Αφηρημένο

καρκίνος του παχέος εντέρου που προκαλείται από πολλαπλές γονιδιωματικής μεταβολές που οδηγούν σε αστάθεια του γονιδιώματος (GI). GI εμφανίζεται στη μοριακή μονοπάτια της αστάθειας του μικροδορυφορικού DNA (MSI) και χρωμοσωμική αστάθεια (CIN) με κλινικά παρατηρείται περίπτωση μετοχών περίπου 15-20% και 80-85%. Ακτινοβολία αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου με την πρόκληση GI, αλλά λίγα είναι γνωστά για διαφορετικά αποτελέσματα για το MSI και CIN. Computer-based μοντελοποίηση μπορεί να διευκολύνει την κατανόηση των φαινομένων που αναφέρθηκαν παραπάνω. Ολοκληρωμένα βιολογικά μοντέλα, τα οποία συνδυάζουν τις δύο κύριες μοριακές οδοί για καρκίνο του παχέος εντέρου, είναι εξοπλισμένη με συχνότητα εμφάνισης των δεδομένων των ιαπωνικών επιζώντες a-βόμβα. Το προτιμώμενο μοντέλο που επιλέγεται σύμφωνα με στατιστικά κριτήρια και βιολογική αληθοφάνεια. Τα αποτυπώματα των κυτταρικές διεργασίες που βασίζονται στη διαδοχή από αδένωμα σε καρκίνωμα που προσδιορίζονται από το μοντέλο από εξαρτήσεις ηλικία και την κοσμική τάσεις των δεδομένων συχνότητα. παραμέτρων του μοντέλου δείχνουν αξιοσημείωτη συμμόρφωση με ρυθμούς μετάλλαξης και ρυθμούς ανάπτυξης για αδένωμα, η οποία έχει αναφερθεί κατά τα τελευταία δεκαπέντε χρόνια. αποτελέσματα του μοντέλου δείχνουν ότι CIN αρχίζει κατά τη διάρκεια της σχάσης των εντερικών κρυπτών. Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες που δημιουργούνται σε σημαντικά αυξημένα ρυθμό που ευνοεί την επιτάχυνση της ανάπτυξης των προκαρκινικών αδενώματος. Ενδεχομένως οδηγείται από μια τάση του εκδυτικισμού στην ιαπωνική διατροφή, τα ποσοστά επίπτωσης για την οδό CIN αυξήθηκε σημαντικά στις επόμενες κλάσεις γέννησης, ενώ τα ποσοστά που αφορούν την MSI παρέμεινε σταθερή. Μια ανισορροπία μεταξύ του αριθμού των CIN και MSI περιπτώσεις άρχισαν να εμφανίζονται στη δεκαετία του 1980, ενώ σε προηγούμενες δεκαετίες, ο αριθμός των κρουσμάτων ήταν σχεδόν ίσα. Το μονοπάτι CIN εμφανίζει μια ισχυρή ραδιο-ευαισθησίας, ίσως περισσότερο εντατικά στους άνδρες. Μεταξύ των νέων κλάσεων γέννησης και των δύο φύλων η περίσσεια απόλυτου κινδύνου της ραδιενέργειας που σχετίζονται με CIN είναι μεγαλύτερη από μία τάξη μεγέθους σε σύγκριση με την MSI που σχετίζονται με τον κίνδυνο. Η τήρηση των κινδύνων οδού ειδικών βελτιώνει τον προσδιορισμό της πιθανότητας της αιτιώδους συνάφειας για την ακτινοβολία που προκαλείται από τον καρκίνο του παχέος εντέρου σε μεμονωμένους ασθενείς, εάν είναι γνωστό το ιστορικό της έκθεσής τους

Παράθεση:. Kaiser JC, Meckbach R, Jacob P (2014) γενωμική αστάθεια και κίνδυνο ακτινοβολίας στη Μοριακή Τρόποι για τον καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 9 (10): e111024. doi: 10.1371 /journal.pone.0111024

Επιμέλεια: Peiwen Φέι, Πανεπιστήμιο της Χαβάης Cancer Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 29 Ιανουαρίου, 2014? Αποδεκτές: 28, Σεπτέμβρη 2014? Δημοσιεύθηκε: 30 του Οκτωβρίου, 2014

Copyright: © 2014 Kaiser et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή στο πλαίσιο του 7ου ΠΠ έργο EpiRadBio (σχάση-2010-3.1.1, έργο αρ. 269553). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος προκαλείται από πολλαπλούς γονιδιωματικών μεταβολών που οδηγούν σε γενωμική αστάθεια. Δύο κύριες μοριακές μορφές του γενωμική αστάθεια έχουν παρατηρηθεί σε ιστούς από ορθοκολικό όγκους. Υψηλού επιπέδου αστάθειας μικροδορυφορικού (MSI) εμφανίζεται όταν τα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA (MMR) είναι ελαττωματικά. MSI όγκοι εμφανίζουν συχνές μεταλλάξεις σε σύντομο επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA που ονομάζεται μικρο-δορυφόροι. Περίπου 15-20% των σποραδικών περιπτώσεων σχετίζονται με την MSI που συχνά ξεκινά με αποσιώπηση του γονιδίου MMR

MLH1

από μεθυλίωση του υποκινητή. Χρωμοσωμικής αστάθειας (CIN) αποτελεί τη δεύτερη μορφή της γονιδιωματικής αστάθειας που είναι λιγότερο σαφώς καθορισμένες. CIN όγκοι δείχνουν μια μεγάλη ετερογένεια σε αριθμό και τη δομή (που ονομάζεται ανευπλοειδία) χρωμοσωμικό αντίγραφο, ενώ MSI όγκοι είναι σχεδόν διπλοειδή με λίγες ανωμαλίες καρυοτυπικής. CIN συνδέεται με την απώλεια του άγριου τύπου αντίγραφα των ογκοκατασταλτικών γονιδίων (ΟΚΓ) όπως

APC

,

ΤΡ53

ή

Smad4

οι οποίες ρυθμίζουν την ανάπτυξη και το θάνατο του κύτταρα με ογκογόνο μεταλλάξεις. CIN όγκοι είναι μικρο-δορυφόρο σταθερά μέσω της αποτελεσματικής επισκευή ασυμφωνία. Περίπου 80-85% των όγκων παχέος εντέρου είναι του CIN (ή χαμηλού επιπέδου MSI) τύπου. Ωστόσο, CIN και MSI μπορούν να μοιραστούν μοριακές ιδιότητες, όπως μεταλλάξεις στο

BRAF

γονίδιο ή το φαινότυπο νησί methylator CpG (CIMP). Οι οδοί δεν είναι αμοιβαία αποκλειόμενες και μια πιο εκλεπτυσμένη ταξινόμηση μονοπάτι έχει προταθεί [1] – [8]

Περίπου 20-30% των ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου έχουν μια οικογενή κίνδυνο με δύο ή περισσότερες πρώτη ή δεύτερη. βαθμός συγγενείς που έχουν ορθοκολικό καρκίνο, αλλά μόνο το 5-10% του συνόλου των ασθενών αναπτύσσουν την ασθένεια σε ένα αυστηρά κληρονόμησε τρόπο [9]. Οι δύο κύριες φαινότυποι είναι κληρονομικές μη-πολυποειδούς ορθοκολικό καρκίνο (HNPCC ή σύνδρομο Lynch) και οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP) [10]. FAP αποτελεί την κληρονομική μορφή της οδού CIN. Μια μετάλλαξη βλαστικής σειράς στο γονίδιο APC έχει εντοπιστεί σε περίπου 80% των ασθενών FAP [9]. FAP και εξασθενημένα FAP είναι επίσης σχετίζονται με bi-αλληλομόρφων κληρονομήσει μεταλλάξεις του

MutYH

γονιδίου χωρίς να δείχνει

APC

μεταλλάξεις [11]. HNPCC συνδέεται με το μονοπάτι MSI και προκαλεί περίπου 3% των όγκων παχέος εντέρου [10].

Περιβαλλοντικοί παράγοντες και ο τρόπος ζωής μπορεί επίσης να επηρεάσει το σχηματισμό καρκίνου του παχέος εντέρου, αλλά η επίδραση μπορεί να ποικίλει σε κόλον και του ορθού [12]. Για την παρούσα ανάλυση, η οποία επικεντρώνεται στη μελέτη διάρκειας ζωής (LSS) των επιζώντων α-βόμβα, η ιαπωνική ρύθμιση είναι ειδικού ενδιαφέροντος. Μια δυτικότροπες διατροφή έχει αναγνωριστεί ως μια σημαντική αιτία για την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου στην Ιαπωνία [13]. ποσοστά εμφάνισης συνέκλιναν με εκείνες του πληθυσμού των ΗΠΑ από τα τέλη της δεκαετίας του 1950 μέχρι τα μέσα της δεκαετίας του 1990 [14].

Μια σειρά από μαθηματικά μοντέλα έχουν αναπτυχθεί για να αντιπροσωπεύουν τις πιο σημαντικές βιολογικές διεργασίες καρκινογένεσης του παχέος εντέρου. Ένα μοντέλο με μια ενιαία διαδρομή προς καρκίνου του παχέος εντέρου έχει τοποθετηθεί σε στοιχεία για την επίπτωση της Εποπτεύουσας, Επιδημιολογίας και τελικά αποτελέσματα (SEER) μητρώο [15].

APC

απώλεια συμπεριλήφθηκε ως υποκινητή των γενετικών χάος συνεπής με δύο-hit παράδειγμα Knudson της ογκογένεσης. Ταυτόχρονα, έχει προταθεί ένα εννοιολογικό μοντέλο που θεωρείται CIN ως μια πρώιμη εκδήλωση [16]. Κύτταρα που φέρουν ένα ακίνητο CIN μαζί με σιγήσει

Τα APC

γονίδια αναμένεται να παρουσιάσει σημαντικά αυξημένα ποσοστά μετάλλαξης σε σύγκριση με τα κύτταρα με σιγήσει

APC

γονίδια μόνο. Και τα δύο μοντέλα είχαν συμπεριληφθεί σε μια συγκριτική ανάλυση των πέντε μηχανιστικών μοντέλων και ένα περιγραφικό μοντέλο τα οποία έχουν τοποθετηθεί στα δεδομένα SEER [17]. Με βάση την καλοσύνη-of-fit κριτήρια καμία σαφής νικητής προέκυψε από αυτή την άσκηση. Μια διερευνητική μελέτη των μοντέλων που στοχεύουν ρητά να προσδιορίσει τα χαρακτηριστικά του MSI και CIN στα δεδομένα SEER δεν παράγουν αδιάσειστα στοιχεία [18]. Οι τυπικές χρονικές κλίμακες για την ανάπτυξη των προκαρκινικών βλαβών και την ανάπτυξη του όγκου σε διαφορετικά σημεία της γαστρεντερικής οδού (περιλαμβανομένου του παχέος εντέρου) έχουν ανιχνευθεί με την εφαρμογή κλωνική επέκταση (MSCE) μοντέλα πολλαπλών σταδίων για SEER δεδομένα [19], [20] . Οι MSI όγκοι σπάνια βρέθηκαν στο άπω κόλον [2]. Σε σύγκριση με το εγγύς κόλον ελαφρώς ταχύτερη ανάπτυξη αδενώματος έχει παρατηρηθεί στο άπω κόλον, πιθανώς προκαλούνται από διαφορική ογκογόνο δυναμική των οδών CIN και MSI [21]. Κανένα από τα πρόδρομα μοντέλα ανακάλυψαν απερίφραστα αποτυπώματα των διακριτών μοριακών οδών για τα δεδομένα συχνότητα εμφάνισης ορθοκολικού καρκίνου στην ομάδα SEER

Οι μηχανισμοί που σχετίζονται με την ακτινοβολία σε γενωμική αστάθεια δεν έχουν ακόμη εξηγηθεί πλήρως [22] – [24].. Ακτινοβολία που προκαλείται από γενωμική αστάθεια και άλλες ανεπιθύμητες μοριακές ακτινοβολίας έχουν μιμηθεί σε βιολογικά με βάση τα μοντέλα της καρκινογένεσης για διάφορα όργανα [25]. Για την εκτίμηση της ακτινοβολίας κινδυνεύει απλά μοντέλα δύο σταδίων έναρξης και προώθησης έχουν εφαρμοστεί σε συχνότητα εμφάνισης των δεδομένων από την ομάδα LSS [26], [27]. Αυτά τα μηχανιστικά μοντέλα με επιπτώσεις της ακτινοβολίας στηρίχθηκε σε μια ομοιόμορφη περιγραφή του ογκογόνο διαδικασίες οι οποίες δεν εξέτασε τις ιδιαιτερότητες του οργάνου-ειδική.

Για πολλά όργανα, συμπεριλαμβανομένου και του παχέος εντέρου, οι εκτιμήσεις της περίσσειας απόλυτου κινδύνου (EAR) και η περίσσεια του σχετικού κινδύνου (ERR) προέρχονται από τα δεδομένα LSS με περιγραφικά μοντέλα [28]. Οι εν λόγω εκτιμήσεις θεωρείται ως αποδεκτό πρότυπο από τις επιτροπές BEIRVII [29], ICRP [30] και UNSCEAR [31], η οποία προβαίνει σε συστάσεις για την προστασία από τις ακτινοβολίες. Οι συντελεστές εφαρμόζονται στις αξιώσεις αποζημίωσης από τα πυρηνικά τους εργαζόμενους και τους βετεράνους του στρατού των ΗΠΑ [32]. Ιδιαίτερα για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, είναι αξιόπιστα συντελεστές κινδύνου που απαιτούνται για μια ανάλυση κινδύνου-οφέλους του μαζικού ελέγχου από την αξονική τομογραφία colonography (CTC) [33].

Στην παρούσα μελέτη βιολογικά-based μοντελοποίηση εφαρμόζεται για την ανίχνευση αποτυπώματα σχετικές ογκογόνο διεργασίες για καρκίνο του παχέος εντέρου στα δεδομένα επίπτωσης LSS. Έχει ως στόχο να αναπαράγει το μερίδιο των κλινικά παρατηρούνται περιπτώσεις στις οδούς MSI και CIN. Για τα δύο φύλα οι συνολικές κινδύνου και οδός-ειδικούς κινδύνους σε σύγκριση με το πρότυπο συντελεστές κινδύνου από περιγραφικά μοντέλα.

Υλικά και Μέθοδοι

LSS σύνολο δεδομένων του παχέος εντέρου συχνότητα εμφάνισης καρκίνου

Τον Αύγουστο του 1945, οι κάτοικοι της Χιροσίμα και του Ναγκασάκι ήταν έντονα εκτεθειμένη σε μικτό πεδίο της γ-ακτινοβολίας και τα νετρόνια από δύο εκρήξεις μια βόμβα. Οι μεμονωμένες δόσεις ακτινοβολίας που εκπροσωπούνται στην τελευταία DS02 σύστημα δοσιμετρίας [34]. Για τη συνεισφορά των νετρονίων με το σύνολο του παχέος εντέρου δόση ένα βάρος δέκα χρησιμοποιείται η οποία έχει ως κίνητρο την υψηλότερη βιολογική αποτελεσματικότητα. στοιχεία για την επίπτωση στερεών καρκίνων συλλέχθηκαν από το 1956 και μετά, για 120 321 μέλη της ομάδα LSS να αξιολογήσει τα τέλη επιπτώσεις στην υγεία. Θέματα ήρθε από όλες τις ηλικιακές ομάδες και δεν επελέγησαν για προϋπάρχουσα ασθένεια.

Η ομάδα LSS δημιουργήθηκε ως ένα στρωματοποιημένο τυχαίο δείγμα του συνόλου του διαθέσιμου πληθυσμού αυτών των επιζώντων, συμπεριλαμβανομένων όλων των διαθέσιμων επιζώντες που είχαν εκτεθειμένη στις βόμβες εγγύς αποστάσεις. Εκτός από την εκτεταμένη συλλογή των δημογραφικών και την έκθεση των δεδομένων κατά τα πρώτα χρόνια μετά την ίδρυσή ομάδα, η ομάδα έχει ακολουθηθεί για τη θνησιμότητα χρήση σε εθνικό επίπεδο τα δεδομένα στην Ιαπωνία και για την επίπτωση του καρκίνου από τα μητρώα του όγκου ιδρύθηκε το τόσο Χιροσίμα και το Ναγκασάκι. Η λειτουργία των μητρώων του όγκου Χιροσίμα και του Ναγκασάκι επανεξετάζεται τακτικά από τα θεσμικά συμβούλια αναθεώρηση του Ιδρύματος Ακτινοβολία Επιδράσεις Ερευνών (ΕΚΦΤ) και τα μητρώα. Τα πρωτόκολλα που χρησιμοποιούνται για την κατάσταση υγείας και την αιτία του θανάτου διαπίστωση στην LSS επανεξετάζονται τακτικά από το διοικητικό συμβούλιο ΕΚΦΤ. Τα πρωτόκολλα περιλαμβάνουν τη διαβεβαίωση ότι η ενημέρωση του ασθενούς, θα πρέπει να παραμείνουν εμπιστευτικές και να χορηγήσει άδεια για να αποκτήσετε πρόσβαση στις αποθηκευμένες πληροφορίες. Με την έγκριση των μητρώων του όγκου, οι ομάδες ΕΚΦΤ είναι συνήθως συνδέονται με τα μητρώα για τον εντοπισμό όγκων μεταξύ των μελών ομάδας. Το πλήρες σύνολο δεδομένων LSS είναι διαθέσιμα στο κοινό στο αρχείο

lssinc07.csv

από την ιστοσελίδα του ΕΚΦΤ. Το σετ αποτελείται από 24 205 τελείως ανώνυμα αρχεία Poisson σε ομαδοποιούνται μορφή που εμποδίζει την αναγνώριση των ατομικών πληροφοριών ασθενούς

Αν και καρκινογένεση πράξεις πολύ παρόμοια στο παχύ έντερο. (ICD10: C18) και του ορθού (ICD10: C20), το ορθό τα δεδομένα απορρίπτονται στην παρούσα μελέτη. Ο κίνδυνος ακτινοβολίας για το ορθό είναι αμελητέα στο LSS [28]. χρόνια άτομο (PY) και τις περιπτώσεις άνω των 4 Gy θωρακισμένο Κέρμα αέρα έχουν αποκλειστεί για να αποφευχθεί η μοντελοποίηση αποτελέσματα ακτινοβολίας. Αυτές οι εξαιρέσεις μείωση του αριθμού των περιπτώσεων καρκίνου του παχέος εντέρου κατά 8 (5 αρσενικό /3 γυναίκες) σε 1508 (Πίνακας Α4 στο διαιτητή. [28]). Μια σύνοψη των δεδομένων LSS για την εμφάνιση καρκίνου του παχέος εντέρου δίνεται στον Πίνακα 1.

Η

Το πρόσωπο ετών σταθμισμένη μέση δόση περίπου 0.081 Gy και για τα δύο φύλα σε συνδυασμό είναι πολύ παρόμοιο με το αντικείμενο-σταθμισμένη μέση δόση 0.083 Gy (0,085 Gy αρσενικό, 0,081 Gy θηλυκό). Η υπόθεση-σταθμισμένη μέση δόση για τα δύο φύλα σε συνδυασμό είναι 0.12 Gy. Μια υψηλότερη τιμή για την υπόθεση-σταθμισμένη μέση δείχνει μια συσχέτιση του καρκίνου του παχέος εντέρου και την ακτινοβολία. Όμως, η ένωση εμφανίζεται κυρίως ασθενέστερη στις γυναίκες παρά στους άνδρες. Για να επιβεβαιωθεί αυτή η παρατήρηση, σε σχέση με τους κινδύνους των ομάδων με χαμηλή έως μέτρια (0,005 έως 0,25 Gy) δόση και μέτρια έως υψηλή (& gt? 0,25 Gy) έχουν δόσεις έχουν υπολογιστεί σε σχέση με το μη εκτεθειμένο (& lt? 0,005 Gy) του πληθυσμού. Τα ακατέργαστα δεδομένα δείχνουν σημαντική σχετικό κίνδυνο στην ομάδα με μέτρια έως υψηλές δόσεις μόνο για τους άνδρες ή για τα δύο φύλα συνδυάζονται (Πίνακας 2). Σχετική κίνδυνοι από το αργό στοιχεία είναι ενδεικτικά και μόνο και δεν μπορεί να αντικαταστήσει μια σωστή μελέτη εκτίμησης των κινδύνων.

Η

μηχανιστικό μοντέλο

Το παρόν μοντέλο που βασίζεται σε κύτταρα για τα δύο κύρια μοριακά μονοπάτια με τον καρκίνο του παχέος εντέρου ( σε σύντομο δύο διαδρομή (TP) μοντέλο) βασίζεται στην έννοια του ελέγχου ανάπτυξης για προκαρκινικές αλλοιώσεις από επιστάτη και φύλακα γονίδια [35], [36]. Παρόλο κύτταρο ευθυγράμμιση και χωρική μετακίνηση παίζουν ρόλο στην ογκογένεση [37], οι δύο μοντέλο μονοπάτι ασχολείται μόνο με την κινητική των μεταλλάξεων και της ανάπτυξης των κυττάρων.

Colon επιθήλιο αποτελείται από ένα μόνο στρώμα κυττάρων οργανώνονται σε δάκτυλο σχήματος κρύπτες. Κάθε ένα από τα πολλά εκατομμύρια κρύπτες στεγάζει ένα μικρό πληθυσμό αρχέγονων κυττάρων σε μια κόγχη στο κάτω μέρος. Ο συνολικός πληθυσμός των υγιών βλαστικών κυττάρων είναι σε ομοιόσταση και μπορεί να αναπαράγει όλα τα εντερικά τύπους κυττάρων με ασύμμετρη διαίρεση [37]. Αυτή η διαδικασία δημιουργεί γενικά ένα αλλαγμένο κόρη κυττάρων και αφήνει το άλλο κόρη κύτταρο αμετάβλητες. Στο απλοποιημένο εννοιολογικό μοντέλο του Σχήματος 1 τα μονοπάτια με τον καρκίνο ξεκίνησε είτε με bi-αλληλομόρφων μετάλλαξη του

APC

γονίδιο (CIN) ή με bi-αλληλομόρφων μεθυλίωση του

MLH1

γονίδιο ( MSI) [1]. Και οι δύο γενετικές αλλοιώσεις που παράγονται σε ασύμμετρη κυτταρική διαίρεση. Οι τιμές βάσης ν

I1 και ν

I2 για γενετικές αλλοιώσεις στο πρώτο και το δεύτερο χτύπημα δεν μπορεί να προσδιοριστεί ανεξάρτητα [19]. Αυτές οι δύο διαδοχικές τιμές έχουν οριστεί ίση, αλλά οι διαφορές μεταξύ των οδών επετράπη. Καμία περαιτέρω παραδοχές για τις κυτταρικές κινητικές στο μοντέλο δύο μονοπάτι έγιναν.

Ελληνικά σύμβολα δηλώνουν τα ποσοστά μετάλλαξης ή υπερμεθυλίωση (ν) όπως γενετικές αλλοιώσεις διαδοχικά στα δύο αλληλόμορφα, και τα ποσοστά των συμμετρικών κυτταρικής διαίρεσης (α) ή αδρανοποίηση (β)? γενετικά μεταβάλλονται κύτταρα που δημιουργούνται από ασύμμετρα κυτταρική διαίρεση (που χαρακτηρίζεται από ένα ζεύγος ευθύγραμμων και λυγισμένο βέλη, για φυσιολογικών αρχέγονων κυττάρων χρησιμοποιείται μόνο η ευθεία βέλος να λογοδοτήσει για ομοιόσταση)? το ποσοστό λ

CIN αποσταθεροποιητικών γεγονότα στην CIN (ζευγάρι πράσινα βέλη) εξαρτάται από την κλάση γέννησης? σε μεγάλες αδένωμα τουλάχιστον ένα κακόηθες κύτταρο οδηγεί σε έναν όγκο, η οποία ανιχνεύεται μετά από ένα σταθερό χρόνο υστέρησης τ

lag = 5 yr? οδοντωτές βίδες (κίτρινο) το σημείο με τους στόχους της ακτινοβολίας της προτιμώμενης δύο μοντέλο πορεία TP4.

Η

Η κλωνική επέκταση των κυττάρων με ογκογόνο μεταλλάξεις παράγει νεοπλασματικές αλλοιώσεις, οι οποίες υφίστανται περαιτέρω μεταβάσεις στο δρόμο για το καρκίνο. Κλωνική ανάπτυξη ξεκίνησε κυττάρων είναι μια στοχαστική διαδικασία, στους κλώνους πρώιμο στάδιο μπορεί να πεθάνουν έξω ή να επιβιώσουν. Η ανάπτυξη του αδενώματος ξεκινά με επιζώντες κλώνους σε ξεχωριστά κρύπτες (monocryptal αδένωμα). Υποτίθεται ότι ένας κύκλος κρύπτη σχάσης και εξαφάνιση κυριαρχεί κλωνική επέκταση των προκαρκινικών κυττάρων σε αυτό το πρώιμο στάδιο [38]. Κρύπτη σχάση είναι μια πολύ αργή διαδικασία η οποία συμβαίνει κατά μέσο όρο μία φορά σε 2-3 δεκαετίες [37]. Στα ξεκίνησε μοντέλο κύτταρα δύο μονοπάτι είτε χωρίζουν συμμετρικά με α ποσοστό

I ή αδρανοποιούνται (δηλαδή από απόπτωση ή εξαφάνιση) με β ποσοστό

I. Μια άμεση λειτουργική σχέση μεταξύ των καθαρών γ ρυθμός αύξησης

I≈α

Ι-β

I και ο ρυθμός κρύπτη σχάσης δεν είναι προφανής, δεδομένου ότι γ

I ανήκει σε εκδηλώσεις για μεμονωμένα κύτταρα και κρύπτη σχάσης περιλαμβάνει πολλά κύτταρα. Ωστόσο, και οι δύο τιμές εξαρτώνται από τα ίδια υποκείμενη κινητική των κυττάρων και παρόμοιες αριθμητικές τιμές για τα εν λόγω ποσοστά φαίνονται αληθοφανή. Ως αποτελεσματικό δίχτυ γ παράμετρο

I περιγράφει τη δυναμική ανάπτυξη σε συνδυασμό με monocryptal αδενώματος και στον κύκλο κρύπτη εξίσου και για τις δύο οδούς. Κρύπτη σχάσης σε κανονικό ρυθμό είναι ο μηχανισμός που εξαπλώνεται αδρανοποιημένο ΕΠΠΕ όπως

APC

ή

MLH1

στο ανθρώπινο παχύ έντερο [39]. Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του πρώιμου αδενώματος οι παροδικές μορφές της MSI και CIN αποκλίνουν ενδεχομένως λόγω των διαφορετικών επιπτώσεων της σιγήσει ΕΠΠΕ και στις δύο οδούς. Στο μοντέλο οι οδοί αντιμετωπίζονται ως ανεξάρτητες έτσι ώστε οι συχνότητες εμφάνισης διαφόρων οδών μπορεί να προστεθεί για να ληφθεί η συνολική συχνότητα εμφάνισης. Ωστόσο, στην πραγματικότητα κάποιες μοριακές διεργασίες όπως η απορύθμιση της σηματοδότησης WNT βρεθεί και στις δύο πορείες [4] -. [6], [8]

Μια ν μετάλλαξη μετασχηματισμού

MSI καταλήγει το μονοπάτι MSI από τη δημιουργία ενός τουλάχιστον κακοήθους κυττάρου που οδηγεί σε έναν όγκο. Αν και η διαδρομή MSI παρουσιάζει έναν υψηλότερο βαθμό πολυπλοκότητας, η απλούστευση αυτή δικαιολογείται από το μικρό αριθμό των αναμενόμενων περιπτώσεων καρκίνου από την MSI [2].

Το μονοπάτι CIN συνεχίζεται με ένα αποσταθεροποιητικό περίπτωση ρυθμό λ

CIN η οποία προηγείται κλωνική ανάπτυξη σε μεγαλύτερες αδένωμα. Να λογοδοτήσουν για τις τάσεις στον τρόπο ζωής, λ

CIN κλιμακώνεται με ένα συντελεστή εκθετικού exp [l

b (1915.6-

β

)], η οποία αυξάνει με έτος γέννησης

β

. Το καθαρό ποσοστό των στοχαστικών κλωνική γ ανάπτυξης

CIN≈α

CIN-β

CIN για τα κύτταρα CIN καθορίζεται από τη διαφορά μεταξύ της συμμετρικής α κυτταρική διαίρεση

CIN και αδρανοποίηση β

CIN. Ο μετασχηματισμός των κυττάρων CIN με ν ρυθμός μετάλλαξης

CIN σε τουλάχιστον ένα κακόηθες κύτταρο, η οποία οδηγεί σε έναν όγκο, θεωρείται ως το τελικό σπάνια περίπτωση ογκογένεση στην οδό CIN. Και στις δύο μονοπάτια με ένα προκαθορισμένο χρονικό διάστημα που μεσολαβεί t

lag = 5 yr επιλέγεται για όλη τη διάρκεια μέχρι το πρώτο κακόηθες κύτταρο αναπτύσσεται σε ένα κλινικά σχετικό όγκο.

δράσης ακτινοβολία έχει αναλάβει να αυξήσει το ν ποσοστό

Ι2 του δεύτερου χτύπημα στην αρχική μεταλλάξεις ή σε υπερμεθυλίωση. Μείωση του ρυθμού απενεργοποίησης β

CIN για κύτταρα CIN εφαρμόστηκε ως δεύτερη επίδραση ακτινοβολίας (Σχήμα 1). Μειωμένη κυττάρων αδρανοποίηση είναι ένας πιθανός μηχανισμός για την προώθηση της κλωνική ανάπτυξη [40]. Θα μπορούσε επίσης να θεωρηθεί συνδυασμένη δράση της ακτινοβολίας για την κυτταρική διαίρεση και την αδρανοποίηση ή για τον καταμερισμό και μόνο, αλλά διαφορετικές επιπτώσεις της ακτινοβολίας στην προώθηση έχουν αμελητέα επίδραση στα κατάλληλα αποτελέσματα. δράση της ακτινοβολίας πάνω αποσταθεροποιητικής περίπτωση CIN και άλλους στόχους ακτινοβολίας (τα αποτελέσματα δεν αναφέρονται) έχουν δοκιμαστεί, καθώς και. Η στατιστική ποιότητα των μοντέλο ταιριάζει έχει μετρηθεί από το Κριτήριο πληροφοριών Akaike (AIC = αποκλίνουσα συμπεριφορά + 2 × αρ. Των παραμέτρων του μοντέλου Ν

par [41]).

Αριθμητική λύση των δύο μοντέλο διαδρομή

Οι δύο μοντέλο πορεία εντάσσεται στο μαθηματικό πλαίσιο της Μικρής και Wright [42] που έχουν γενικευθεί η κλωνική επέκταση μοντέλο δύο σταδίων (TSCe) εισήγαγε Moolgavkar και Knudson [43]. Το μοντέλο TSCe προβάλλει δύο μεταλλάξεις περιορισμού του ρυθμού που χωρίζονται από κλωνική επέκταση ξεκίνησε κυττάρων. Οι ρυθμοί μετάλλαξης και τα ποσοστά της κυτταρικής διαίρεσης ή απενεργοποίηση αντιμετωπίζονται ως παροδική διαδικασίες σημείο Poisson των κυττάρων γέννησης και του θανάτου, που εκφράζονται σε ένα σύνολο του πλοιάρχου εξισώσεις [44]. Η προσέγγιση για την επίλυση του μοντέλου TSCe για τμηματικά σταθερές παραμέτρους του μοντέλου έχει επεκταθεί στο μεγαλύτερο σύνολο του πλοιάρχου εξισώσεις για το μοντέλο δύο μονοπάτι [45]. Αυτό το σύνολο έχει μετατραπεί σε ένα σύστημα συζευγμένων διαφορική εξίσωση του Ricatti τύπου που έχει λυθεί αποτελεσματικά από μια προσέγγιση επαναληπτικός αλγόριθμος για τον υπολογισμό της συνάρτησης επιβίωσης. Ο κίνδυνος λαμβάνεται με αριθμητική διαφοροποίηση της λειτουργίας επιβίωσης. Το συνολικό κίνδυνο του μοντέλου δύο διαδρομή δίνεται από το άθροισμα του κινδύνου για τα ξεχωριστά μοντέλα MSI και CIN. Οι μαθηματικές παραγωγές αντίστοιχα μοντέλα έχουν δοθεί σε διαιτητή. [19] (MSI χωρίς t

lag) και ref. [20] (CIN χωρίς t

lag) σε μια παράσταση η οποία εφαρμόζεται στην παρούσα μελέτη με παρόμοιο τρόπο.

Αναγνώριση των παραμέτρων του μοντέλου

Οκτώ διαφορετικές παραμέτρους για τη βιολογική ποσοστά μετάβασης δείχνονται στο Σχήμα 1. Αυτά τα ποσοστά πρέπει να είναι τουλάχιστον κατ ‘αρχήν, προσβάσιμο για πειραματική έρευνα. Αλλά οι διαφορικές εξισώσεις για το μοντέλο δύο μονοπάτι διατυπωμένο με όρους λιγότερο διαισθητική αναγνωρίσιμων παραμέτρους. Το πρόβλημα αναγνωρισιμότητας προκύπτει από τη μαθηματική δομή μοντέλου και δεν μπορεί να αφαιρεθεί με την αύξηση της στατιστικής ισχύος [46]. Στις λεγόμενες ντετερμινιστική εκδόσεις των MSI και CIN μοντέλα διακυμάνσεις στο μέγεθος του κλώνου έχουν παραμεληθεί. Δεδομένου ότι τα ποσοστά της TSG (

APC

,

MLH1

) αδρανοποίηση και της πρόωρης κλωνική επέκταση έχουν τεθεί ίση μετά από μια σειρά στατιστικών ελέγχων (βλέπε παρακάτω), οι τέσσερις ντετερμινιστική παραμέτρους βασικής γραμμής R

MSI, γ

I, R

CIN και γ

CIN μπορούν να εντοπιστούν σε μια τακτοποίηση. R

MSI και R

CIN αφορούν στους κινδύνους ενός απλού μοντέλου Armitage-κούκλα με τα ποσοστά πολλαπλασιασμένη μεταλλάξεις. Στην παρούσα μελέτη τα πλήρη στοχαστική εκδόσεις των δύο μοντέλων που χρησιμοποιούνται. Εξαρτώνται επιπλέον στις δύο στοχαστικές παραμέτρους δ

I και δ

CIN που ευθύνονται για τις διακυμάνσεις στο μέγεθος του κλώνου. Κατά τη διάρκεια κλώνος γέννηση τέτοιες διακυμάνσεις είναι σημαντικές, δεδομένου ότι μπορεί να οδηγήσει σε εξαφάνιση. Οι σχέσεις μεταξύ των αναγνωρίσιμων παραμέτρους βασικής γραμμής και βιολογικών ποσοστά μετάβασης φαίνεται στον Πίνακα S1 στο S1 αρχείου. Ντετερμινιστική παράμετροι συχνά έχουν μικρότερες αβεβαιότητες από στοχαστικές παραμέτρους. Διαχωρισμός των στοχαστικών αποτελεσμάτων από στοχαστικά αποτελέσματα σταθεροποιεί την τοποθέτηση διαδικασία.

εκτίμησης παραμέτρων και της αβεβαιότητας ανάλυση

Το πακέτο λογισμικού Mecan έχει χρησιμοποιηθεί για την προ-επεξεργασία των ομαδοποιημένων δεδομένων, παλινδρόμηση, η σύγκριση των παρατηρούμενων και αναμένεται περιπτώσεις, και την προσομοίωση των διαστημάτων αβεβαιότητας [47]. Το πακέτο είναι γραμμένο στη γλώσσα προγραμματισμού C ++. αντικειμενοστραφής σχεδιασμός του βασίζεται σε ξεχωριστές βιβλιοθήκες για την επεξεργασία των επιδημιολογικών σύνολα δεδομένων και για την εισαγωγή των νέων μοντέλων μηχανιστική ή περιγραφικού κινδύνου. Οι βιβλιοθήκες που συνδέονται με το υπολογιστικό πυρήνα, ο οποίος εκτελεί τις τυπικές εργασίες της ελαχιστοποίησης πιθανότητα και η προσομοίωση των αβεβαιοτήτων για την εκτίμηση των κινδύνων. Χάρη σε ένα υψηλό βαθμό τυποποίησης, νέα σχέδια της ραδιο-επιδημιολογικής ανάλυσης μπορεί να συσταθεί με λίγη προσπάθεια προγραμματισμού. Παραλληλισμό έχει επιτευχθεί συνδέοντας τον κώδικα για τις λειτουργίες της βιβλιοθήκης OpenMP (www.openmp.org).

Mecan περιλαμβάνει η βιβλιοθήκη C ++ Minuit2 από το CERN το οποίο χρησιμοποιείται για την ελαχιστοποίηση των -2 ln

L

όπου

L

υποδηλώνει την πιθανότητα Poisson [48]. Η αποκλίνουσα συμπεριφορά Poisson δίνεται από το ελάχιστο -2 ln

L

η οποία επιτυγχάνεται με τις εκτιμήσεις μέγιστης πιθανότητας (MLE) των παραμέτρων του μοντέλου. Υποτίθεται ότι μια παραβολική προσέγγιση της περιοχής γύρω από το ελάχιστο είναι έγκυρη. τυπικά σφάλματα Σε αυτή την περίπτωση Wald-based (SE), τα διαστήματα εμπιστοσύνης (CI

LP) από το πραγματικό προφίλ πιθανότητα και μια μήτρα συσχέτισης μπορεί να υπολογιστεί για τις παραμέτρους του μοντέλου. Τα διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) για τις εκτιμήσεις κινδύνου υπολογίζεται με Μόντε Κάρλο προσομοίωσης. Αποτελέσματα Mecan βρέθηκαν να είναι σε καλή συμφωνία με το πακέτο Επικούρειου το οποίο είναι ένα τυποποιημένο λογισμικό για την ανάλυση των ραδιο-επιδημιολογικών δεδομένων [49].

Για το εννοιολογικό μοντέλο του Σχήματος 1 με διαφορετικές προσδιορίσιμες παραμέτρους αναφοράς για τόσο οδών και των δύο φύλων. Αλλά οι διαφορετικές παράμετροι έχουν διατηρηθεί στο μοντέλο μόνο εάν η προσαρμογή βελτιώθηκε με πιθανότητα τουλάχιστον 95% (ή η αποκλίνουσα συμπεριφορά μειώθηκε κατά τουλάχιστον 3,8 μονάδες) σε μια δοκιμή λόγου πιθανοφάνειας (LRT). έχουν εξαρτάται από την ακτινοβολία παράμετροι έχουν προστεθεί μόνο αν περάσει το ίδιο LRT. Περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με την προσέγγιση στατιστική ανάλυση του μοντέλου επιλογής παραμέτρων δίνονται στο διαιτητή. [50].

Αποτελέσματα

Καλοσύνη-of-fit

Στον Πίνακα 3 Poisson απόκλισης και AIC για τα δοκιμασμένα πρότυπα φαίνονται. Στα μηχανιστικών μοντέλων TP ο χρόνος σταθερή υστέρηση t

lag = 5 yr μετρήθηκε ως πρόσθετη παράμετρο μοντέλο, οι υπόλοιπες αναγνωρίσιμες παράμετροι έχουν καθοριστεί από την εφαρμογή. Δύο πορεία μοντέλο

Η

TP0 χωρίς επίδραση ακτινοβολίας παρέχει το σημείο αναφοράς για τα μοντέλα ΤΡ1 να TP4, τα οποία δείχνουν παρόμοιες καλοσύνη-of-fit για διαφορετικούς στόχους ακτινοβολία. Αντικατάσταση δράση της ακτινοβολίας για τους άνδρες μόνο στο μοντέλο ΤΡ3 από unisex δράση της ακτινοβολίας πάνω στην αποσταθεροποιητική περίπτωση CIN δεν βελτιώνει την προσαρμογή σε σύγκριση με το μοντέλο ΤΡ1. Μοντέλο TP4 απέδωσε τη χαμηλότερη Poisson αποκλίνουσα συμπεριφορά και AIC, και προτιμάται για την αξιολόγηση του κινδύνου στην παρούσα μελέτη. MLE, SE και σCI

LP από το προφίλ κινδύνου δίδονται στον πίνακα 4 για τα αναγνωρίσιμα παραμέτρους. Ακτινοβολίας εξαρτάται εκδόσεις των μηχανιστικών μοντέλων από Meza et al. [19] (Μ1, Σχήμα S1 στο αρχείο S1), καθώς και από λίγο και Li [17] (Μ2, Σχήμα S2 σε S1 αρχείου) απέδωσε τιμές AIC που βγήκε υψηλότερα κατά 13 πόντους και 8 πόντους, αντίστοιχα. Τοποθέτηση ενός ακτινοβολίας εξαρτάται από την έκδοση του πλήρους μοντέλου MSCE από Λίμπεκ et al. [20] δεν ήταν επιτυχής. Τα παράμετρος εκτιμήσεις για τα μοντέλα Μ1 και Μ2 φαίνονται στους πίνακες S2 και S3 στο S1 αρχείου. Οι παράμετροι βασικής γραμμής του μοντέλου Μ1 συμφωνούν κατά προσέγγιση με εκείνα του μοντέλου τριών σταδίων σε ref. [19]. Για το μοντέλο Μ2 επιτεύχθηκε ένα χαμηλό αποκλίνουσα συμπεριφορά, αλλά οι εκτιμήσεις των παραμέτρων είναι σημαντικά διαφορετικά για τα δύο φύλα. Για τους άνδρες επιτάχυνση στις επόμενες φάσεις της κλωνική ανάπτυξη βρέθηκε, αλλά η αντίθετη τάση για τις γυναίκες είναι βιολογικά αβάσιμη. Στο μοντέλο M3 οι οδοί MSI και CIN αντιμετωπίζονται από κοινού ως τα μοντέλα TP, αλλά η πρώτη φάση της κλωνική επέκταση έχει παραλειφθεί για την πορεία CIN. Ακτινοβολία δρα παρόμοια μοντέλα Μ3 και TP4 (βλέπε Πίνακα S4 και το σχήμα S3 στο S1 αρχείου). Η διαδρομή MSI μοντέλου Μ3 θα μπορούσε να περιγραφεί νομοτελειακά από την επίδραση των διακυμάνσεων σε μέγεθος κλώνο ήταν αμελητέα (δηλαδή δ

MSI = α

MSI ν

T, MSI≈0). Σε σύγκριση με το μοντέλο μοντέλο TP4 M3 απέδωσε ένα ελαφρώς κατώτερη ΔAIC 2,9 πόντους. Preston et al. [28] ανέπτυξε περιγραφικά μοντέλα του ERR (ονομάζεται Derr) και ΕΥΑ (ονομάζεται ΑΓΑΠΗΤΕ) που μετατρέπεται με την παρούσα ελαφρώς περιορισμένη LSS σύνολο δεδομένων. Δεδομένου ότι η διαφορά στα αποτελέσματα είναι αμελητέα ο αναγνώστης παραπέμπεται πίσω στο ref. [28] για μια εκτεταμένη συζήτηση. τιμές AIC των περιγραφικά μοντέλα είναι περίπου 30 μονάδες υψηλότερα σε σύγκριση με το προτιμώμενο μοντέλο TP4 δύο διαδρομή.

Η

Βιολογικές παράμετροι για κυτταρικές διεργασίες που βασίζονται

Η εφαρμογή LRTs σε επίπεδο 95% για η απομάκρυνση των στατιστικά ασήμαντη παράμετροι επιτρέπεται να μειώσουν την πολυπλοκότητα του μοντέλου. Τα έναρξη ποσοστά του πρώτου και του δεύτερου χτυπήματος τέθηκαν ίσα ν

I1 = ν

I2 = ν

I δεδομένου ότι μια θεραπεία μονοπάτι ειδικό απορρίφθηκε από κατάλληλη LRTs. Τα ποσοστά πρόωρης κλωνική γ ανάπτυξης

Επίσης, βγήκε πολύ παρόμοια και στις δύο οδούς και έχουν οριστεί ίση επίσης. Τοποθέτηση δύο μοντέλα πορεία και για τα δύο φύλα ξεχωριστά παράγονται παρόμοια ποσοστά μετάλλαξης (συμπεριλαμβανομένων εξαρτήσεις γέννηση ομάδα) και τα ποσοστά πρόωρης κλωνική ανάπτυξη. Η διάκριση μεταξύ των δύο φύλων δεν ήταν αναγκαία για αυτές τις παραμέτρους με βάση τις LRTs. Ωστόσο, η σχετικά μικρή διαφορά για τα σεξ-ειδικά ποσοστά των κλωνική γ ανάπτυξης

CIN στα τέλη του αδενώματος ήταν ιδιαίτερα σημαντική. Η αποκλίνουσα συμπεριφορά αυξήθηκε κατά περισσότερο από εκατό σημεία και αν οι ρυθμοί ανάπτυξης τέθηκαν ίσες για τα δύο φύλα.

Από τις εκτιμήσεις των αναγνωρίσιμων παραμέτρων (Πίνακας 4) τα βιολογικά ποσοστά βάσης του μοντέλου TP4 δύο διαδρομή μπορεί να προκύψουν, αν οι υποθέσεις σχετικά με το συνολικό αριθμό των ευπαθών βλαστικών κυττάρων Ν, και τα ποσοστά των συμμετρικών κυτταρική διαίρεση για κινήθηκε κύτταρα α

I και για αποσταθεροποίησε κύτταρα CIN α

CIN γίνονται. Ο αριθμός των βλαστικών κυττάρων έχει εκτιμηθεί σε περίπου. 10

8 με ακρίβεια μια τάξη μεγέθους [51], [52]. MSI όγκοι εμφανίζονται κυρίως στο εγγύς κόλον, έτσι ώστε θα μπορούσε να θεωρηθεί μια (κατά ένα συντελεστή 2-3) μείωση του αριθμού των ευπαθών βλαστικών κυττάρων για τη διαδρομή MSI [2]. Ωστόσο, η βιολογική παράμετρος Ν μόνη της δεν είναι αναγνωρίσιμα και οι αβεβαιότητες στις εκτιμήσεις για τις παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένου του N είναι πολύ μεγάλο για να αποδείξει επιδράσεις των διαφορετικών τιμών στα δεδομένα LSS. Έτσι, η ίδια τιμή για το N έχει εφαρμοστεί στα μονοπάτια MSI και CIN να αντλήσει ο ρυθμός αδρανοποίησης ν

I. τα ποσοστά της κυτταρικής διαίρεσης, της 9ης yr

-1 το αδένωμα και 29 yr

-1 στις αρχές του καρκινώματος έχουν αναφερθεί [53]. Εάν αυτές οι τιμές που θα αποδοθούν σε α

Ι και α

CIN, τα ποσοστά για τις μετασχηματισμό μεταλλάξεις ν

MSI, ν

CIN, καθώς και τα ποσοστά των κυττάρων απενεργοποίησης β

Ι, β

CIN μπορεί να υπολογιστεί. Τιμές για βιολογικές παράμετροι βασικής γραμμής, τα οποία περιγράφουν τις κυτταρικές κινητική της προτιμώμενης μοντέλο TP4 δύο μονοπάτι, συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Η

μερίδια υπόθεση και οι κίνδυνοι ακτινοβολίας σε μοριακές οδοί

Η ικανότητα να αναπαράγει την υπόθεση μετοχές 15-20% στο μονοπάτι της MSI και 80-85% στην οδό CIN είναι μια σημαντική δοκιμασία για την βιολογική αληθοφάνεια του μοντέλου TP4 δύο διαδρομή. Στον Πίνακα 6 οι υπολογιστικής μετοχές MSI που παρατίθενται για την πλήρη περίοδο παρακολούθησης και για τις περιπτώσεις που καταγράφονται πριν και μετά το 1980. Στις αρχές της περιόδου οι μετοχές των περιπτώσεων MSI και περιπτώσεις CIN είναι περίπου ίσες. Για τη μεταγενέστερη περίοδο η προβλεπόμενη MSI μερίδιο 17% (άνδρες 11%, γυναίκες 21%) συμφωνεί εξαιρετικά καλά με τα κλινικά δεδομένα που παρατηρήθηκαν [4]. Για ολόκληρη την περίοδο ακτινοβολία που παράγεται 64 (MSI: 10) πρόσθετες περιπτώσεις και στα δύο φύλα. Για τις γυναίκες οι τιμές είναι 19 (MSI: 7) και για τους άνδρες 45 (MSI: 3). Σχήμα 2 δείχνει ότι ειδικά για τις γυναίκες περιπτώσεις MSI εμφανίζονται νωρίτερα από τις περιπτώσεις CIN. Επίσης, σε καλό μοντέλο Συμφωνώ Μ3 προέβλεψε 22% των περιπτώσεων MSI για όλη την περίοδο και το 15% μετά το 1980. Ενώ τα μοντέλα πορεία CIN Μ3 και TP4 παρουσιάζουν παρόμοιο κίνδυνο ακτινοβολίας, ο σχετικός κίνδυνος στη διαδρομή MSI έχει μειωθεί κατά περισσότερο από ένα συντελεστή δύο για το μοντέλο Μ3.

η

Μοντέλα Derr και αγαπητή θεωρούνται ως οιονεί πρότυπο για την αξιολόγηση του κινδύνου ακτινοβολίας. Σε γενικές γραμμές, οι εκτιμήσεις για το αυτί και το ERR προβλέψει κάτω από δύο μοντέλο πορεία TP4 σε σύγκριση με τα περιγραφικά μοντέλα Derr και ΑΓΑΠΗΤΕ (σχήματα 3 και 4, Πίνακας 7). Κατά τον υπολογισμό της οδού ειδικών περίσσεια κινδύνους χρησιμοποιείται μόνο η συμβολή ενός μόνο μονοπατιού.

Μόνο MLE παρουσιάζονται για μονοπατιού ειδικά περίσσεια κινδύνους που σχετίζονται με MSI (μπλε) και CIN (πράσινο).

Μόνο MLE παρουσιάζονται για μονοπατιού ειδικά περίσσεια κινδύνους που σχετίζονται με MSI (μπλε) και CIN (πράσινο).

Η

Συζήτηση

Βιολογικά αληθοφάνεια οι δύο μοντέλο πορεία

η απώλεια ετεροζυγωτίας (ΑΕ) στο

APC

γονιδίου και σίγηση του

MLH1

γονίδιο εξελιχθεί σε παρόμοια χρονική κλίμακα [3]. Η εκτίμηση του αρχικού ν ρυθμός μετάλλαξης

Ι (πίνακας 5) συμφωνεί καλά με μια πρόσφατη εκτίμηση περίπου 10

-5 yr

-1 ανά βλαστικών κυττάρων για τη σωματική επιτόκιο μετάλλαξη στο

APC

γονίδιο [54], αλλά υπερβαίνει παλαιότερες εκτιμήσεις [15], [55] κατά μία τάξη μεγέθους. μεταλλάξεις βλαστικής σειράς (δηλαδή από

APC + /+

να

APC +/-

πριν CIN) μπορεί να συμβεί και στις δύο οδούς, αλλά δεν έχουν εξεταστεί ρητά στο μοντέλο δύο μονοπάτι. Το ποσοστό των unicryptal ΑΕ στο

MLH1

έχει υπολογιστεί σε 2 × 10

-5 yr

-1 ανά βλαστικών κυττάρων από τα δεδομένα των ασθενών HNPCC [53]. Ως εκ τούτου, η υπόθεση των παρόμοια ποσοστά για την έγκαιρη γεγονότα στα μονοπάτια MSI και CIN δικαιολογείται από τις δύο βιολογικές και στατιστικούς λόγους.

Το εκτιμώμενο ποσοστό 0,057 yr

-1 για την κλωνική ανάπτυξη στις αρχές του καρκινογένεση υποδηλώνει μια Πίνακας S2. Πίνακας S3. Πίνακας S4.