Αφηρημένο

Υπερευαισθησία στην έκθεση σε ακτινοβολία έχει προταθεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη πολλών κακοηθειών, αλλά μη συμπεριλαμβανομένων γαστρικού καρκίνου. Σε αυτή τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων, η ευαισθησία ακτινοβολίας όπως μετρήθηκε με διαλείμματα χρωματίδων ανά κύτταρο (b /c) εξετάσθηκε σε καλλιεργημένα λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος (PBLs) από 517 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου και 525 υγιείς ελέγχους. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι b /c τιμές ήταν σημαντικά υψηλότερο στις περιπτώσεις από ό, τι στην ομάδα ελέγχου (μέση [SD], 0.47 [0.20]

vs

0.34 [0.17]?.

P

& lt? 0.001) . Χρησιμοποιώντας το 50

ου αξία εκατοστημόριο για τους ελέγχους (0,34 β /γ) ως το σημείο αποκοπής, άνευ όρων ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης έδειξε ότι η γ-ακτινοβολία ευαίσθητα άτομα ήταν σε σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου (προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων [OR] 2,01 , 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 1,49 – 3,13). Ανάλυση τεταρτημόριο διαστρωμάτωση έδειξε μια σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ της ευαισθησίας γ-ακτινοβολία και το γαστρικό κίνδυνο καρκίνου (

P

για τάση & lt? 0.001). Όταν χρησιμοποιείτε τα θέματα στο πρώτο τεταρτημόριο των τιμών b /c ως σημείο αναφοράς, τα αναπροσαρμοσμένα ΕΑΠ και τα αντίστοιχα πιστωτικά ιδρύματα για τα θέματα στο δεύτερο, τρίτο και τέταρτο τεταρτημόριο ήταν 1,48 (0,91 – 2,17), 2,42 (1,76 – 3,64), και 3,40 ( 2.11 έως 5.29), αντίστοιχα. Η ευαισθησία γ-ακτινοβολίας που σχετίζονται με την ηλικία και το κάπνισμα. Επιπλέον, μια σαφής κοινή επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου βρέθηκε ανάμεσα στην ευαισθησία γ-ακτινοβολία και το κάπνισμα. Ο κίνδυνος για πάντα καπνιστές με υψηλή ευαισθησία ήταν υψηλότερες από εκείνες για μη καπνιστές με υψηλή ευαισθησία και ποτέ καπνιστές με χαμηλή ευαισθησία (Ή [CI], 4.67 [02.31 – 06.07]

vs.

2,14 [1,40 – 3,06] vs. 2.42 [1,57 – 3,95], αντίστοιχα). Καμία σημαντική αλληλεπίδραση βρέθηκε μεταξύ των δύο παραγόντων (

P

για την αλληλεπίδραση = 0,42). Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι χρωματιδικές ακτινοευαισθησία σχετίζεται με γαστρικό ευαισθησία του καρκίνου σε ένα κινεζικό πληθυσμό

Παράθεση:. Dong H, Jin Χ, Χου J, Li H, He Χ, Liu Χ, et al. (2012) Υψηλή γ-ακτινοβολίας ευαισθησίας συνδέεται με αυξημένη γαστρικός καρκίνος του κινδύνου σε μια κινεζική Han Πληθυσμός: Μια υπόθεση-ελέγχου Ανάλυσης. PLoS ONE 7 (8): e43625. doi: 10.1371 /journal.pone.0043625

Συντάκτης: Eric Γ Chuang, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Ταϊβάν, Ταϊβάν

Ελήφθη: 29, Ιανουαρίου, 2012? Αποδεκτές: 25 Ιούλη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 22 Αυγούστου 2012 |

Copyright: © Dong et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις 30700810 και 30972930 από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

γαστρικό καρκίνο είναι μια από τις πιο συχνές κακοήθειες στην Κίνα. Παρά το γεγονός ότι όλο και περισσότεροι παράγοντες κινδύνου για το περιβάλλον [1], όπως το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ,

Helicobacter pylori

(H. pylori) μόλυνση και η υπερβολική πρόσληψη αλατιού, έχουν εντοπιστεί, οι γενετικοί παράγοντες που σχετίζονται με σποραδικές γαστρικό καρκίνο απομένει να είναι ως επί το πλείστον ασαφής. Τα τελευταία χρόνια, δοκιμασίες γονοτυπική και φαινοτυπική έχουν χρησιμοποιηθεί εκτεταμένα για τη μελέτη γενετικές παραλλαγές στο γενικό πληθυσμό και να διερευνήσει πιθανές συσχετίσεις τους με τον κίνδυνο καρκίνου [2], [3], [4]. Έρευνες με χρήση γονοτυπικής δοκιμασίες έχουν δείξει ότι πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNP) και απλοτύπων που σχετίζονται με γονίδια που κωδικοποιούν ένζυμα που μεταβολίζουν καρκινογόνο-και πρωτεΐνες επιδιόρθωσης DNA θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό υποομάδες υψηλού κινδύνου στο γενικό πληθυσμό [5], [6]. Με την πρόοδο της τεχνολογίας chip SNP, μελέτη σύνδεσης του γονιδιώματος σε επίπεδο έχει συχνά χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό των γονιδίων ευαισθησίας του καρκίνου. Μια κοινή θέση ευαισθησίας στο

PLCE1

σε 10q23 για αδενοκαρκινώματος στομάχου και του οισοφάγου ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα έχει αναφερθεί σε εθνοτικές Κινέζους [7]. Εν τω μεταξύ, οι έρευνες που χρησιμοποιούν φαινοτυπική αναλύσεις συνέβαλαν στη βελτίωση αξιολόγηση του κινδύνου του καρκίνου με τη διευκρίνιση πολύπλοκων γενετικών χαρακτηριστικών που θα μπορούσαν να ευθύνονται για τα καθαρά αποτελέσματα των πολλών γενετικών οδών, για τις σωρευτικές επιπτώσεις των γενετικών παραλλαγών χαμηλού κινδύνου, ή απλά για επιγενετικές μεταβολές των οποίων τα αποτελέσματα μπορεί να είναι δύσκολο να παρατηρήσετε σε γονοτυπική μελέτες. Από τις δύο προσεγγίσεις, η φαινοτυπική προσέγγιση έχει το πλεονέκτημα ότι δεν εξαρτάται από την ανακάλυψη νέων γονιδίων και έχει τη δυνατότητα για τον εντοπισμό ατόμων που φιλοξενούν σχετικές μεταλλάξεις βλαστικής σειράς σε μέχρι τώρα άγνωστα γονίδια.

Μέχρι σήμερα, μια ποικιλία από οι δοκιμασίες διαλογής φαινότυπο έχουν αναπτυχθεί για την εκτίμηση του κινδύνου καρκίνου σε πληθυσμιακές μελέτες. Η σημαντικότερη από αυτές είναι δοκιμασίες που μετρούν μετάφασης χρωμοσωμικές ανωμαλίες [8], μικροπυρήνων [9], η επανενεργοποίηση του κυττάρου ξενιστή [10], και κομήτης ουρές μεταλλαξιογόνο που προκαλείται [11]. Ένα άλλο όλο και περισσότερο χρήσιμος προσδιορισμός είναι ο προσδιορισμός της ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο (MSA) που αναπτύχθηκε από τους Hsu

et al.

[12], [13]. Αυτή η δοκιμασία, η οποία μετρά τον αριθμό των μεταλλαξιογόνου επαγόμενης διαλείμματα χρωματίδων ανά κύτταρο σε καλλιεργημένα πρωτογενή λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος (PBLs) κατά την ύστερη ΓΓ

2 φάση του κυτταρικού κύκλου, έχει αποδειχθεί ότι παρέχουν χρήσιμες βιοδείκτες της ευαισθησίας σε διαφορετικούς τύπους του καρκίνου περιλαμβανομένων εκείνων του πνεύμονα [14], το δέρμα [15], κεφαλής και λαιμού [16], του μαστού [17], το ήπαρ [18], και του εγκεφάλου [19].

μεταξύ τους διακυμάνσεις στο μεταβολισμό των καρκινογόνων ουσιών, ευαισθησία σε βλάβες χρωμοσωμάτων σε απάντηση μεταλλαξιογόνες ή καρκινογόνες ουσίες, και την ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να συμβάλει σε μεταβολές στην ευαισθησία μεταλλαξιογόνο μεταξύ των ατόμων. Επίσης, έχει προταθεί ότι διαφορετικά μεταλλαξιογόνες μπορεί να δρα μέσω διαφορετικών μοριακών μηχανισμών και με τον τρόπο αυτό ενεργοποιούν διαφορετικές οδούς επιδιόρθωσης. Επομένως, ένα άτομο που είναι ευαίσθητο σε ένα μεταλλαξιογόνο μπορεί να είναι ανθεκτικά στην άλλη. Για το λόγο αυτό, πολλές διαφορετικές μεταλλαξιογόνες πρόκληση (π.χ., γ-ακτινοβολία, BPDE, και βλεομυκίνη) έχουν έρθει να χρησιμοποιούνται ευρέως στην εκτέλεση MSAs. γ-ακτινοβολία είναι ιδιαίτερα χρήσιμο, διότι μπορεί να προκαλέσει οξειδωτική βλάβη και να προκαλέσουν μονής ή διπλής σπασίματα που έχουν επισκευαστεί με βάση εκτομή ή /και τις οδούς αποκατάστασης διπλό σκέλος διάλειμμα. Επιπλέον, γ-ακτινοβολία επαγόμενη μεταλλαξιογόνο ευαισθησία των λεμφοκυττάρων έχει συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού [17] και του γλοιώματος [19]. Επιπλέον, Esther et al. προέβη σε διεργαστηριακές συγκρίσεις για την αντιμετώπιση των ανησυχιών των ενδο-παρατηρητή, μεταξύ παρατηρητή και διεργαστηριακές διακυμάνσεις της ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο [20]. Η συσχέτιση ήταν υψηλή για όλες τις δοκιμές, γεγονός που υποδηλώνει ένα καλό ποσοστό αντιστοιχίας μεταξύ των διαφόρων εργαστηρίων. Καθώς το προσωπικό των εργαστηρίων και των δύο εργαστηρίων εκπαιδεύτηκαν χρησιμοποιώντας την ίδια τεχνική, είναι ανάγκη να διερευνήσει διεργαστηριακές αντιστοιχία μεταξύ των διαφόρων ρυθμίσεων και των χωρών.

Γονοτυπικός δοκιμασίες έχουν εντοπίσει πολλές SNPs που φέρεται να σχετίζεται με αυξημένη ή μειωμένη καρκίνου του στομάχου κινδύνου [21]. Ωστόσο, λίγες μελέτες έχουν προσπαθήσει να καθορίσουν φαινοτυπικά γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ως εκ τούτου, για την παρούσα μελέτη, μαζευτήκαμε ένα μεγάλο νοσοκομείο με βάση τον πληθυσμό ασθενών-μαρτύρων των 517 περιπτώσεις και 525 έλεγχοι και το χρησιμοποίησε για να αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ των γ-ακτινοβολία που προκαλείται από την ευαισθησία και το γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η μεγαλύτερη μελέτη φαινοτυπική και η πρώτη δοκιμασία ευαισθησίας γ-ακτινοβολίας για την αξιολόγηση της γαστρικής τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Θέματα και Μέθοδοι

Ηθική

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από τα θεσμικά συμβούλια αναθεώρηση της τέταρτης Στρατιωτικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο. Έγγραφη συγκατάθεση με την υπογραφή λήφθηκε από κάθε ασθενή.

Πληθυσμός μελέτης

Σε αυτή τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων, την εθνότητα όλων των συμμετεχόντων ήταν Κινέζοι Χαν. Όλες οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι προσλήφθηκαν χωρίς να λαμβάνει υπόψη την ηλικία, το φύλο ή το στάδιο της νόσου. Συνολικά 517 περιπτώσεις συμβάντων που είχαν πρόσφατα διαγνωστεί με πρωτοπαθή γαστρικό αδενοκαρκίνωμα ιστολογικά επιβεβαιωμένη είχαν διαδοχικά προσληφθεί από το Τμήμα Γενικής Χειρουργικής στο Tangdu νοσοκομείο συνδεδεμένες με την τέταρτη Στρατιωτικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο, Xi’an, Shaanxi, Κίνα, μεταξύ του Μαρτίου 2008 και του Ιουνίου του 2011, η οποία αντιπροσώπευε το 81% όλων των νέων περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται κατά την ίδια περίοδο σπουδών σε Tangdu Νοσοκομείο. Όλες οι περιπτώσεις δεν είχε καμία προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Μια ομάδα από 525 υγιείς μάρτυρες που δεν έχουν προηγούμενο ιστορικό καρκίνου (εκτός από τον καρκίνο του δέρματος μη-μελάνωμα) ήταν ταυτόχρονα προσληφθεί από άτομα που επισκέφθηκαν το ίδιο νοσοκομείο για σωματική εξέταση με ποσοστό ανταπόκρισης περίπου 73% κατά την ίδια χρονική περίοδο, όπως είχαν προσληφθεί περιπτώσεις . Κάθε περίπτωση ή τον έλεγχο αντικείμενο που είχαν λάβει μετάγγιση αίματος στους 6 μήνες πριν την ένταξη αποκλείστηκε από τη μελέτη. Μετά την πρόσληψη, περιπτώσεις και έλεγχοι συχνότητας συνδυάζεται με την ηλικία (± 5 έτη), το φύλο, και τις κατοικημένες περιοχές.

επιδημιολογικά δεδομένα

Αφού υπέγραψε ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε άτομο, όλα οι συμμετέχοντες ερωτήθηκαν από εκπαιδευμένους ερευνητές προσωπικό, χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο ερωτηματολόγιο επιδημιολογικά. Κάθε συμμετέχων είχε την υποχρέωση να παρέχουν λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία, το ιστορικό καπνίσματος, η κατανάλωση αλκοόλ, οι διατροφικές συνήθειες και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μετά από κάθε συνέντευξη, δείγμα φλεβικού αίματος από κάθε υποκείμενο συντάχθηκε σε κωδικοποιημένα σωλήνες (3 mL σε σωλήνα με ηπαρίνη και 2 ml σε κανονική σωλήνα) και προωθούνται για εργαστηριακή ανάλυση. Εργαστήριο προσωπικό που χειρίζεται τα δείγματα αίματος τύφλωσε το καθεστώς περίπτωση ελέγχου του καθενός.

Μέτρηση του ορού αντισωμάτων IgG σε

H. pylori

Η

Ο 2 mL πηγμένου αίματος φυγοκεντρήθηκε για 10 λεπτά στα 400 χ g για τη συλλογή του ορού. Ο ορός στη συνέχεια διαιρέθηκε σε τρία υποπολλαπλάσια για αποθήκευση σε -80 ° C. λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού σε όλα τα υποκείμενα προσδιορίζεται με δοκιμή

pylori

Dtect χρησιμοποιώντας ένα εμπορικό ένζυμο-συνδεδεμένη ανοσορροφητική δοκιμασία κιτ (Diagnostic Technology, Pymble, Australia) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή IgG. Η δοκιμή έχει επικυρωθεί στην κινεζική πληθυσμούς με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα για την ανίχνευση της λοίμωξης από H. pylori [22].

Η

Μεταλλαξιογόνα Δοκιμασία Ευαισθησία

Μια τροποποιημένη δοκιμασία ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο όπως περιγράφεται προηγουμένως από Cherry και Hsu [23], [24] χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη με γ-Ακτινοβολία ως μεταλλαξιογόνο πρόκληση. Εν συντομία, τα δείγματα φρέσκου ηπαρινισμένου πλήρους αίματος (1 ml το καθένα) αναμίχθηκαν με 9 mL RPMI 1640 συμπληρωμένο με 20% ορό εμβρύου μόσχου (Life Technologies, Inc., Gaithersburg, MD) και 112,5 μg /mL του φυτοαιμαγλουτινίνη (Thermo Fisher Scientific, Remel Προϊόντα, Lenexa, KS). Κάθε μίγμα επωάζεται στους 37 ° C με 5% CO

2 για 70 ώρες για να διασφαλιστεί ο πολλαπλασιασμός των PBL και μια καλή προσφορά των μιτωτικών κυττάρων για ανάλυση χρωμοσωμάτων. Στη συνέχεια, τα κύτταρα σε μία από τις καλλιέργειες άμεσα εκτεθειμένες σε 1,5 Gy της γ-ακτινοβολίας από ένα

60Co ακτινοβολίας (FJX Μοντέλο, BINE High-Tech Co., Ltd. Πεκίνο, Κίνα) και στη συνέχεια επωάστηκαν για επιπλέον 5 ώρες ώστε να υπάρξει χρόνος για την επιδιόρθωση του DNA. Τα κύτταρα στη συνέχεια συνελήφθησαν στην μιτωτική φάση με κατεργασία με κολσεμίδη (Invitrogen) σε τελική συγκέντρωση 0,05 μg /mL για 1 ώρα πριν από την συλλογή για την επαγωγή μιτωτική σύλληψη. Τα κύτταρα συλλέχθηκαν και παρασκευάστηκε σε πλακίδια όπως περιγράφηκε προηγουμένως [25]. Μετά την κωδικοποίηση για την εξασφάλιση τυφλή αξιολόγηση, κάθε slide εξετάστηκε κάτω από ένα μικροσκόπιο, και τα διαλείμματα χρωμοσώματος σε 50 καλά εξάπλωση μεταφάσεις μετρήθηκαν. Να σημειωθεί ότι η απόφαση να μετρήσει τα διαλείμματα μόνο 50 μεταφάσεις βασίστηκε σε μια προηγούμενη μελέτη [26] δείχνει ότι αυτή η συμβατική προσέγγιση θα παρέχει επαρκή δεδομένα. Μόνο μετρήθηκαν χρωματιδικές διαλείμματα? αγνοήθηκαν κενά χρωματιδικές ή εξασθενημένο περιοχές. ελήφθη Ο μέσος αριθμός των διαλειμμάτων χρωματίδων ανά κύτταρο να αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των διαλειμμάτων χρωμοσώματος σε κάθε δείγμα. Σε αυτή τη μελέτη, δύο καλά εκπαιδευμένο σκόρερ διαδοχικά εργάστηκαν για την αξιολόγηση της ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο μετρώντας διαλείμματα χρωματιδίων σε μεταφάσεις καλά εξάπλωση. Δεύτερος σκόρερ έχει εκπαιδευτεί από τον πρώτο σκόρερ μέχρι συνεπές αποτέλεσμα μπορεί να επιτευχθεί στην ίδια διαφάνεια, όταν τυφλώνεται ο ένας στον άλλο. Και οι δύο σκόρερ δεν γνώριζαν την κατάσταση ασθενών-μαρτύρων.

Η

Στατιστική Ανάλυση

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του στατιστικού πακέτου SPSS 18.0 για τα Microsoft Windows (SPSS, Chicago, IL ). Το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ κατάσταση ταξινομήθηκαν ως διαχωρίστηκαν μεταξύ τους μεταβλητές. Τα άτομα που κάπνιζαν λιγότερο από 100 τσιγάρα στη διάρκεια της ζωής του ή της ορίστηκαν ως μη καπνιστές, καθώς και εκείνες που κατανάλωναν 3 και πιο τυπική φλιτζάνια αλκοόλ κάθε εβδομάδα για πάνω από 6 μήνες θεωρήθηκαν ποτέ πότες. Pack-χρόνου ορίστηκαν ως ο μέσος αριθμός των τσιγάρων που καπνίστηκαν ανά ημέρα διαιρούμενο με 20 και στη συνέχεια πολλαπλασιάζεται με χρόνια καπνίσματος. χ Pearson ‘s

2 τεστ χρησιμοποιήθηκε για να εξετάσει τις διαφορές στην κατανομή των υποθέσεων και των ελέγχων σε σχέση με το φύλο, το κάπνισμα και το ποτό κατάσταση.

t

δοκιμή Student χρησιμοποιήθηκε για να αναλυθούν κανονικά κατανεμημένα συνεχείς μεταβλητές, όπως η ηλικία, τσιγάρο πακέτο-χρόνου (μεταξύ ποτέ καπνιστές) και η ευαισθησία γ-ακτινοβολία. Επιπλέον, τα υποκείμενα διαχωρίστηκαν μεταξύ τους ανάλογα με την ευαισθησία γ-ακτινοβολία, χρησιμοποιώντας το 50

ου αξία εκατοστημορίου για τους ελέγχους ως το σημείο αποκοπής ή στρωματοποιημένη σε τεταρτημόρια με βάση τον αριθμό των διαλειμμάτων χρωματίδων ανά κύτταρο στους ελέγχους για περαιτέρω αναλύσεις ως κατηγορική μεταβλητή. Ένα άτομο θεωρήθηκε ευαίσθητη σε γ-ακτινοβολία, εάν ο αριθμός των διαλειμμάτων χρωματιδικές ανά κύτταρο ήταν ίση ή μεγαλύτερη από το 50

ου αξία εκατοστημόριο για τους ελέγχους. Θέματα διαχωρίστηκαν μεταξύ τους ανάλογα με την ηλικία, σύμφωνα με τη μέση ηλικία των ελέγχων. Η συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των διαλειμμάτων χρωματίδων ανά κύτταρο και γαστρικού κίνδυνο καρκίνου εκτιμήθηκε υπολογίζοντας και συγκρίνοντας προσαρμοσμένη ΕΑΠ και των αντίστοιχων ΚΠ τους. Να λογοδοτήσουν για τις δυνητικά συγχυτικούς επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου, το κάπνισμα, το ποτό κατάσταση και λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, έγινε άνευ όρων ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης με πολλαπλές συμπαράγοντες. Στρωματοποιημένη αναλύσεις έγιναν για να συγκρίνουν την ευαισθησία γ-ακτινοβολίας στις διάφορες υποομάδες των περιπτώσεων ή έλεγχοι, για να εκτιμήσει τον κίνδυνο γαστρικού καρκίνου που συνδέονται με την ευαισθησία γ-ακτινοβολία σε αυτές τις υποομάδες, και να αξιολογήσει την κοινή δράση της ευαισθησίας γ-ακτινοβολία και την κατάσταση καπνίσματος στην γαστρικό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Όλα τα

P τιμές

βασίστηκαν σε δύο όψεων δοκιμές. Ένα επίπεδο πιθανότητας 0,05 χρησιμοποιήθηκε ως κριτήριο για την στατιστική σημαντικότητα.

Η

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των 517 περιπτώσεις και 525 έλεγχοι συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Οι περιπτώσεις και υγιείς μάρτυρες ήταν ταιριαστό ως προς την κατανομή του φύλου (

P

= 0,837) και η μέση ηλικία (52,9 ± 8,2

vs.

53,2 ± 8,5 χρόνια παλιό,

P

= 0,562 ). Σε σύγκριση με τους μάρτυρες, οι περιπτώσεις είχαν αναλογικά περισσότερους ποτέ καπνιστές (55,7%

vs.

37,2%) και αναλογικά λιγότερες ποτέ καπνιστές (44,3%

vs.

62,8%) και καπνιστά βαρύτερα ( . Η μέση [SD] πακέτα-έτη, 44.8 [22.5]

vs

32.4 [20.7]?

P

& lt? 0.001). Όπως ήταν αναμενόμενο, οι υποθέσεις είχαν περισσότερες ποτέ πότες τότε ελέγχων (51,3%

vs

34,5%,

P

& lt?. 0.001). Περιπτώσεις είχαν ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό λοίμωξης από H. pylori από τους ελέγχους (61,3%

vs

50,4%?. P & lt? 0.001).

Οι γ-ακτινοβολία διαλείμματα επαγόμενη χρωματιδικές ανά κύτταρο ήταν σημαντικά συχνότερα σε περιπτώσεις από ό, τι στην ομάδα ελέγχου (. σημαίνουν [SD], 0.47 [0.20]

vs

0.34 [0.17]?

P

& lt? 0.001). Μετά την διχοτόμηση από την ευαισθησία ακτινοβολίας στην 50

ο εκατοστημόριο αποκοπής για τους ελέγχους (0,34 διαλείμματα ανά κύτταρο), τα άτομα ευαίσθητα στην ακτινοβολία βρέθηκαν να είναι σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου από τους μη-ευαίσθητα άτομα (OR [95% CI] , 2,01 [1,49 – 3,13]) μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, η λοίμωξη από H. pylori, το κάπνισμα και την κατάσταση του πόσιμου (Πίνακας 2). Μεταγενέστερες διαστρωμάτωση από τεταρτημόρια, όπως περιγράφεται παραπάνω στις Μεθόδους αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ του αριθμού των διαλειμμάτων ανά κύτταρο και γαστρικού κίνδυνο καρκίνου (

P

& lt? 0.001). Οι προσαρμοσμένες ΕΑΠ και τα αντίστοιχα πιστωτικά ιδρύματα για το δεύτερο, τρίτο και τέταρτο τεταρτημόριο ήταν 1,48 (0,91 – 2,17), 2,42 (1,76 – 3,64), και 3,40 (02.11 – 05.29), αντίστοιχα (Πίνακας 2). Όπως υποδεικνύεται στο Σχήμα S1, μια μεγάλη επικάλυψη των δεδομένων MSA σημειώθηκε μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχου. Λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη ανάλυση (ROC) έδειξε μια καλύτερη τιμή αποκοπής των 0.475 για ένα βιοδείκτη κινδύνου με θετική και αρνητική προγνωστική αξία των 0.499 και 0.829, αντίστοιχα. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν περιορισμένη ξεχωριστή χρήση της ευαισθησίας γ-ακτινοβολίας ως βιοδείκτη για την πρόβλεψη γαστρικό κίνδυνο καρκίνου.

Τα προφίλ ευαισθησίας γ-ακτινοβολίας στο εσωτερικό των ομάδων υπόθεση και ελέγχου συγκρίθηκαν σε σχέση με το φύλο, την ηλικία, τη χρήση του καπνίσματος , πίνοντας κατάσταση, και η λοίμωξη από ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (Πίνακας 3). Η στατιστικά σημαντική διαφορά που παρατηρήθηκε ήταν μια σχέση μεταξύ της ηλικίας και της γ-ακτινοβολίας που προκαλείται από ευαισθησία στην ομάδα υπόθεσης και ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ καταστάσεις του καπνίσματος. Εν συντομία, περίπτωση υποκειμένων & lt? 53 ετών ήταν σημαντικά πιο ευαίσθητη σε γ-ακτινοβολία από ό, τι ήταν αυτά τα ≥53 ετών (μέση τιμή [SD] χρωματιδικές διαλείμματα ανά κύτταρο, 0.49 [0.22]

vs

0,45 [0,17. ]?

P

= 0,022). Ποτέ καπνιστές ήταν σημαντικά πιο ευαίσθητα από τους μη καπνιστές και στις δύο περιπτώσεις (0.50 [0.22]

vs

0.43 [0.19]?.

P

& lt? 0.001) και των ελέγχων (0.38 [0.19]

vs

0.31 [0.15]?

P

& lt?. 0.001)

Όπως αποκαλύφθηκε από στρωματοποιημένη αναλύσεις (Πίνακας S1), περιπτώσεις παρουσίασαν καμία σημαντική διαφορά για τον αυξημένο κίνδυνο (OR [95% CI]) που συνδέονται με ευαισθησία γ-ακτινοβολία σε διαφορετικές υποομάδες, όπως στα θηλυκά και στα αρσενικά (2,65 [1,61 – 4,24]

vs.

1,88 [1,38 – 2,72]), σε ηλικιωμένα άτομα και σε νεότερα άτομα (2,72 [1,78 – 4,38]

vs.

1,83 [1,14 – 2,91], σε μη καπνιστές και ποτέ καπνιστές (2,14 [1,40 – 3,06]

vs.

1.73 [1.25 -2.91], στο ποτέ πότες και ποτέ πότες (2,25 [1,53 – 3,17]

vs.

1,86 [1,29 – 2,95], καθώς και σε άτομα χωρίς λοίμωξη από H. pylori και σε άτομα με λοίμωξη από H. pylori (2,56 [1,50 – 4,06]

vs.

1,84 [1,27 – 2,85]. Μια κοινή επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου βρέθηκε ανάμεσα γ-ακτινοβολίας ευαισθησία και το κάπνισμα κατάσταση με τη σύγκριση των κινδύνων για τις ευαίσθητες ποτέ καπνιστές, ευαίσθητο μη καπνιστές και μη ευαίσθητα καπνιστές έναντι του κινδύνου για τα μη ευαίσθητα μη καπνιστές (δηλαδή, η ομάδα αναφοράς) (Πίνακας 4). Εν συντομία, ο κίνδυνος για πάντα καπνιστές με υψηλή ευαισθησία ήταν υψηλότερες από εκείνες για μη καπνιστές με υψηλή ευαισθησία και ποτέ καπνιστές με χαμηλή ευαισθησία (Ή [CI], 4.67 [02.31 – 06.07]

vs.

2.14 [1.40 -3,06]

vs.

2,42 [1,57 – 3,95], αντίστοιχα,

P

για την αλληλεπίδραση = 0,42).

Συζήτηση

σε μια μεγάλη υπόθεση πληθυσμός -Έλεγχος, έχουμε αποδείξει ότι η γενετική αστάθεια (που μετράται ως προς την ευαισθησία που προκαλείται από ακτινοβολία διαλείμματα χρωματίδων) συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου. Τα αποτελέσματά μας συμφωνούν με εκείνα των προηγούμενων μελετών που δείχνουν την ευαισθησία γ-ακτινοβολίας, να είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του μαστού [17], [27], [28] και γλοιώματος [19].

Ως ένα ολοκληρωμένο φαινοτυπική βιοδεικτών, ευαισθησία μεταλλαξιογόνο αντιπροσωπεύει δυνητικά το τελικό σημείο πολλών διαφορετικών οδών με τις οποίες ένα κύτταρο μπορεί να υποστεί βλάβη και επιδιόρθωση του DNA σε απόκριση σε πρόκληση μεταλλαξιογόνο [29]. Ο υποκείμενος μηχανισμός ευαισθησία σε βλάβη χρωμόσωμα, ωστόσο, παραμένει ασαφές σε πολλά σημεία. GAJĘCKA

et al.

[30] έχουν προτείνει ότι τα διαλείμματα χρωματιδικές που προκαλείται από πρόκληση μεταλλαξιογόνο in vitro δεν εμφανίζονται σε τυχαίες θέσεις, αλλά ότι στις περισσότερες περιπτώσεις συμβαίνουν σε περιοχές που περιέχουν τόπους που εμπλέκονται σε κυτταρικό κύκλο επιδιόρθωση του DNA και κανονισμού, γονίδια καταστολής, και ογκογονίδια. Pandita και Hittelman [31] έχουν προτείνει ότι ο φαινότυπος ευαισθησία μεταλλαξιογόνο μπορεί να αντανακλούν εγγενείς διαρθρωτικές αλλαγές στη χρωματίνη που αυξάνουν τις πιθανότητες βλάβης του DNA που μεταφράζεται σε ζημία χρωμόσωμα. Hsu [32] έχει προτείνει ότι η ευαισθησία σε βλάβες χρωμοσωμάτων μεταβάλλεται κατά μήκος μιας συνεχούς, στο άκρο του οποίου κείται αναγνωρίζεται σύνδρομα εύθραυστου χρωμοσώματος, όπως η αναιμία Fanconi ή αταξία-τηλαγγειεκτασία. Επιπλέον, η φαινομενικά ευρεία επίδραση της ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο σε διαφορετικές καρκίνους δείχνει ότι πολλαπλά γονίδια σε διάφορα μονοπάτια επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να συμβάλει σε αυτό το φαινότυπο. Όταν Wei

et al

. [33] αξιολογούνται δραστηριότητα επιδιόρθωσης του DNA σε 16 καθιερωμένες κυτταρικές σειρές με τη διεξαγωγή επανενεργοποίηση κύτταρο-ξενιστή και αναλύσεις ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο παράλληλα, βρήκαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της μειωμένης δραστηριότητας επιδιόρθωση του DNA και υψηλότερα ποσοστά μεταλλαξιογόνο που προκαλείται από τα διαλείμματα χρωματιδικές. Αυτό υποδηλώνει ότι η επισκευή πιστότητα μπορεί να παρεμποδιστεί σε άτομα που παρουσιάζουν υπερευαισθησία σε μεταλλαξιογόνες. Berwick και Vineis [34] έχουν προτείνει ότι η δοκιμασία ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο έμμεσα μέτρα γενικής και μη ειδική βλάβη του μηχανήματος επιδιόρθωσης του DNA. παρόντα ευρήματα μας παρέχουν πρόσθετη υποστήριξη για την ιδέα ότι η ελαττωματική επιδιόρθωση του DNA σχετίζεται με αυξημένο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου.

Αν και η ευαισθησία γ-ακτινοβολίας στον πληθυσμό της μελέτης μας ήταν σαφές ότι δεν επηρεάζεται από το φύλο, την κατάσταση πίνοντας, ή H. pylori λοίμωξη, η οποία είναι συνεπής με προηγούμενες αναφορές [35], [36], [37], που φάνηκε να επηρεάζεται από την ηλικία και το κάπνισμα. Πράγματι, παρατηρήσαμε ότι η συχνότητα των διαλειμμάτων χρωματιδικές ανά κύτταρο μεταξύ των ατόμων υπόθεση ήταν υψηλότερο για τους νεότερους (δηλαδή, εκείνα λιγότερο από 53 ετών). Η αυξανόμενη ακτινοευαισθησία με τη μείωση της ηλικίας δείχνει ότι η γενετική παραλλαγή είναι πιο σημαντικό για μια ομάδα μικρότερης ηλικίας, ενώ περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου είναι πιο σημαντικά με την αύξηση της ηλικίας, η οποία είναι σύμφωνη με τις προσδοκίες. Προηγούμενη παρατήρηση από Hsu

et al.

[38] καταδεικνύει, επίσης, ότι η ευαισθησία μεταλλαξιογόνο τείνει να μειώνεται με την αύξηση της ηλικίας σε βαρείς καπνιστές άνω των 50 ετών. Εν τω μεταξύ, η ικανότητά μας να συνδέσει το κάπνισμα με μεταλλαξιογόνο ευαισθησία υποδηλώνει ότι το κάπνισμα μπορεί να ευθύνονται για τις διαφορές στην ευαισθησία που παρατηρείται μεταξύ των ομάδων. Επιπλέον, σε σύγκριση με το επίπεδο της ευαισθησίας γ-ακτινοβολίας (που μετράται ως διαλείμματα ανά κύτταρο, β /γ) σε θέματα ελέγχου μεταξύ διαφορετικών μελετών και διαπίστωσαν σημαντική διαφορά από τον πληθυσμό. Σε σύγκριση με το β αξίες /c στη μελέτη μας (Μέσος όρος ± SD, 0,34 ± 0,17), Wang et al. [28] ανέφεραν προφανώς υψηλότερες τιμές b /c (0,44 ± 0,16) για τους ελέγχους, ενώ Natarajan et al. [27] ανέφεραν προφανώς χαμηλότερες τιμές b /c (0,24 ± 0,12). Η διακύμανση μεταξύ των μελετών ενδεχομένως να προκύπτει από ορισμένες διαφορές στη διαδικασία προσδιορισμού, η δόση της ακτινοβολίας, και τα κριτήρια βαθμολόγησης. Οι μελλοντικές προσπάθειες θα πρέπει να κατευθύνονται στη δημιουργία ενός ενιαίου επιπέδου b /c για κάθε μεταλλαξιογόνο να διευκολύνονται οι συγκρίσεις μεταξύ της μελέτης και αναλύει πιθανές συγκεντρωμένα.

Παρά τα ελπιδοφόρα ευρήματα, η μελέτη μας έχει αρκετούς πιθανούς περιορισμούς. Πρώτον, μπορεί να υποστηριχθεί ότι ασθενείς με καρκίνο υποφέρουν απλώς πιο διαλείμματα χρωμόσωμα in vivo και ως εκ τούτου μόνο φαίνεται να παρουσιάζουν περισσότερα διαλείμματα μετά την αγωγή γ-ακτινοβολία. Προηγούμενες μελέτες [38], [39] έχουν αναλυθεί εκτενώς τη συχνότητα της γραμμής βάσης «αυθόρμητη» διαλείμματα in vitro και βρέθηκε να είναι εξαιρετικά σπάνια (± 0,02 διαλείμματα ανά κύτταρο) σε δύο ασθενείς και υγιείς μάρτυρες. Έτσι, δεν αναφέρουν συνήθως τέτοια βασική διαλείμματα ξεχωριστά.

Δεύτερον, μπορεί να υποστηριχθεί ότι η ευαισθησία μεταλλαξιογόνο των PBL δεν αντικατοπτρίζει με ακρίβεια την ευαισθησία μεταλλαξιογόνο του ιστού στόχου. Ωστόσο, υπάρχουν άφθονα στοιχεία για το αντίθετο. Cheng

et al.

[40] απέδειξε ότι ΡΗΑ-ερεθισμένα λεμφοκύτταρα θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως υποκατάστατο ιστού κατά την εκτίμηση της ικανότητας επιδιόρθωση του DNA, αποδεικνύοντας την παρόμοια έκφραση αρκετών γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA σε ΡΗΑ-διεγερμένα λεμφοκύτταρα, του δέρματος, του μαστού , του ήπατος και του προστάτη. Seetharam

et al.

[41] έδειξε ότι UV-ακτινοβολημένα πλασμίδια αναπαράγονται σε XP λεμφοβλάστες και ινοβλάστες XP υποστεί πολύ παρόμοιους τύπους μεταλλάξεων, υπονοώντας έτσι ότι διαφορετικοί τύποι κυττάρων από το ίδιο άτομο μπορεί να παρουσιάζουν παρόμοια μεταλλαξιογόνα βλάβη. Σε μια μελέτη των ατόμων με προκαρκινικών ασθενειών, Udumudi

et al.

[42] ανιχνευθεί γενετική αστάθεια όχι μόνο στα επιθηλιακά κύτταρα του τραχήλου της μήτρας, αλλά και στα PBLs των θεμάτων τους. Μαζί, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η ευαισθησία μεταλλαξιογόνο των λεμφοκυττάρων δεν αντικατοπτρίζει πράγματι την ικανότητα επιδιόρθωσης του ιστού στόχου του δότη.

Μια τρίτη ανησυχία, που σχετίζονται άμεσα με το σχεδιασμό υπόθεση ελέγχου της μελέτης μας, είναι ότι η ευαισθησία μεταλλαξιογόνο μπορεί να είναι ένα αποτέλεσμα παρά μία αιτία του καρκίνου του στομάχου. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις τοποθέτησης που αυξημένη ευαισθησία σε επαγόμενη διαλείμματα χρωματίδων έχει μια γενετική βάση. Patel

et al.

[43] ανέφεραν ότι οι συγγενείς πρώτου βαθμού των ασθενών με καρκίνο του μαστού είχαν περισσότερη ακτινοβολία επαγόμενη διαλείμματα χρωμόσωμα από ό, τι οι έλεγχοι. Σε μια μελέτη κοόρτης του 3182 εργαζομένων που εκτίθενται επαγγελματικά σε μεταλλαξιογόνες ουσίες και σπούδασε για χρωμοσωμικές ανωμαλίες κατά την έναρξη, Hagmar

et al.

[44] Σημειώνεται μια στατιστικά σημαντική γραμμική τάση για αυξημένο κίνδυνο καρκίνου με την αύξηση του αριθμού των εκτροπών. Σε μια μελέτη των διδύμων [45], οι συγγραφείς που βρέθηκαν ισχυρή, άμεση απόδειξη ότι η ευαισθησία μεταλλαξιογόνο είναι άκρως κληρονομική, την επικύρωση έτσι τη χρήση της ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο ως δείκτης της ευαισθησίας στον καρκίνο. Επιπλέον, η ανάλυση των προοπτικών από Chao et al. υποστηρίζει την υπόθεση ότι η ευαισθησία τους μεταλλαξιογόνους παράγοντες αυξάνει τον κίνδυνο των νεοπλασματικών εξέλιξης σε άτομα με οισοφάγο Barrett, ιδιαίτερα εκείνους με 17ρ LOH συμπεριλαμβανομένων ΤΡ53 [46].

Εν περιλήψει, τα δεδομένα μας δείχνουν ότι η αυξημένη ευαισθησία σε γ-ακτινοβολία είναι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στομάχου. Για τις γνώσεις μας, η μελέτη αυτή είναι η πρώτη δημοσιευμένη μελέτη ασθενών-μαρτύρων μέχρι σήμερα για την αντιμετώπιση του ρόλου της αυξημένης ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο σε γαστρική καρκινογένεση. ευρήματα της μελέτης μας εγγυάται μελλοντικές μελέτες που αποσκοπούν στον εντοπισμό των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για το φαινότυπο ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο και αποσαφήνιση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν τις παραλλαγές στην ευαισθησία μεταλλαξιογόνο μεταξύ ιδιωτών. Επιπλέον, μπορούμε να αναμένεται ότι, όταν συνδυάζεται με άλλους παράγοντες κινδύνου, η ευαισθησία γ-ακτινοβολίας θα συμβάλει στην οικοδόμηση ενός μοντέλου πρόβλεψης κινδύνου για καρκίνο του στομάχου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Κατανομή των δεδομένων ευαισθησίας μεταλλαξιογόνο για τις περιπτώσεις σε σχέση με τους ελέγχους.

doi: 10.1371 /journal.pone.0043625.s001

(DOC)

Πίνακα S1.

εκτιμήσεις του κινδύνου GC που σχετίζονται με την ευαισθησία μεταλλαξιογόνο στρωματοποιημένη από επιλεγμένες μεταβλητές.

doi: 10.1371 /journal.pone.0043625.s002

(DOC)