πολύτιμη στη θεραπεία ακρίβεια των ασθενών με SCLC.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς είναι ευγνώμονες σε όλους τους συμμετοχές σε αυτή τη μελέτη, καθώς και όλα τα πρόσωπα που μας βοήθησε να ολοκληρώσει με επιτυχία το της έρευνας.