Abstract

Σε αυτό το περιεχόμενο, ένα μικρό μοριακό συνδέτη αντιγόνου ειδικού προστατικού μεμβράνης (SMLP) συζευγμένο πολυ (καπρολακτόνη) (PCL) -b-πολυ (αιθυλενογλυκόλης) (PEG) συμπολυμερή με διαφορετικά μήκη μπλοκ συντέθηκαν για να κατασκευάσει ένα ικανοποιητικό σύστημα απελευθέρωσης φαρμάκου. Τέσσερις διαφορετικές docetaxel φορτωμένα πολυμερικά μικύλλια (DTX-ΡΜδ) παρασκευάστηκαν με διαπίδυση με μεγέθη σωματιδίων μικρότερο από 60 nm όπως χαρακτηρίζεται με δυναμική σκέδαση φωτός (DLS) και ηλεκτρονικό μικροσκόπιο (ΤΕΜ). Βελτιστοποίηση των παρασκευασμένων μικκυλίων διεξήχθη με βάση βραχυπρόθεσμη σταθερότητα και το περιεχόμενο των ναρκωτικών-φόρτωσης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι βελτιστοποιημένα συστήματα ήταν σε θέση να παραμείνει σταθερή κατά 7 ημέρες. Σε σύγκριση με το Taxotere, DTX-ΡΜδ με την ίδια αναλογία υδρόφιλων /υδρόφοβων μήκος της αλυσίδας εμφανίζεται παρόμοια συμπεριφορά παρατεταμένης απελευθερώσεως. Η κυτταροτοξικότητα του βελτιστοποιημένη στοχευμένη DTX-PCL

12K-PEG μικκύλια

5K-SMLP (DTX-PMS2) και μη στοχευμένες DTX-PCL

12Κ-mPEG

5K μικκύλια (DTX-pMS1) αξιολογήθηκαν με δοκιμασίες ΜΤΤ χρησιμοποιώντας αντιγόνο ειδικού προστατικού μεμβράνης (PSMA) θετικά κύτταρα αδενοκαρκινώματος του προστάτη (LNCaP). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι στοχευμένες μικκύλια είχε πολύ χαμηλότερη IC50 από τους μη-στοχευμένες αντίστοιχά τους (48 h: 0,87 ± 0,27 έναντι 13,48 ± 1,03 μg /ml? 72 h: 0,02 ± 0,008 έναντι 1,35 ± 0,54 μg /ml).

In vitro

κυτταρική πρόσληψη του PMS2 έδειξε 5 φορές υψηλότερη ένταση φθορισμού από εκείνη του pMS1 μετά από 4 ώρες επώασης. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτά, το νέο σύστημα χορήγησης φαρμάκων νανο-μεγέθους με βάση DTX-PCL-PEG-SMLP προσφέρει μεγάλη υπόσχεση για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη

Παράθεση:. Jin J, Sui Β, Gou J, Λιου J, Tang Χ, Xu H, et al. (2014) PSMA ρίζας Συζευγμένο PCL-PEG πολυμερικά μικύλλια Στοχευμένες σε κύτταρα καρκίνου του προστάτη. PLoS ONE 9 (11): e112200. doi: 10.1371 /journal.pone.0112200

Επιμέλεια: Gnanasekar Munirathinam, Πανεπιστήμιο του Ιλινόις, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 14, Ιουλ, 2014? Αποδεκτές: 13, Οκτωβρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 11 Νοεμβρίου 2014

Copyright: © 2014 Jin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία χρηματοδότηση ή υποστήριξη στην έκθεση

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

πολυμερικά μικκύλια έχουν λάβει σημαντική προσοχή ως πολλά υποσχόμενη φορείς αντικαρκινικό φάρμακο, λόγω της αξιοσημείωτης τα πλεονεκτήματά τους, όπως το μικρό μέγεθος, στενή κατανομή μεγέθους, υψηλή βιοσυμβατότητα και διαλυτοποίηση των υδρόφοβων φαρμάκων [1], [2], [3], [4], [5]. Αυτοσυναρμολογημένο πολυμερικά μικύλλια με δομές πυρήνα /κελύφους επιτρέπουν στο σύστημα να ενσωματώσει ελάχιστα υδατοδιαλυτά φάρμακα στον υδρόφοβο πυρήνα και την προστασία τους από την αποικοδόμηση σε φυσιολογικά μέσα [6]. Για παράδειγμα, το υδρόφοβο πυρήνα των μικκυλίων που αποτελείται από PCL-PEG προσφέρει μια δεξαμενή για την ενσωμάτωση των φαρμάκων, ενώ η πολυαιθυλενογλυκολιωμένη κέλυφος μαζί με νανοσκοπική μέγεθος του εγγυάται τον μεταφορέα παραμένουν un-αναγνωρίζονται από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα και να υποβάλλονται σε μακρά περίοδο κυκλοφορίας στο αίμα [7], [8], [9].

Αν και πολυμερικά μικύλλια επέδειξε έναν αριθμό πλεονεκτημάτων, ένα μείζονα πρόκληση είναι τοπο-ειδική χορήγηση φαρμάκων τους. συστήματα παροχής φαρμάκου πολυμερές μικκύλιο Ligand-τροποποιημένη είναι ικανά απελευθέρωσης φαρμάκου site-specific. Πρόσφατα, έχουν πολλές δραστικές στόχευσης συστήματα χορήγησης έχουν σχεδιαστεί με σύζευξη NPs με συνδέτες που δεσμεύονται ειδικά με τα βιοδεικτών εξωκυτταρικές περιοχές των καρκινικών κυττάρων. PSMA ως φολικού υδρολάση Ι και γλουταμικού καρβοξυπεπτιδάση II, είναι ένα πολύ γνωστό διαμεμβρανική πρωτεΐνη [10] πάνω εκφράζεται σε επιθηλιακά κύτταρα του καρκίνου του προστάτη [11], [12] και έχει αποδειχθεί ότι έχουν μεγάλες δυνατότητες για τον καρκίνο του προστάτη (PCA) θεραπεία. PSMA έχει χαμηλή έκφραση σε φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη και καλοήθους προστατικής υπερπλασίας. Εκφράζεται επίσης στην νεοαγγείωση των περισσότερων άλλων στερεών όγκων, αλλά όχι στο αγγειακό σύστημα των φυσιολογικών ιστών [13], [14]. Όλα αυτά τα χαρακτηριστικά καθιστούν μια ελκυστική PSMA βιοδείκτη για την ανίχνευση, διάγνωση και θεραπεία του προστάτη [15], [16]. Ένα νέο μικρό μοριακό συνδέτη ((S) -2- (3 – ((S) -5-αμινο-1-καρβοξυπεντυλο) ουρεϊδο) πεντανοδιοϊκού οξέος, SMLP) δεσμεύονται ειδικά με PSMA απέδειξε το δυναμικό του στην θεραπεία του καρκίνου τα τελευταία έτη [17]. Ο αναστολέας PSMA βάση ουρία, SMLP, έχει μια υψηλή συγγένεια για PSMA λόγω της ισχυρής δέσμευσης υδρογόνου [10]. Hrkach και Langer

et al.

Αναπτύχθηκε ACUPA (συνδέτης PSMA) συζευγμένο DTX NPs αποτελούνται από PEG-b-PLGA ή PEG-b-PLA χρησιμοποιώντας μια μέθοδο νανο-γαλακτωματοποίησης για τη στόχευση PSMA και αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα κατά του όγκου των εθνικών κοινοβουλίων

in vitro

και

in vivo

[18]. Το εξαιρετικές δυνατότητες που προσφέρονται από όχημα-συνδέτη στόχευσης PSMA υποδηλώνει την ανάγκη για την ανάπτυξη περισσότερο διαφοροποιημένες διαδικασίες προετοιμασίας και μεταφοράς υλικών σε αυτόν τον τομέα.

Σε αυτή τη μελέτη, ένα σύστημα αυτο-συναρμολογούνται χορήγησης φαρμάκων νανο-μεγέθους με βάση συνδέτη συζευγμένο PEG-b-PCL μικκυλίων βρέθηκε να δείξει μεγάλη υπόσχεση στον τομέα της στοχευμένη χορήγηση φαρμάκων. Συμπολυμερή PCL και PEG είναι και οι δύο πολύ γνωστές βιοδιασπώμενα και βιοσυμβατά υλικά που χρησιμοποιούνται ευρέως στη βιοϊατρική πεδίο [19], [20], [21], [22], [23]. Λόγω της εισαγωγής του γλυκολικού οξέος (GA) και γαλακτικού οξέος (LA), η οποία διαταράσσεται η διατεταγμένη δομή των μοριακών αλυσίδων, PLGA έδειξαν χαμηλή κρυσταλλικότητα. Ως αποτέλεσμα, μικκύλια με πυρήνες του PCL οποία έδειξε υψηλότερη κρυσταλλικότητα είναι περισσότερο σταθερά από εκείνα με πυρήνες PLGA. Επιπλέον, επειδή PLGA είναι ένα τυχαίο συμπολυμερές, είναι σχετικά δύσκολο να ελεγχθεί η αναλογία του GA στο LA ακριβώς στην παραγωγή μεγάλης κλίμακας. Ωστόσο, η αναλογία των δύο μονομερών είναι ένας βασικός παράγοντας για να επηρεάσει την ιδιότητα του PLGA [24]. Έτσι PCL χρησιμοποιήθηκε σαν το μπλοκ σχηματισμού πυρήνα λόγω της καλύτερης σταθερότητας του και την ευκολία για την παραγωγή. PCL-mPEG ή PCL-PEG-COOH συντέθηκε με πολυμερισμό ανοίγματος δακτυλίου του ε-καπρολακτόνης ξεκίνησε από mPEG-ΟΗ ​​ή HOOC-ΡΕΟ-ΟΗ [25], [26]. PCL-mPEG και PCL-PEG-SMLP μικκύλια παρασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας DTX ως πρότυπο φάρμακο για να εξετάσει τα κυτταροτοξικά αποτελέσματα επί κυττάρων LNCaP. Επίσης, μια σχηματική απεικόνιση της προετοιμασίας και της διαδικασίας ενδοκυττάρωσης της DTX-PCL-PEG-SMLP φαίνεται στο Σχήμα 1.

Η

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά