Αφηρημένο

Ιστορικό

Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν το ρόλο της IL-6 σε ένα μοντέλο ποντικού της καχεξίας καρκίνου και επί του παρόντος τεκμηριώνεται έναν ασθενή στον οποίο tocilizumab, αντίσωμα αντι-υποδοχέα IL-6, δραματικά βελτιωμένη καχεξία που προκαλείται από την IL-6 που υπερεκφράζουν τον καρκίνο του πνεύμονα. Παρά αυτό το δυναμικό για να ανακουφίσει την καχεξία του καρκίνου, tocilizumab δεν έχει εγκριθεί για αυτή τη κλινική χρήση. Ως εκ τούτου, η οποία προηγείται προγραμματισμένη κλινική δοκιμή μας tocilizumab, σχεδιάσαμε τους δύο μελέτες που περιγράφονται εδώ για την αξιολόγηση των επιπέδων της IL-6 σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και την επίδραση της tocilizumab σε ένα μοντέλο ποντικού της ανθρώπινης καρκινική καχεξία.

Μέθοδοι

Αρχικά, μετρήσαμε επίπεδα IL-6 ορού σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και αναλύθηκε η σύνδεσή της με την καχεξία και την επιβίωση. Στη συνέχεια, εξετάσαμε την επίδραση ενός αναλόγου τρωκτικών της tocilizumab (ΜΡ16-1) στο πειραματικό μοντέλο καχεξία.

Αποτελέσματα

Ο ορός της IL-6 επίπεδα ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με καχεξία από εκείνους που δεν καχεξία. Σε ασθενείς με χημειοθεραπεία ανθεκτικό καρκίνο του πνεύμονα, το υψηλό επίπεδο IL-6 στον ορό συσχετίζονται ισχυρά με την επιβίωση και το επίπεδο αποκοπής για επηρεάζει πρόγνωση τους ήταν 21 pg /mL. Εν τω μεταξύ, η μεταμόσχευση του IL-6 κύτταρα που εκφράζουν Lewis του πνεύμονα που προκαλείται καχεξία σε ποντίκια, τα οποία στη συνέχεια έλαβαν είτε MR16-1 ή 0,9% αλατούχο διάλυμα. Η ανάπτυξη του όγκου ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες? Ωστόσο, η ομάδα MR16-1 έχασαν λιγότερο βάρος, διατηρούνται καλύτερα την πρόσληψη τροφής και νερού και είχαν ηπιότερη χαρακτηριστικά καχεκτικός στο αίμα. ΜΡ16-1 παρέτεινε επίσης την επιβίωση των LLC-IL6 μεταμοσχευμένα ποντίκια (36,6 έναντι 28,5 ημέρες, p = 0,016).

Συμπέρασμα

κλινικές και πειραματικές μελέτες μας έδειξαν ότι η IL-6 στον ορό είναι ένας υποκατάστατος δείκτης για την αξιολόγηση της καχεξίας και την πρόγνωση των ασθενών με ανθεκτική χημειοθεραπεία μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα και ότι tocilizumab έχει τη δυνατότητα βελτίωσης της πρόγνωσης και βελτίωση της καχεξίας που έτσι καταστρέφει την ποιότητα ζωής τους. Το αποτέλεσμα αυτό ενθαρρύνει σημαντικά τις κλινικές δοκιμές μας για να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με tocilizumab σε ασθενείς με αυξημένη στον ορό IL-6

Παράθεση:. Ando K, Takahashi F, Κάτω Μ, Kaneko Ν Ντόι Τ, Υ Ohe , et al. (2014) Tocilizumab, Προτεινόμενη θεραπεία για την καχεξία των Interleukin6-Εκφράζοντας καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 9 (7): e102436. doi: 10.1371 /journal.pone.0102436

Επιμέλεια: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesu », Ιταλία

Ελήφθη: 9 Νοέμβρη, 2013? Αποδεκτές: 18 Ιουνίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 10 Ιουλίου 2014

Copyright: © 2014 Ando et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις-in-ενισχύσεις για την Επιστημονική Έρευνα no.21591003 (Kazuhisa Takahashi) και no.23591906 (Φουμιγιούκι Takahashi) από το Υπουργείο Παιδείας, Πολιτισμού, Αθλητισμού, Επιστημών και Τεχνολογίας της Ιαπωνίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καχεξία Ο καρκίνος είναι μια υπερκαταβολικό κατάσταση που χαρακτηρίζεται από τη μείωση των ασθενών στους μύες και το λιπώδη ιστό, καθώς και ανορεξία, αδυναμία και αναιμία. Αυτή η κατάσταση είναι συχνή σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο και συνοδεύεται από μια επιδείνωση της ποιότητας της ζωής και συντομεύεται ο χρόνος επιβίωσης [1] – [5]. Αυτές οι αλλαγές φαίνεται να είναι μέρος μιας φλεγμονώδους απόκρισης η οποία περιλαμβάνει την επεξεργασία των προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως interlukin-6 (IL-6) και παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-α) [6] – [8]. Επίσης, σε μια μελέτη του καρκίνου του πνεύμονα, οι ασθενείς με καχεξία είχαν αυξημένη φλεγμονώδεις αποκρίσεις που εκδηλώνεται ως αυξήσεις της IL-6 στον ορό, διαλυτό υποδοχέα TNF-α και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) [9]. Κατά συνέπεια, η διαχείριση αυτών των κυτοκινών είναι ζωτικής σημασίας, όπως είναι η ανακούφιση των συμπτωμάτων και μείωση σε κίνδυνο κατά τη θεραπεία ασθενών με καρκινική καχεξία.

IL-6, η οποία είναι μια πολυλειτουργική κυτοκίνη που εμπλέκονται στις φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αποκρίσεις που είναι χαρακτηριστικό πολλών αυτοάνοσων ασθενειών, θεωρείται ότι είναι ένας κύριος μεσολαβητής της καχεξίας [10], [11]. Για να διευκρινιστεί ο ρόλος της IL-6 σε καχεξία που προκαλείται από τον καρκίνο του πνεύμονα, έχουμε προηγουμένως δημιουργήσει μια κυτταρική γραμμή καρκίνου του πνεύμονα επιμολύνθηκαν με IL-6 cDNA και μεταμοσχεύονται αυτά τα κύτταρα σε ποντικούς C57BL /6 [12]. Ως αποτέλεσμα, η IL-6 που επάγεται σημειώνονται καχεκτικούς αλλαγές σε αυτά τα ποντίκια, συμπεριλαμβανομένων συντομευθεί χρόνους επιβίωσης. Συγκριτικά, τα αποτελέσματα σε ποντικούς που υπέστησαν αγωγή με ένα ανάλογο tocilizumab που μείωσε τα συμπτώματα και επιμηκυνθεί ο χρόνος ζωής των προταθεί ότι αυτή η θεραπεία στοχεύει συγκεκριμένα καρκίνο καχεξία [12]. Επιπλέον, αυτή τη στιγμή έμπειροι και περιέγραψαν έναν ασθενή στον οποίο tocilizumab, αντίσωμα αντι-υποδοχέα IL-6, δραματικά ανακουφίζεται καχεξία που προκαλείται από την IL-6 που υπερεκφράζουν τον καρκίνο του πνεύμονα [13]. Αυτός ο ασθενής, του οποίου η διάγνωση ήταν μεγάλο καρκίνωμα με καχεξία του καρκίνου, υπέστη κατάσταση απόδοσης (PS) που επιδεινωθεί σε σκορ ECOG 4 με αύξηση της IL-6 σε 173 pg /ml ορού. Ωστόσο, μόλις άρχισε η IL-6 θεραπεία στόχευση με tocilizumab, καχεκτικά τα συμπτώματά του, PS και τα επίπεδα αλβουμίνης γρήγορα βελτιώθηκε, και μια περίοδος επιβίωσης των εννέα μηνών που ακολουθείται χωρίς συμπτώματα καχεξίας που σχετίζονται [13]. Το αποτέλεσμα αυτό και τις προηγούμενες εκθέσεις μας δείχνουν ότι tocilizumab, το οποίο έχει χρησιμοποιηθεί κυρίως για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, του συστηματικού νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και η νόσος του Castleman, έχει καλές δυνατότητες ως θεραπεία για τον καρκίνο καχεξία, αλλά δεν έχει ακόμη εγκριθεί. Κατά συνέπεια, για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της tocilizumab, αυτή τη στιγμή το σχεδιασμό της κλινικής δοκιμής.

ΜΡ16-1, ένα αντι-μυϊκό αντίσωμα υποδοχέα αρουραίου IL-6, έχει χαρακτηριστεί ως μια κατάλληλη αναλογική τρωκτικό της tocilizumab [14], [15]. Προηγουμένως, Mori et al. ανέφεραν ότι ΜΡ16-1 εμπόδισε την ανάπτυξη του καρκίνου που σχετίζονται με αναιμία σε ένα πειραματικό μοντέλο, LC-06 JCK ποντικούς [16]. Ωστόσο, αν MR16-1 καταστέλλει όπως καχεκτικά αλλαγές βάρους και όρεξης απώλεια παραμένει ασαφής και θα πρέπει να αξιολογούνται πριν την κλινική δοκιμή. Ως εκ τούτου, ως πρώτο βήμα, έχουμε διαπιστώσει εδώ αν ορό IL-6 είναι ένα αξιόπιστο υποκατάστατο δείκτη για χρήση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και καχεξία, και επαληθεύεται η αποτελεσματικότητα των ΜΡ16-1 στο παρελθόν ιδρύθηκε το πειραματικό μοντέλο μας της κατάστασης.

Υλικά και Μέθοδοι

η συλλογή δεδομένων για την αξιολόγηση της IL-6 στον ορό σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα

κατά την περίοδο Απρίλιος 2010 – Μάρτιος 2011, το περιφερικό αίμα συντάχθηκε από 33 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που είχαν διαγνωστεί με παθολογική δοκιμασία σε Kameda Ιατρικό κέντρο, 1000-κρεβάτι κέντρο τριτοβάθμιας περίθαλψης. Ο ορός διαχωρίστηκε και αποθηκεύτηκε στους -70 ° C μέχρι την ανάλυση. Αποκλείσαμε τους ασθενείς που δεν συναίνεσε ή των οποίων η κατάσταση θα επηρεάσει τα αποτελέσματα της μελέτης, π.χ., μολυσματική ασθένεια ή συνυπάρχουσες ασθένειες. Όπως μέτρηση δεδομένα από δείγματα αίματος, λάβαμε προφορική συγκατάθεση τους και να τεκμηριώνεται στην κλινική αρχεία τους. αναδρομική μελέτη μας, προφορική διαδικασία συναίνεσης και της ανάλυσης των δεδομένων τους στη μελέτη του εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Ηθικής του Ιατρικού Κέντρου Kameda.

Αξιολόγηση των καχεκτικών παραμέτρων σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα

Κατ ‘αρχάς, να αξιολογηθεί κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών, έχουμε ορίσει δύο ομάδες που εκπροσωπούν την παρουσία ή απουσία της καχεξίας καρκίνου του κατά τη στιγμή της δειγματοληψίας του ορού. Η ομάδα καχεξία και ομάδα μη-καχεξία κατόπιν συγκρίθηκαν σε σχέση με την αρχική τιμή του χαρακτηριστικά και παράγοντες σε δείγματα αίματος τους. Η διάγνωση της καχεξίας καρκίνου ιδρύθηκε με βάση τη δημοσιευμένη διεθνή συναίνεση, η οποία ήταν η απώλεια βάρους μεγαλύτερη από 5%, ή απώλεια βάρους μεγαλύτερη από 2% σε άτομα που έχουν ήδη δείχνει εξάντληση σύμφωνα με τις τρέχουσες σωματικό βάρος και το ύψος [δείκτης μάζας σώματος (BMI) κάτω από 20 kg /m

2] ή εκφυλίστηκε απώλεια των σκελετικών μυών (σαρκοπενία) [1]. Στη συνέχεια, για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ αυτών των παραμέτρων και της επιβίωσης σε καχεκτικούς ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα, επιλέξαμε 19 ασθενείς με σταδίου ΠΙο ή IV καρκίνο των οποίων η υποστηρικτική φροντίδα είχε λάβει μόνο μετά IL-6 αξιολόγησης. Στη συνέχεια ανέλυσε τη συσχέτιση μεταξύ των χαρακτηριστικών των ασθενών και ο χρόνος επιβίωσης. Τέλος, υπολογίζεται το πλέον κατάλληλο επίπεδο αποκοπής της IL-6 στον ορό για την επιβίωσή τους.

Οι κυτταρικές σειρές και καλλιέργειες με ζωικά μοντέλα καχεξίας καρκίνου

κύτταρα Lewis καρκίνο του πνεύμονα (LLC) προήλθε ως μια αυθόρμητη καρκίνωμα του πνεύμονα σε ένα C57BL /6 ποντίκι [17], [18]. Ιδρύσαμε κύτταρα LLC επιμολυσμένα με το ανθρώπινο IL-6 γονίδιο (LLC-IL6), η οποία έχει μια ισχυρή ικανότητα να επάγει καχεξία καρκίνου σε ποντίκια, όπως περιγράφεται προηγουμένως [12]. Εν συντομία, το ανθρώπινο IL-6 cDNA εισήχθη σε Sal Ι θέση του ευκαρυωτικού φορέα έκφρασης cDNA BMGNeo, και διαμολύνθηκε σε κύτταρα LLC χρησιμοποιώντας το αντιδραστήριο Lipofectin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή [12], [19 ]. Τα κύτταρα διατηρήθηκαν σε τροποποιημένο κατά Iscove το Dulbecco Μέσο (IMDM, Wako, Osaka, Japan) με 20% ορό εμβρύου μόσχου, πενικιλλίνη και στρεπτομυκίνη (100 U /ml και 100 μg /mL, αντίστοιχα).

ποντικού μοντέλα καχεξία

Virus-free 5-εβδομάδων αρσενικούς C57BL /6J ποντικοί ελήφθησαν από Japan SLC (Hamamatsu, Japan). Τα ζώα ήταν ομαδικής στέγασης (5 ανά κλουβί), σε θερμοκρασία 24 ± 2 ° C, σχετική υγρασία 55% ± 10%, και α /σκότους 12 ωρών φωτός 12 ώρες. Μετά τον εγκλιματισμό για 1 εβδομάδα, τα ποντίκια στεγάστηκαν δύο ανά κλουβί σε όλο το πείραμα. Χλωριωμένο νερό και ακτινοβολούνται τα τρόφιμα δόθηκαν

κατά βούληση

. Όλες οι διαδικασίες πραγματοποιήθηκαν σε ζώα εγκρίθηκαν από την επιτροπή ιδρυματική φροντίδα των ζώων και τη χρήση (IACUC) του Πανεπιστημίου Juntendo.

Έχουμε ήδη συσταθεί το πειραματικό μοντέλο καχεξία από μεταμόσχευση LLC-IL6 σε 6-εβδομάδων ποντίκια [12 ]. Επιπλέον, σε πολλές άλλες μελέτες που καθόρισαν την παθογένεση της καχεξίας καρκίνου και φαρμακολογική αποτελεσματικότητα, τα ποντίκια χρησιμοποιήθηκαν σε πέντε έως έξι εβδομάδες της ηλικίας για την μεταμόσχευση των καρκινικών κυτταρικών σειρών, όπως αναφέρθηκε [16], [20], [21]. Κατά συνέπεια, ακόμη και σε αυτή τη μελέτη, LLC-IL6 (1 × 10

6) εμβολιάστηκε υποδορίως στην δεξιά πλευρά κάθε ποντικού σε 6-εβδομάδων μετά την ανωτέρω περίοδο των κατοικιών, και εμείς ορίσει την ημέρα της LLC- IL6 εμβολιασμό ως ημέρα 0.

ΜΡ16-1 θεραπεία πρωτόκολλο

ΜΡ16-1 (Χαμηλή. αρ MC45038) είναι ένα αντι-μυϊκό αντίσωμα υποδοχέα αρουραίου IL-6, και ευγενικά παρέχεται από το εργαστήριο της Chugai Pharmaceutical Co. (Καμακούρα, Ιαπωνία). Όπως παρουσιάζεται στην εισαγωγή, Mori et al. προηγουμένως προσδιορισθείσα την αποτελεσματικότητα του ΜΡ16-1 για τον καρκίνο που σχετίζονται με αναιμία όταν εγχέεται ενδοπεριτοναϊκά σε μια φορά την εβδομάδα δόση των 20 mg /kg [16]. Από την άλλη πλευρά, αξιολογήσαμε προηγουμένως σε παραμέτρους καχεκτικούς λεπτομέρεια σε είκοσι μία ημέρες μετά τον εμβολιασμό του όγκου και επίσης επιβεβαίωσε ότι το πειραματικό μοντέλο καχεξία μας με LLC-IL6 παράγεται επιβίωση περίπου τριών εβδομάδες χωρίς οποιαδήποτε επεξεργασία [12]. Επιπλέον, στην κλινική κατάσταση, tocilizumab συνήθως χορηγείται κάθε δύο ή τέσσερις εβδομάδες με το ίδιο χρονικό διάστημα για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (RA) και της νόσου του Castleman [22], [23]. Ομοίως, αρχίσαμε αγωγή ΜΡ16-1 σε μια φορά την εβδομάδα δόση των 20 mg /kg αρχίζοντας την ημέρα 3, έτσι ώστε να το διαχειριστεί με τον ίδιο διάστημα και αξιολογήθηκαν τα καχεκτικά παραμέτρους σε είκοσι μία ημέρες μετά τον εμβολιασμό του όγκου.

Αξιολόγηση των ΜΡ16-1 επίδραση στην cachecia και επιβίωση

Πρώτον, για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του ΜΡ16-1 επί καχεξίας, είκοσι ποντίκια χωρίστηκαν σε τέσσερις ομάδες. Οι ποντικοί στην ομάδα 3 και 4 παριστάνεται το μοντέλο καρκινικής καχεξίας στην οποία LLC-IL6 εμβολιάστηκε υποδορίως (ομάδα καχεξία καρκίνου), ενώ οι ομάδες 1 και 2 έλαβαν μόνο την ίδια ποσότητα αλατούχου διαλύματος, 0,9% χλωριούχο νάτριο (υγιείς ομάδες ελέγχου). Επιπλέον, οι ομάδες 2 και 4 έλαβαν ΜΡ16-1 κατεργασία όπως στο ανωτέρω πρωτόκολλο (με την ένδειξη «με ΜΡ16-1»), και των ομάδων 1 και 3 έλαβαν την ίδια ποσότητα διαλύματος φυσιολογικού ορού (με την ένδειξη «χωρίς ΜΡ16-1″).

Εκτιμήσαμε το σωματικό βάρος, την πρόσληψη τροφής και νερού και τον όγκο του όγκου δύο φορές την εβδομάδα όπως περιγράφηκε προηγουμένως [20]. Ο όγκος του όγκου στις ομάδες 3 και 4 υπολογίσθηκε με (μήκος) χ (πλάτος)

2/2 (cm

3) [24]. Είκοσι μία ημέρες μετά τον εμβολιασμό του όγκου, οι ποντικοί αναισθητοποιούνται με somnopentyl και ευθανασία. Κατά τη στιγμή της θυσίας, συλλέξαμε δείγματα αίματος, στη συνέχεια κατατεμαχίζεται και ζυγίζεται μύες από τα άκρα και το λιπώδη ιστό γύρω στους όρχεις [25], [26]. Για να προσδιοριστεί η διατροφική κατάσταση των ζώων αυτών, μετρήσαμε τα επίπεδα της γλυκόζης και των τριγλυκεριδίων στον ορό και αξιολογούνται λευκών αιμοσφαιρίων (WBC), αιματοκρίτη (Ht) και αιμοπεταλίων (Plt) μετράει στο αίμα. Κάθε ομάδα αποτελείτο από πέντε ποντίκια, και όλα τα πειράματα διεξήχθησαν δύο φορές

Στη συνέχεια, για να προσδιοριστεί η επίδραση της ΜΡ16-1 στην επιβίωση, είκοσι ποντίκια επίσης μεταμοσχεύθηκαν με LLC-IL6 και διαιρέθηκαν τυχαία σε δύο ομάδες:. Ένα ομάδα έλαβε ΜΡ16-1 με το ίδιο πρωτόκολλο όπως παραπάνω, και η δεύτερη ομάδα έλαβε μόνο την ίδια ποσότητα αλατούχου διαλύματος. Κάθε ομάδα αποτελούνταν από δέκα ποντικούς, και ο χρόνος επιβίωσης τους αναλύθηκε μετά τον εμβολιασμό του όγκου. Εβδομαδιαία θεραπεία είχε συνέχισε με το ίδιο χρονικό διάστημα έως ότου επιβεβαιώθηκε ο θάνατος.

Μέτρηση των καχεκτικών παραμέτρων σε

αίματος

Για την αξιολόγηση των δεδομένων των ασθενών στην κλινική μελέτη μας, ορό τα επίπεδα της IL-6 ήταν προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας εμπορικά διαθέσιμο ένζυμο-συνδεδεμένη ραδιοανοσοπροσδιορισμό και ανοσορροφητική δοκιμασία (ELISA) κιτ ένζυμο-συνδεδεμένη σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή (SRL Inc., Tokyo, Japan). Άλλες παράμετροι μετρήθηκαν επίσης με εξέταση ρουτίνας σε Kameda Medical Center. Επιπλέον, για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα των ΜΡ16-1 στα πειραματόζωα, IL-6 στον ορό μετρήθηκε με τη χρήση ενός ποντικού IL-6 ELISA Kit, και όλες οι άλλες παράμετροι μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας συνήθεις εργαστηριακές εξετάσεις (KAC Inc., Kyoto, Japan) .

Στατιστικές αναλύσεις

Πραγματοποιήσαμε στατιστικές αναλύσεις με το SPSS έκδοση 20, και τα δεδομένα εκφράζονται ως μέσοι όροι ± τυπική απόκλιση. Η Chi-squared test ή Mann-Whitney χρησιμοποιήθηκε ως κατάλληλη για να συγκρίνουν τα χαρακτηριστικά των ασθενών στην κλινική μελέτη μας. Οι συσχετίσεις των χαρακτηριστικών των ασθενών με επιβίωση εκτιμήθηκαν με ανάλυση βαθμό συσχέτισης Spearman του. Για να προσδιορίσετε το πιο κατάλληλο επίπεδο αποκοπής της IL-6 στον ορό για ένα μήνα την επιβίωση, χρησιμοποιήσαμε το κριτήριο Akaike για πληροφορίες (AIC), το οποίο είναι ένας δείκτης για την αξιολόγηση της καλής προσαρμογής για ένα στατιστικό μοντέλο [27], [28]. Μια μικρότερη τιμή AIC έδειξε ένα πιο αξιόπιστο μοντέλο για την πρόβλεψη των αποτελεσμάτων. Τα ποσοστά επιβίωσης εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier χρησιμοποιώντας την τιμή αποκοπής υπολογίστηκε με ανάλυση AIC.

Για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του ΜΡ16-1, συγκρίναμε τις μεταβλητές για τις δύο ομάδες χρησιμοποιώντας μη ζευγαρωμένο

t

-test ή Ειλικρινής σημαντικές διαφορές Tukey μετά την ανάλυση της διακύμανσης (ANOVA). Η καμπύλη επιβίωσης της κάθε ομάδας αναλύθηκε με δοκιμασία log rank. Για όλες τις στατιστικές αναλύσεις, αξίας ap μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε σημαντική.

Αποτελέσματα

Κλινική προφίλ των 33 ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα

Όπως φαίνεται στον πίνακα 1, μεταξύ των 33 ασθενών περίγραμμα σε αυτή την κλινική μελέτη, η μέση ηλικία ήταν 71,3 ± 10,0 χρόνια, ενώ το 76% ήταν άνδρες. Δεκαεπτά από τους ασθενείς είχαν διαγνωστεί με αδενοκαρκίνωμα (52%), δεκατρία με καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (39%), το ένα με μεγάλο καρκίνωμα (3%) και δύο με μικροκυτταρικό καρκίνωμα (6%). Συνολικά 26 ασθενείς είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με χημειοθεραπεία (n = 22), ακτινοθεραπεία (n = 4) ή χειρουργική επέμβαση (n = 1) πριν ή μετά την αξιολόγηση της IL-6. Επτά ασθενείς έλαβαν μόνο υποστηρικτική φροντίδα. Μετά τις αξιολογήσεις για αυτή τη μελέτη, 19 ασθενείς είχαν μόνο υποστηρικτική φροντίδα? 11 είχαν ιστορικό χορήγησης χημειοθεραπείας και ένας είχε ακτινοθεραπεία. Δεκαοκτώ ασθενείς διαγνώστηκαν με καρκίνο καχεξία, όπως ορίζεται στη διεθνή συναίνεση μελέτη [1].

Η

χαρακτηριστικά των ασθενών στην ομάδα της καχεξίας (n = 18) σε σύγκριση με την ομάδα που δεν καχεξία (n = 15) φαίνονται στον πίνακα 1. Η μέση ηλικία, το φύλο, ΒΜΙ, ιστολογική κατάσταση και το στάδιο της νόσου δεν ήταν στατιστικά διαφορετική για τις δύο ομάδες. Η ομάδα καχεξία είχε ένα μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών με ένα καθεστώς χαμηλής απόδοσης (ECOG βαθμολογίας & lt? 2, 77,8% έναντι 20,0%), και περισσότεροι από αυτούς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υποστηρικτική φροντίδα μετά την αξιολόγηση των επιδόσεων, (77,8% έναντι 33,3%) σε σχέση με την ομάδα που δεν καχεξία. Στα δείγματα αίματος, μετρήσεις WBC ήταν υψηλότερες στην ομάδα καχεξία (11.722 έναντι 5.873 /μL), όπως ήταν η περιεκτικότητα σε CRP (7.1 έναντι 2.5 mg /dL), και ορό IL-6 επίπεδα (40,2 έναντι 13,0 pg /mL )? Ωστόσο, τα επίπεδα λευκωματίνης του ομίλου καχεξία ήσαν χαμηλότερες (2,7 έναντι 3,5 g /dL) από ότι στην ομάδα μη-καχεξία. Συνολικής πρωτεΐνης δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων (6,4 έναντι 6,7 g /dL).

Τα αποτελέσματά μας έμοιαζε με εκείνες σε μια προηγούμενη μεγάλη σειρά ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος που μελετήθηκαν από Bachmann et al [29]. Κατά συνέπεια, αν και ο αριθμός των ασθενών που περιλαμβάνονται στην ανάλυσή μας ήταν σχετικά μικρή, τα αποτελέσματα διαβεβαίωσε ότι τα δεδομένα μας ήταν πολύτιμη για πιο λεπτομερή ανάλυση.

Συσχέτιση του ορού IL-6 επίπεδα με την επιβίωση

τότε συσχετίζεται τις παραμέτρους που αναλύθηκαν καχεκτικά με την επιβίωση σε 19 ασθενείς με σταδίου ΙΙΙΒ ή καρκίνο IV που έλαβαν υποστηρικτική φροντίδα μετά IL-6 αξιολόγηση (Πίνακας 2). Όλες αυτές οι ασθενείς είχαν διαγνωστεί με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC)? δέκα με αδενοκαρκίνωμα, οκτώ με πλακώδες καρκίνωμα και το άλλο με καρκίνωμα μεγάλου κυττάρου. Οι χρόνοι επιβίωσης μετά από αυτή την αξιολόγηση είχε στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση με κατάσταση απόδοσης ECOG (r = -0.621, p = 0,005), CRP (r = -0.529, p = 0,020) και του ορού IL-6 επίπεδα (r = -0.639, p = 0,003), και μια θετική συσχέτιση με τα επίπεδα λευκωματίνης (r = 0.588, p = 0,008). WBC απαριθμήσεις (r = -0.425, p = 0,069) και συνολικής πρωτεΐνης (r = 0.515, p = 0,060) είχαν επίσης την τάση να συσχετίζεται με την παρατεταμένη επιβίωση, αλλά όχι στο επίπεδο της στατιστικής σημαντικότητας. Εν τω μεταξύ, ο ορός της IL-6 επίπεδα συσχετίζονται καλά με λευκωματίνη (r = -0.449, p = 0,054) και CRP (r = 0.543, p = 0.016), αλλά όχι με ολική πρωτεΐνη (r = -0.006, p = 0,981).

Θεωρήσαμε επίσης ότι ήταν σημαντικό να συμπεριληφθεί η ανάλυση των ασθενών που είχαν διαγνωστεί με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) ή που είχαν υπό θεραπεία για να προσδιοριστεί η επίδραση της IL-6 σε χημειοθεραπεία. Ωστόσο, δεδομένου ότι ο αριθμός αυτών των ασθενών ήταν μικρός, δεν θα μπορούσαμε να ελέγξει την επίδρασή της σε χημειοθεραπεία ή την πρόγνωση τους σε αυτή τη μελέτη.

Ορός IL-6 επίπεδα και την επιβίωση

Για να προσδιοριστεί η πλέον κατάλληλη cut-off επίπεδο ορού IL-6 περιεχόμενο των ασθενών και τη σχέση της με την επιβίωση, το AIC υπολογίστηκε (Σχήμα 1Α). Ως αποτέλεσμα, η μικρότερη τιμή AIC ελήφθη σε 20 ή 21 pg /mL στον ορό επίπεδα IL-6 και να συνδέεται με 21 έως 28 ημέρες του χρόνου επιβίωσης, αντίστοιχα (AIC = -10.395, κάθε συνδυασμός ήταν η ίδια τιμή). Αυτό απεκάλυψε ότι οι ασθενείς με IL-6 επίπεδα ορού ≥21 pg /ml θα μπορούσε να προβλεφθεί να έχει το χαμηλότερο χρόνο επιβίωσης ενός μηνός ή λιγότερο.

(Α) Μια συντηρητική κατώτατο όριο 20 ή 21 pg /ml του IL-6 στον ορό (Υ-άξονας) με 21 έως 28 ημέρες του χρόνου επιβίωσης (χ-άξονας), όπως προσδιορίζεται με ανάλυση AIC (βλέπε Μέθοδοι), ικανοποιητικά προσδιορισμό του πλέον κατάλληλου επιπέδου αποκοπής (άξονα Ζ, AIC = -10.395). Σημειώστε ότι οι ασθενείς με ορό επίπεδα IL-6 ≥21 pg /ml προβλέπεται ότι θα έχουν λιγότερο χρόνο επιβίωσης. (Β) Η πιθανότητα της επιβίωσης ενός και τριών μηνών μετά από αξιολόγηση ήταν μικρότερη σε ασθενείς με IL-6 & gt? 21 pg /ml από εκείνους με & lt? 21 pg /ml (ένας μήνας επιβίωση, 20,0% έναντι 77,8%, ρ = 0.007? και τρεις μήνες επιβίωσης 10.0% έναντι 33.3%, ρ = 0,025). (Γ) Το ποσοστό των ασθενών με IL-6 ≥21 pg /ml ήταν 80,0% για τους ασθενείς που επιβιώνουν λιγότερο από ένα μήνα, 20,0% για τους ασθενείς που επιβίωσαν έναν έως τρεις μήνες και 25,0% για τους ασθενείς που επιβίωσαν περισσότερο από τρεις μήνες.

με βάση τις στατιστικές AIC, οι ασθενείς στη συνέχεια διαιρούνται σε εκείνους με IL-6 & gt? 21 pg /mL και & lt? 21 pg /mL και αναλύονται για την πιθανότητα επιβίωσης χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier. Το σχήμα 1Β δείχνει το μοτίβο επιβίωση μετά IL-6 αξιολόγησης. Υπάρχει η πιθανότητα επιβίωσης για το ένα και τρεις μήνες μετά την αξιολόγηση είναι σαφώς μικρότερη σε ασθενείς με IL-6 & gt? 21 pg /mL ό, τι με & lt? 21 pg /mL (ένας μήνας επιβίωση, 20,0% έναντι 77,8%, ρ = 0,007 ? και τρεις μήνες επιβίωσης 10.0% έναντι 33.3%, ρ = 0,025). Εμείς ταξινομούνται περαιτέρω τους ασθενείς σε τρεις ομάδες ανάλογα με το χρόνο επιβίωσης: εντός προθεσμίας ενός μηνός, ενός έως τριών μηνών και άνω των τριών μηνών. Ανάλυση των επιπέδων IL-6 ορού σε κάθε ομάδα, όπως απεικονίζει το Σχήμα 1 C, έδειξε ότι η αναλογία των ασθενών με IL-6 ≥21 pg /ml ήταν 80.0% που επέζησαν μέσα στο χρονικό πλαίσιο του ενός μηνός, ενώ 20,0% επιβίωσαν για ένα σε τρεις μήνες, και 25,0% επέζησαν πάνω από τρεις μήνες.

Η επίδραση της ΜΡ16-1 επί καχεξία καρκίνου σε LLC-IL6-ποντικών που φέρουν

την ημέρα 21 διπλών πειραμάτων μας, συνολικά οκτώ στα δέκα ποντίκια επιβίωσαν σε κάθε ομάδα καρκίνο καχεξίας (ομάδες 3 και 4), ενώ όλα τα δέκα ποντικοί επιβίωσαν σε υγιείς ομάδες ελέγχου (ομάδες 1 και 2). Εμείς θυσιάστηκαν συνολικά 36 ποντικούς, και οι παράμετροι καχεκτικά τους παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Η

Όσον αφορά τη σύγκριση μεταξύ ποντικών χωρίς θεραπεία του υγιούς ελέγχου (ομάδα 1) και ομάδα καχεξία καρκίνου (ομάδα 3), βάρος των σφαγίων (ομάδα 1, 25,9 g εναντίον ομάδας 3, 22,1 g, σ & lt? 0.001), τα βάρη του γαστροκνημίου μυός (128,1 mg έναντι 60,4 mg, p = 0,006), τετρακεφάλου μυός (102,7 mg έναντι 14,7 mg, σ & lt? 0.001), δικέφαλο μηριαίο μυ (145,4 mg έναντι 27,1 mg, σ & lt? 0.001), και του λιπώδους ιστού γύρω από τους όρχεις (490,5 mg έναντι 169,4 mg, σ & lt? 0.001) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα 1 από την ομάδα 3. Οι τιμές των ΗΤ (32,8 έναντι 9,4%, p = 0,001), των τριγλυκεριδίων (87.0 έναντι 23.0 mg /dL, ρ & lt? 0.001) και γλυκόζη (311,6 έναντι 29,6 mg /dL, ρ & lt? 0.001) ήταν επίσης υψηλότερα στην ομάδα 1 από εκείνα στην ομάδα 3, αντίστοιχα. Από αυτά τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με αυτά στην προηγούμενη έκθεσή μας [12], που επιβεβαίωσε την επαναληψιμότητα των καθιερωμένων πειραματικό μας μοντέλο.

Όσον αφορά τη σύγκριση μεταξύ επεξεργασμένων και μη επεξεργασμένων καρκίνο καχεξία ποντίκια (ομάδα 3 [χωρίς ΜΡ16-1 ] και 4 [με ΜΡ16-1]), από την άλλη πλευρά, τα βάρη των σφαγίων (ομάδα 3, 22,1 g vs. ομάδα 4, 24,1 g, p = 0,032), τα βάρη του γαστροκνημίου μυός (60,4 mg έναντι 106,6 mg, ρ & lt ? 0.001), τετρακέφαλου μυός (14,7 mg έναντι 48,5 mg, ρ = 0.007), δικέφαλο μηριαίο μυ (27,1 mg έναντι 59,4 mg, ρ = 0.001), και του λιπώδους ιστού γύρω από τους όρχεις (169,4 mg έναντι 312,4 mg, σ = 0.015) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα 4 από ομάδα 3. Επιπλέον, το WBC (48.350 έναντι 4.100 /μL, ρ = 0.004) καταμέτρηση ήταν σημαντικά χαμηλότερη, και οι τιμές του ΗΤ (9,4 έναντι 21,8%, ρ = 0,004 ), τριγλυκεριδίων (23.0 έναντι 48.0 mg /dL, p = 0,005), και γλυκόζη (29,6 έναντι 101,0 mg /dL, p = 0,003) ήταν υψηλότερες στην ομάδα 4 από εκείνες στην ομάδα 3, αντίστοιχα (Πίνακας 3). Εν τω μεταξύ, ο ορός επίπεδα IL-6 ήταν υψηλότερη στην ομάδα 4 από την ομάδα 3 (41,9 ± 17,9 έναντι 296,1 ± 283,2 pg /ml, ρ & lt? 0.001).

Το Σχήμα 2 δείχνει σειριακές αλλαγές του σωματικού βάρους (Α) , ανάπτυξη όγκου (Β), και τα τρόφιμα (C) και νερό (D) πρόσληψης. Όσον αφορά τη σύγκριση μεταξύ των ομάδων καρκίνο καχεξίας, της ανάπτυξης όγκου δεν ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικές (Σχήμα 2Β, p = 0,061), αλλά σωματικά βάρη παρέμειναν υψηλότερες στην ομάδα 4 (Σχήμα 2Α, p = 0,032). Προοδευτική μείωση στην πρόσληψη τροφής και νερού παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες μετά τον εμβολιασμό των LLC-IL-6, αλλά MR16-1 έτεινε να βελτιώσει αυτές τις τιμές στο σημείο ότι σημαντικές διαφορές ήταν έντονα κατά την ημέρα 14 (Σχήματα 2C, ρ & lt? 0.001, και Εικόνα 2D, σ & lt? 0.001). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η χορήγηση του ΜΡ16-1 ελάττωσε σημαντικά την μείωση της πρόσληψης βάρος σφαγίου, τροφή και νερό χωρίς να επηρεάζει την ανάπτυξη του όγκου σε ένα μοντέλο ποντικού της καχεξίας.

Μεταμόσχευση της IL-6 κύτταρα που εκφράζουν LLC προκαλούνται καχεξία σε ποντίκια (ομάδες 3 και 4), ενώ οι ομάδες 1 και 2 έλαβαν μόνο την ίδια ποσότητα αλατούχου διαλύματος, 0,9% χλωριούχο νάτριο (υγιείς ομάδες ελέγχου). Εμείς χορηγείται ΜΡ16-1 (ομάδες 2 και 4) ή 0,9% αλατούχο διάλυμα (ομάδες 1 και 3), αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος, το μέγεθος του όγκου και της πρόσληψης τροφής και νερού μετρήθηκαν τις ημέρες 0, 3, 7, 10, 14, 17 και 21 μετά τη μεταμόσχευση. Η μετρούμενη ποσότητα της τροφής ή του νερού διαιρέθηκε με τον αριθμό των ποντικών και ημέρα για να προσδιοριστεί κάθε πρόσληψη ανά ζώο ανά ημέρα. Η στατιστική σημαντικότητα αξιολογήθηκε με Ειλικρινής σημαντικές διαφορές του Tukey (HSD) μετά την μονόδρομη ANOVA. Τα δεδομένα αντιπροσωπεύουν μέση και Τ.Α. (Τα δεδομένα S.D. του βάρους φαίνεται στον Πίνακα 4). Η ανάπτυξη του όγκου δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων 3 και 4 (Β), αλλά το σωματικό βάρος (Α) και των τροφίμων (C) και της πρόσληψης νερού (D), βελτιώθηκε σημαντικά στην ομάδα 4 (†, ρ & lt? 0,01). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στο βάρος των σφαγίων και την πρόσληψη τροφής και νερού μεταξύ του μη επεξεργασμένου (ομάδα 1) και αντιμετωπίζονται υγιή ποντίκια (ομάδα 2).

Η

Ασφάλεια ΜΡ16-1 σε υγιή ποντίκια ελέγχου

Για να προσδιοριστεί η ασφάλεια του ΜΡ16-1, αξιολογήσαμε επίσης άλλες βιοχημικές παράμετροι σε υγιή ποντίκια ελέγχου και τους μεταξύ των ομάδων 1 και 2. σύγκριση Όπως δείχνεται στους πίνακες 3 και 4, βιοχημικές παράμετροι δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο αυτών ομάδες. Οι μετρήσεις του WBC (4667 vs. 3867 /μL, ρ = 0.8644) και αιμοπετάλια (548.000 έναντι 693.000 /μL, ρ = 0.249) ήταν επίσης δεν διαφέρουν σημαντικά, αλλά οι τιμές του ΗΤ (32,8 έναντι 35,4%, ρ = 0,049) ήταν υψηλότερη στην ομάδα 2 σε σύγκριση με την ομάδα 1. Αύξων μεταβολές του σωματικού βάρους και πρόσληψη τροφής και νερού δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων (Σχήμα 2).

Η

Η επίδραση της ΜΡ16-1 επί της επιβίωσης σε LLC-IL6-ποντικών που φέρουν

Είκοσι ποντίκια μεταμοσχεύθηκαν με κύτταρα LLC-IL6 και χωρίστηκαν σε δύο ομάδες? με (αγωγή) ή χωρίς ΜΡ16-1 (χωρίς θεραπεία). χρόνος επιβίωσης προσδιορίστηκε όπως φαίνεται στο Σχήμα 3. Οι χρόνοι επιβίωσης των επεξεργασμένων και μη επεξεργασμένων ποντίκια ήταν 36,6 ± 11,1 και 28,5 ± 4,1 ημέρες, αντίστοιχα, και MR16-1 βελτίωσε σημαντικά το συνολικό χρόνο επιβίωσης μετά τον εμβολιασμό του όγκου (ρ = 0,016). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι MR16-1 έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει την επιβίωση, καθώς και την καταστολή της εξέλιξης της καχεξίας καρκίνου.

Κάθε ομάδα αποτελούνταν από δέκα LLC-IL6 μεταμοσχευμένα ποντίκια. Μία ομάδα έλαβε ΜΡ16-1 (συνεχής γραμμή), και η άλλη ομάδα έλαβε μόνο την ίδια ποσότητα αλατούχου διαλύματος (διακεκομμένη γραμμή). Εβδομαδιαία θεραπεία είχε συνέχισε με το ίδιο χρονικό διάστημα έως ότου επιβεβαιώθηκε ο θάνατος. Η μέση ± S.D. της επιβίωσης των LLC-IL6 μεταμοσχευμένα ποντίκια χωρίς ΜΡ16-1 ήταν 28,5 ± 4,1 ημέρες. Η ένεση του ΜΡ16-1 παρέτεινε την επιβίωση των LLC-IL6 μεταμοσχευμένα ποντίκια σε 36,6 ± 11,1 ημέρες (p = 0,016).

Η

Συζήτηση

Στην κλινική μας και

στο vivo

μελέτες, δείξαμε την χρησιμότητα της IL-6 στον ορό ως υποκατάστατος δείκτης για την αξιολόγηση της πρόγνωση και η αποτελεσματικότητα του αντισώματος αντι-υποδοχέα IL-6 ως μεσολαβητής της καχεξίας καρκίνου. Βρήκαμε ότι (1) η παρουσία της IL-6 στον ορό συσχετίζονται έντονα με την επιβίωση σε ασθενείς που φέρουν χημειοθεραπεία ανθεκτικό μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα? (2) ασθενείς με IL-6 επίπεδα ορού ≥21 pg /ml προβλέπεται ότι θα έχουν μικρότερους χρόνους επιβίωσης? (3) ΜΡ16-1 είχε το ευεργετικό αποτέλεσμα της βελτίωση της καχεξίας καρκίνου και την επιβίωση. Επομένως, δείξαμε για πρώτη φορά ότι η IL-6 ήταν ένα χρήσιμο, καλά στοχευμένη θεραπεία για μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα χημειοθεραπεία ανθεκτικά, και tocilizumab φαινόταν να είναι μια πολλά υποσχόμενη και νέες αντι-καχεκτικό παράγοντα για τη θεραπεία ασθενών με IL-6 υπερεκφράζουν όγκους.

Προς το παρόν, η ένωση των βιοχημικών δεικτών με την πρόγνωση έχει αναφερθεί ευρέως σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο. Δηλαδή, τα υψηλά επίπεδα CRP δείχνουν συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση αυτών των ασθενών και αφορούν συνήθως χαμηλή συγκέντρωση τους σκελετικούς μυς και δείκτη λευκωματίνη ορού, καθώς και φτωχή πρόγνωση [30] – [32]. Μερικές μελέτες ανέφεραν ότι αποκοπής επίπεδα CRP και αλβουμίνη για επηρεάζει πρόγνωση ήταν 10 mg /L και 3,5 g /dL, αντίστοιχα [33] – [35]. Δεδομένου ότι αυτές οι αντιδράσεις προκύπτουν από την επίδραση των κυτοκινών, τα αποτελέσματά μας δείχνουν επίσης ότι ο ορός επίπεδα IL-6 φέρει λογικά ισχυρή συσχέτιση με χρόνους επιβίωσης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα χημειοθεραπεία ανθεκτικά. Επιπλέον, βρήκαμε ότι ένας ορός IL-6 επίπεδο των 21 pg /mL είναι μια συντηρητική όριο για επηρεάζει πρόγνωση τους. Αυτό το σημείο αποκοπής βασίστηκε στα δεδομένα σε αυτή τη μελέτη, αλλά θεωρούμε ότι θα μπορούσε να είναι μια πιο ακριβής δείκτης από CRP και λευκωματίνη.

Όσον αφορά την θεραπεία της καχεξίας καρκίνου, των διαφόρων παραγόντων αξιολογούνται έτσι στιγμής, κορτικοστεροειδή και προγεστερονική παράγοντες ήταν το καλύτερο που φαίνεται να ανακουφίσει τον καρκίνο που σχετίζονται με ανορεξία σε προοπτικές μελέτες και μια μετα-ανάλυση [36] – [38]. Ωστόσο, καμία παράγων που βελτιώνει την διάρκεια ή την ποιότητα ζωής ζωής έχει ποτέ τεκμηριωθεί. Ως εκ τούτου, για την ίδρυση μιας νέας θεραπευτικής τροπικότητα να ανακουφίσουν την καχεξία του καρκίνου είναι επειγόντως αναγκαία. Σε αυτό το πλαίσιο, μπορούμε αναφερθεί στο παρελθόν ότι tocilizumab είχε αξιοσημείωτα βελτιώνεται καρκινική καχεξία ενός ασθενούς που προκαλείται από IL-6 που υπερεκφράζουν τον καρκίνο του πνεύμονα [13]. Αν και όγκου αυτού του ασθενούς είχε σταδιακά προχωρούσε, η συνολική κατάσταση της υγείας του είχε σταθεροποιηθεί, και επέζησε εννέα μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με tocilizumab [13]. Ομοίως, σε πειραματικά μοντέλα ζώων, MR16-1 μείωσε την εξέλιξη της καχεξίας. Επιπλέον, ο ορός επίπεδα IL-6 αυξήθηκε σε μια ομάδα ΜΡ16-1 σε σύγκριση με το μη κατεργασμένο ομάδα ελέγχου. Σε σχέση με τους μηχανισμούς αυτούς, Nishimoto et al. ανέλυσε την κινητική της IL-6 στον ορό και διαλυτός υποδοχέας IL-6 (sIL-6R), καθώς και το ποσοστό των sIL-6R κορεσμένο με tocilizumab μετά τη χορήγηση του σε ασθενείς με νόσο του RA και Castleman. Οι συγγραφείς ανέφεραν ότι sIL-6R αυξήθηκε σημαντικά ως IL-6 έκανε. Δηλαδή, η χορήγηση tocilizumab οδήγησε στο σχηματισμό του tocilizumab /sIL-6R ανοσοσυμπλόκων παρατείνοντας έτσι το χρόνο ημίσειας ζωής του sIL-6R. Η επακόλουθη μη διαθεσιμότητα tocilizumab χωρίς IL-6R τότε ανέστειλε την IL-6R μεσολάβηση κατανάλωση της IL-6 [39]. Τα αποτελέσματά μας συμφωνούν με αυτές τις απαντήσεις σε μια προηγούμενη μελέτη και ανέφεραν περίπτωσή μας [13], [39]. Κατά συνέπεια, πιστεύουμε ότι η tocilizumab είναι χρήσιμη για την θεραπεία της καχεξίας που προκαλείται από την IL-6 που υπερεκφράζουν τον καρκίνο.

Εν τω μεταξύ, έχουμε επίσης υπόψη ορισμένες ανησυχίες σχετικά με μια ανασταλτική ρόλος της IL-6. Πρώτον, ορισμένοι κυτοκίνες είναι γνωστό ότι συμμετέχουν στην ανοσία κατά του όγκου ενεργοποιώντας ή ρυθμίζουν τη λειτουργία των αντικαρκινικών τελεστών Τ κυττάρων [40] – [42]. Ως εκ τούτου, η αναστολή της IL-6 σηματοδότηση μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη και διαφοροποίηση των κυττάρων του όγκου με αναστολή ανοσία κατά του όγκου. Αντίθετα, τα αποτελέσματα μας αποκάλυψαν ότι η ανάπτυξη του όγκου δεν ήταν στατιστικά διαφορετικό, παρά την μέτρια αύξηση σε ποντικούς ΜΡ16-1 αγωγή από ό, τι στην ομάδα ελέγχου χωρίς θεραπεία.