Αφηρημένο

Ενδοκυστική Bacillus Calmette Guérin (BCG) ανοσοθεραπεία θεωρείται το πρότυπο φροντίδας για τη θεραπεία της μη-μυών διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης? Ωστόσο, οι παράμετροι θεραπείας καθορίστηκαν εμπειρικά. Προκειμένου να αξιολογηθεί το δυναμικό βελτιστοποίηση των κλινικών παραμέτρων της θεραπείας επαγωγής BCG, κατασκευάσαμε και ερωτηθούν ένα νέο μαθηματικό μοντέλο. Συγκεκριμένα, εκτιμήσαμε την επίδραση της (1) η διάρκεια μεταξύ εκτομή και την πρώτη ενστάλαξη? (2) δόση BCG? (3) εγκατοίκηση του χρόνου? και (4) το διάστημα της θεραπείας της θεραπείας επαγωγής – χρησιμοποιώντας ποσοστό ίασης ως το πρωτεύον τελικό σημείο. Με βάση τα διαθέσιμα κλινικά και

in vitro

πειραματικών δεδομένων, κατασκευάσαμε και παραμετροποιείται ένα στοχαστικό μαθηματικό μοντέλο που περιγράφει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ BCG, του ανοσοποιητικού συστήματος, τα βλεννογόνο ουροδόχου κύστης και καρκινικών κυττάρων. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο του μοντέλου ήταν η πιθανότητα εξαφάνισης του όγκου μετά από θεραπεία επαγωγής BCG σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για υποτροπή του όγκου. Έχουμε θεωρητικά να αποδείξει ότι η παράταση της διάρκειας μεταξύ της εκτομής και της πρώτης ενστάλαξη BCG επηρεάζει αρνητικά την έκβαση της θεραπείας. Προσομοιώσεις υψηλότερες δόσεις BCG και πλέον φορές εγκατοίκηση δύο βελτίωσε την πιθανότητα εξαφάνισης του όγκου. Ένα αξιοσημείωτο εύρημα ήταν ότι ένα ενδο-ενστάλαξη διάστημα δύο φορές μεγαλύτερη από το διάστημα των επτά ημερών που χρησιμοποιούνται στο τρέχον πρότυπο περίθαλψης θα βελτίωνε σημαντικά την έκβαση της θεραπείας. Παρέχουμε εικόνα σχετικές κλινικές ερωτήσεις χρησιμοποιώντας ένα νέο μαθηματικό μοντέλο της BCG ανοσοθεραπείας. Το μοντέλο μας προβλέπει ένα αλλαγμένο σχήμα που μπορεί να μειώσει τις παρενέργειες της θεραπείας, βελτιώνοντας παράλληλα την ανταπόκριση στη θεραπεία

Παράθεση:. Rentsch CA, Biot C, Gsponer JR, Bachmann Α, Albert ML, Breban Ε (2013) BCG-διαμεσολαβούμενη καρκίνο της ουροδόχου κύστης Ανοσοθεραπεία: προσδιορισμό των καθοριστικών παραγόντων Θεραπεία Response χρησιμοποιώντας μια βαθμονομημένη μαθηματικό μοντέλο. PLoS ONE 8 (2): e56327. doi: 10.1371 /journal.pone.0056327

Επιμέλεια: David J. Klinke, Πανεπιστήμιο της Δυτικής Βιρτζίνια, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23η, Σεπτεμβρίου 2012? Αποδεκτές: 8, Γενάρη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 25 Φλεβάρη, 2013

Copyright: © 2013 Rentsch et al. . Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση: Επιχορήγηση υποστήριξης : Το έργο αυτό υποστηρίζεται από τη La Ligue Contre le Καρκίνου και σύνδεσης pour la Recherche sur le Cancer. CAR αναγνωρίζει υποστήριξη από το Εθνικό Ίδρυμα Ελβετούς. Οι απόψεις και οι δηλώσεις σε αυτό το άρθρο είναι αυτές των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύουν την επίσημη πολιτική, έγκριση, ή τις απόψεις του Ινστιτούτου Παστέρ. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η επικουρική θεραπεία των μη μυϊκών διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (NMIBC) χρησιμοποιώντας ενδοκυστική Bacillus Calmette-Guérin (BCG) μετά από διουρηθρική ιδρύθηκε εμπειρικά σχεδόν πριν από 40 χρόνια [1]. Ενώ η θεραπεία με BCG παραμένει η βασική ιατρική φροντίδα, κρίσιμες παραμέτρους που επηρεάζουν την έκβαση της θεραπείας είναι ακόμη πλήρως κατανοητό. Σε προηγούμενη μελέτη, κατασκευάσαμε ένα μαθηματικό μοντέλο που βαθμονομήθηκε με τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την αξιολόγηση της ικανότητας του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, όπως η αρχή βραχίονα τελεστή υπεύθυνη για την ανταπόκριση στη θεραπεία. Δείξαμε ότι η λειτουργία τελεστή του έμφυτου ανοσοποιητικού απόκριση δεν είναι αρκετά ισχυρός για να δώσει τα ποσοστά ίασης που παρατηρήθηκε στην κλινική πρακτική [2]. Ως εκ τούτου, το συμπέρασμα ότι τα συστατικά του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος πρέπει να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην εξάλειψη του όγκου. Adaptive κυττάρων του ανοσοποιητικού τελεστή (π.χ., Τ-λεμφοκύτταρα) είναι διακριτές από τις περισσότερες έμφυτη συμπληρώνει καθώς είναι μακρόβια, διαθέτουν ιδιότητες της ειδικότητας αντιγόνου και ανοσολογική μνήμη, με τη δυνατότητα να αλληλεπιδρά με πολλαπλούς κύτταρα στόχους κατά τη διάρκεια ενός γύρου της ενεργοποίησης. Οι εκτιμήσεις βασίζονται σε πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι μια ενιαία κυτταρολυτικών Τ-λεμφοκυττάρων έχει τη δυνατότητα να σκοτώσει δέκα κύτταρα στόχους πριν απαιτεί την εκ νέου ενεργοποίηση από ένα κύτταρο που παρουσιάζει αντιγόνο [3]. Επιπλέον, η ύπαρξη μιας ομάδας μνήμης αντιγονο-ειδικών Τ κυττάρων δυνατή μια περισσότερο εύρωστη προσαρμοστική απόκριση ανοσοτελεστικά κύτταρο κατά δευτερογενούς επανέκθεση σε BCG.

Χρησιμοποιώντας ένα εκλεπτυσμένο μαθηματικό μοντέλο που περιλαμβάνει τις προσαρμοστικές λειτουργίες τελεστή του ανοσοποιητικό σύστημα, έχουμε αντιμετωπίσει αρκετές κλινικές παραμέτρους, προκειμένου να μάθουν για τις επιπτώσεις τους για τη βέλτιστη πρωτόκολλο της επιτυχούς ανοσοθεραπεία με BCG. Συγκεκριμένα, ολοκληρωμένη διαθέσιμων κλινικών και

in vitro

πειραματικά δεδομένα για την κατασκευή και παραμετροποίηση ενός νέου στοχαστική μαθηματικό μοντέλο που περιγράφει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ BCG, το ανοσοποιητικό σύστημα, και τα καρκινικά κύτταρα με το κύριο τελικό σημείο είναι η πιθανότητα εξαφάνισης του όγκου. Εμείς δεν στοχεύει για ακριβή ποσοτικά αποτελέσματα, αλλά μάλλον για μια ισχυρή ποιοτική κατανόηση που θα εξακολουθήσουν να ισχύουν για τα μελλοντικά μοντέλα που θα μπορούσαν να ενσωματώσουν την αύξηση των επιπέδων λεπτομέρειας. Εδώ, αξιολογήσαμε την επίδραση του: (1) μεταβολή του χρόνου από εκτομή να BCG ενστάλαξη, (2) ρύθμιση της δόσης BCG χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια ενδοκυστική ενστάλαξη, (3) ο χρόνος εγκατοίκηση BCG, και (4) Το χρονικό διάστημα μεταξύ ενστάλαξη .

παρά το γεγονός ότι όλες οι παράμετροι επηρέασαν την έκβαση της θεραπείας, το πιο εκπληκτικό αποτέλεσμα αφορούσε την επίδραση του διαστήματος μεταξύ ενστάλαξη όπου προσομοιώσεις πρότεινε ότι σε διάστημα δύο φορές μεγαλύτερη από το διάστημα των επτά ημερών που χρησιμοποιούνται στο τρέχον πρότυπο της περίθαλψης, θα βελτιώσει σημαντικά την έκβαση της θεραπείας. Η μελέτη μας παρέχει χρήσιμες πληροφορίες και ελέγξιμες υποθέσεις που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε βελτίωση της διαχείρισης των NMIBC.

Υλικά και Μέθοδοι

μαθηματικό μοντέλο μας κάνει υποθέσεις σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις που προκαλούνται από BCG εγχύσεις και προσομοιώνει τη δυναμική των πληθυσμών των κυττάρων. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με BCG, τρεις πληθυσμοί κυττάρων είναι παρόντες: υγιής ουροθηλιακό ιστό, όγκο και έμφυτου ανοσοποιητικού κύτταρα. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των κυτταρικών πληθυσμών είναι αμελητέες. Οι διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα για κάθε ένα από αυτά κυτταρικών πληθυσμών πριν από τη θεραπεία είναι η μετανάστευση των κυττάρων και /ή τοπικό πολλαπλασιασμό και θανάτου (Σχήματα 1 και S1 για σχηματική? Και η Εικόνα S2 για προσομοίωση της ανάπτυξης του όγκου). Αξίζει να σημειωθεί ότι, τα ενεργοποιημένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος προσαρμοστική (π.χ., αντιγόνου-ειδικά Τ κύτταρα) δεν είναι παρόντα προ-BCG θεραπεία, ως είσοδος τους απαιτεί αστάρωμα. Κατά τη διάρκεια της BCG εγχύσεις, ζουν BCG είναι ικανή ενεργά αλληλεπιδρούν με τα κύτταρα, ενώ τα νεκρά BCG μπορεί να εσωτερικεύεται από κύτταρα? αναφερόμαστε σε BCG και να γίνει «σχετιζόμενον μετά κυττάρων,» για να υποδηλώσει οποιαδήποτε από αυτές τις δύο δυνατότητες. Ως αποτέλεσμα της σύνδεσης με BCG, τέσσερις νέες κυτταρικούς πληθυσμούς προκύψει ότι συνδέονται με δυναμικές αλληλεπιδράσεις με τα προηγουμένως παρόντες κυτταρικών πληθυσμών στην κύστη: (1) BCG που σχετίζονται με κύτταρα ουροθηλιακό, (2) BCG που σχετίζονται με κύτταρα όγκου, (3) ενεργοποιημένα έμφυτο ανοσοποιητικό κύτταρα και (4) που ενεργοποιείται προσαρμοστική ανοσοκύτταρα. BCG συνεργάτες σε υγιή ουροθηλιακά κύτταρα και κύτταρα όγκου, η οποία με τη σειρά της πυροδοτεί αυξημένη μετανάστευση και ενεργοποίηση του έμφυτου ανοσοποιητικού κυττάρων μέσα στην ουροδόχο κύστη. Έμφυτο ανοσοποιητικό ενεργά κύτταρα στόχος που συνδέεται BCG ουροθηλιακά και καρκινικά κύτταρα, καταστρέφοντας τους καθώς και τους γειτονικά υγιή βλεννογόνο και μη μολυσμένα κύτταρα όγκου [2]. Η επαναλαμβανόμενη και ενίσχυσε τη φλεγμονή προκαλεί την εκκίνηση και την ενδεχόμενη πρόσληψη των προσαρμοστικών ανοσοποιητικού δραστικά κύτταρα. Τα κύτταρα του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να είναι ειδικά για το αντιγόνο BCG, στοχεύοντας έτσι σχετίζεται με BCG ουροθηλιακά και καρκινικά κύτταρα? αλλά μπορούν επίσης να περιλαμβάνουν όγκου αντιγόνου-ειδικά κύτταρα-τελεστές, επιτρέποντας έτσι την άμεση στόχευση των μη μολυσμένων κυττάρων όγκου.

Το δυναμικό μοντέλο αντιπροσωπεύει την αλληλεπίδραση μεταξύ υγιών ουροθηλιακό ιστό, κύτταρα όγκου, και την ένωσή τους με BCG (αλληλεπίδραση απεικονίζεται με πράσινη γραμμή), η οποία με τη σειρά της έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή του BCG που σχετίζονται με υγιή κύτταρα του ιστού και του όγκου. Οι τελευταίες κυτταρικοί πληθυσμοί έχουν την ικανότητα να προκαλούν την ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσοδραστικών κυττάρων και με τη σειρά της γόμωσης της προσαρμοστικής ανοσολογικά δραστικά κύτταρα. Κόκκινες γραμμές που λήγει σε κύκλους δείχνουν τα ερεθίσματα εισόδου που επηρεάζουν την πρόσληψη των αναφερόμενων κυτταρικών πληθυσμών του ανοσοποιητικού. Μαύρα βέλη δείχνουν είτε να αυξηθούν (π.χ., πρόσληψη ή πολλαπλασιασμός) ή μείωση (π.χ. θάνατο ή κυτταρική turn-over) του αντίστοιχου πληθυσμού των κυττάρων. Γραμμές με αμβλύ άκρα δείχνουν άμεση θανάτωση των κυττάρων-στόχων του πληθυσμού (συνεχείς γραμμές) ή θανάτου παριστάμενο (διακεκομμένες γραμμές). Το μοντέλο παραμετροποιείται χρησιμοποιώντας τα διαθέσιμα κλινικά και

in vivo

δεδομένων και συντονισμένοι για να επιτευχθεί 50% πιθανότητα εξαφάνισης του όγκου μετά από έξι εβδομαδιαίες ενδοκυστική ενσταλάξεις BCG. Μια πιο λεπτομερής έκδοση αυτού του ποσοστού παρέχεται από το σχήμα S1 του συμπληρωματικού υλικού.

Η

Το ποιοτικό μοντέλο που παρουσιάστηκε παραπάνω πραγματοποιήθηκε ως μια συνεχή χρόνο Markov αλυσίδας όπου οι κυτταρικοί πληθυσμοί που έδωσε ακέραιο στοχαστικές μεταβλητές (Πίνακας S1). Κάθε αλληλεπίδραση που ορίζεται από τις επιπτώσεις της στην κυτταρικούς πληθυσμούς και αποδίδεται ποσοστό εμφάνισης (Πίνακας S2). Μόλις ορίστηκε το μαθηματικό μοντέλο, θα το ολοκληρωμένο αριθμητικά χρησιμοποιώντας το

αποτελεσματική ταυ-πηδώντας αλγόριθμο

[4] που υλοποιήσαμε σε C /C ++. Οι τιμές των παραμέτρων του μοντέλου (Πίνακας S3) καθορίστηκαν με μία από τις τρεις μεθόδους. Πρώτον, ελήφθησαν από την βιβλιογραφία όπου είχαν απευθείας εκτιμηθούν από δεδομένα [2], [5]. Δεύτερον, επιλέχθηκαν έτσι ώστε προσομοιώσεις της δυναμικής του πληθυσμού των κυττάρων είναι σε συμφωνία με τις διαθέσιμες κλινικές και

in vivo

δεδομένων [5]? βλέπε Εικόνα S3 για μια προσομοίωση του δείγματος. Τρίτον, εξήχθησαν από τη βαθμονόμηση του μοντέλου, έτσι ώστε η πιθανότητα αποβολής του όγκου είναι -50%, σε συμφωνία με την κλινική δεδομένα. Ως εκ τούτου, για πρώτη φορά, λάβαμε ένα μαθηματικό μοντέλο που συνδυάζει ανοσολογική και κλινικά δεδομένα σχετικά με BCG ανοσοθεραπείας. Η πλήρης περιγραφή του μαθηματικού μοντέλου και παραμετροποίηση του περιλαμβάνονται στο συμπληρωματικό υλικό

Το μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για την προσομοίωση διαφόρων σχημάτων BCG να αξιολογήσει πώς εξαφάνιση του όγκου επηρεάζεται από:. (1) μεταβάλλοντας το χρόνο από την εκτομή για να BCG ενστάλαξη, (2) ρύθμιση της δόσης BCG χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια ενδοκυστική ενστάλαξη, (3) η εγκατοίκηση χρόνος του BCG, και (4) το χρονικό διάστημα μεταξύ ενστάλαξη. Κάθε πιθανότητα εξαφάνισης του όγκου υπολογίστηκε με το τρέξιμο 1.000 προσομοιώσεις στοχαστική, όπως ότι έχει ως αποτέλεσμα διάστημα εμπιστοσύνης 95% έγινε αρκετά μικρό. Ο κώδικας υπολογιστής χρησιμοποιείται επίσης στην αβεβαιότητα και τις αναλύσεις ευαισθησίας για την εκτίμηση της αξιοπιστίας των αποτελεσμάτων μας (Σχήμα S4).

Αποτελέσματα

Χρησιμοποιώντας την παραμετροποιημένη μαθηματικό μοντέλο, αξιολογήσαμε τις παραμέτρους θεραπείας που πιστεύεται ότι επηρεάζουν την κλινική απάντηση. Πρώτον, προσδιορίσαμε την επίδραση του χρονικού διαστήματος μεταξύ χειρουργική επέμβαση και την έναρξη της θεραπείας με BCG. Το μοντέλο υπολογίζει την πιθανότητα εξαφάνισης του όγκου μετά από έξι εβδομαδιαίες εγχύσεις ως συνάρτηση του χρόνου μετά την εκτομή (Σχήμα 2Α). Όσο μικρότερο το διάστημα από τη χειρουργική επέμβαση στη θεραπεία με BCG, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα για την επίτευξη της κλινικής ανταπόκρισης.

(Α) Πιθανότητα εξαφάνισης του όγκου με μεταβολή του χρόνου από τη χειρουργική επέμβαση από την έναρξη της θεραπείας με BCG. Η γκρίζα σκιασμένη περιοχή αντιπροσωπεύει το χρόνο από τη χειρουργική επέμβαση με την τυπική έναρξη της θεραπείας με BCG (δηλαδή, 2 εβδομάδες). Ο ρυθμός ανάπτυξης του καρκίνου που χρησιμοποιείται βασίζεται στην κλινική παρατήρηση ότι υψηλού βαθμού αλλοιώσεις γίνουν ορατές από 3 μήνες στην απουσία της θεραπείας (λεπτομερής ορισμός της δυναμικής όγκου παρέχεται στις συμπληρωματικές πληροφορίες και το σχήμα S2). Η πιθανότητα της εξαφάνισης του όγκου μετά από έξι εβδομαδιαίες εγχύσεις BCG διαμορφώθηκε ως συνάρτηση της δόσης BCG (Β) και (Γ) BCG χρόνο παραμονής.

Η

Το μοντέλο περαιτέρω ερωτηθούν για τον προσδιορισμό των επιπτώσεων της δόσης BCG και του χρόνου παραμονής στην κύστη. Σημειώσαμε μια σαφή θετική συσχέτιση μεταξύ της δόσης BCG και την πιθανότητα της εξαφάνισης του όγκου (Σχήμα 2Β). Εντυπωσιακά, οι μικρές αλλαγές στη δόση του BCG προβλέπεται να έχει σημαντικό αντίκτυπο στην θεραπευτική επιτυχία. BCG συνήθως παραδίδεται σε ένα εύρος μεταξύ 10

8-10

9 ΟΡΙΙδ /φιαλίδιο. Σύμφωνα με το μοντέλο πρόβλεψης, μια τέτοια 10-πλάσια διαφορά στην κλινική εφαρμοζόμενη δόση μπορεί να εξηγεί -40% διαφορική απόκριση στη θεραπεία. Ως επιστέγασμα, εξετάσαμε το χρόνο παραμονής (δηλαδή, η διάρκεια της BCG ενστάλαξη). Και πάλι, βρίσκουμε ότι η μεγαλύτερη έκθεση του βλεννογόνου της ουροδόχου κύστης να BCG οδηγεί σε αυξημένη πιθανότητα εξαφάνισης του όγκου (Σχήμα 2C).

Πρόσφατα στοιχεία σχετικά με την καθυστερημένη χρονική στιγμή της εκκίνησης των Τ κυττάρων εξής μυκοβακτηριακή λοίμωξη [6], ή BCG ενδοκυστική ενστάλαξη [7], πρότεινε ότι η τρέχουσα πρόγραμμα θεραπείας δεν μπορεί να συντονιστεί σωστά για την κινητική των προσαρμοστικών ανοσοαποκρίσεων. Ως εκ τούτου, αξιολογήθηκε η επίδραση της μεταβολής χρονισμού μεταξύ ενστάλαξη. Διατηρήσαμε τις τρεις πρώτες εβδομαδιαίες δόσεις, όπως αυτό απαιτείται για αστάρωμα προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις και την έναρξη της φλεγμονής της ουροδόχου κύστης [5]? και εμείς διαμόρφωσε το βέλτιστο χρονικό διάστημα μεταξύ του τρίτου μέσω έκτη δόση θεραπείας, που ορίζεται από

N

στο Σχήμα 3Α. Μετά από τις συνθήκες παραμετροποίηση, έξι εβδομαδιαίες εγχύσεις οδήγησε στην αναμενόμενη θεραπεία σε ποσοστό 50%. Μικρότερης διάρκειας μεταξύ ενστάλαξη επηρέασε αρνητικά την κλινική ανταπόκριση (Σχήμα 3Β). Αξίζει να σημειωθεί ότι, το μοντέλο δείχνει μια βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας που είναι δύο φορές μεγαλύτερο από το τρέχον πρότυπο της περίθαλψης, χωρίς αρνητικές επιπτώσεις, εάν παραταθεί έως 30 ημέρες (Σχήμα 3Β).

(Α) Σχηματική αναπαράσταση της πρότυπο χρονικό σημείο χειρουργείο που ακολουθείται από ενδοκυστική χρόνο επεξεργασίας σημεία (βέλη). Το σύμβολο * υποδηλώνει την ώρα της διουρηθρική εκτομή (TUR) που ακολουθείται από το διάστημα 2 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με BCG. Οι τρεις εβδομαδιαίες εγχύσεις δίνεται για την κίνηση έμφυτη και προσαρμοστική ανοσολογική απόκριση. Το χρονικό διάστημα μεταξύ του τρίτου μέσω έκτη δόση θεραπείας ήταν ποικίλη και ορίζεται από

N

(όπως μετράται σε εβδομάδες). (Β) Πιθανότητα εξαφάνισης του όγκου ως συνάρτηση του

N

, το διάστημα μεταξύ των ενστάλαξη κατά τη διάρκεια του 3

rd – 6

ου δόσεις θεραπείας. Η διακεκομμένη γραμμή σηματοδοτεί το αποτέλεσμα μετά το συνιστώμενο διάστημα του

Ν

= 1 εβδομάδα.

Η

Πραγματοποιήσαμε αβεβαιότητα και αναλύσεις ευαισθησίας για να αξιολογηθεί η ευρωστία των αριθμητικών αποτελεσμάτων μας. Βρήκαμε ότι τα ποιοτικά χαρακτηριστικά των Σχημάτων 2B & amp? 2C σώζονται με μικρή παραλλαγή των παραμέτρων. Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στα σχήματα 2Α και 3 ερευνήθηκαν επίσης. Βρήκαμε ότι, κατά την επαναβαθμονόμηση του μοντέλου, μεταβάλλοντας την καταμέτρηση των καρκινικών κυττάρων κατά την έναρξη της θεραπείας ή το πλήκτρο παράμετροι του μοντέλου επιπτώσεων λίγο τις προβλέψεις μας. Οι λεπτομέρειες αυτών των αναλύσεων που περιλαμβάνονται στο συμπληρωματικό υλικό (Σχήμα S4).

Συζήτηση

Χρησιμοποιώντας ένα μαθηματικό μοντέλο που αξιολογήθηκαν κλινικά σχετικές ερωτήσεις της θεραπείας με BCG στην NMIBC. Το μοντέλο αποκάλυψε ότι η θεραπευτική επιτυχία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη χρονική στιγμή της αγωγής BCG. Η έγκαιρη έναρξη της θεραπείας με BCG μετά από TUR, σε συνδυασμό με ένα βέλτιστο χρόνο παραμονής και τη θεραπεία το διάστημα μεταξύ ενστάλαξη, κάνει, στην πραγματικότητα, έχει βαθιά επίδραση στην έκβαση της θεραπείας, ανάλογα με το μοντέλο μας.

Δεν υπάρχουν ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές συμβουλεύει πότε θα ξεκινήσει η θεραπεία με BCG μετά την επέμβαση. Καθυστέρηση θεωρείται σημαντική για την επούλωση του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης, και την πρόληψη των συστημικών επιπλοκών λόγω της θεραπείας με BCG. Ως εκ τούτου, οι περισσότεροι ουρολόγοι περιμένετε 2-6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με BCG? Ωστόσο, σε ορισμένες μελέτες ενδοκυστική θεραπεία έχει ξεκινήσει ήδη από την 1η εβδομάδα μετά την διουρηθρική εκτομή [8], [9]. Μέχρι σήμερα, καμία προοπτική συγκρίσεις των διαφορετικών καθυστερήσεων στην έναρξη της θεραπείας με BCG έχουν πραγματοποιηθεί. Το μοντέλο μας δείχνει ότι μια παρατεταμένη καθυστέρηση στην έναρξη της θεραπείας με BCG θα μπορούσε να επηρεάσει αρνητικά την επανάληψη ποσοστά (Εικόνα 2Α). Ανάλυση του μοντέλου πρότεινε ότι ο αυξημένος κίνδυνος για υποτροπή συνδεόταν με έκφυση των υπολειμματικών κυττάρων όγκου. Το αποτέλεσμα αυτό οφείλεται στη συνεχιζόμενη επέκταση των υπολειμματικών καρκινικών κυττάρων μετά την εκτομή, αυξάνοντας το βάρος της νόσου και την αμφισβήτηση της περιορισμένης σκοτώσει ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Οι αλλαγές στην δοσολογία και η διάρκεια μετρήσεων έχουν προηγουμένως συζητηθεί στο βιβλιογραφία με βάση την μείωση των παρενεργειών. μείωση της δόσης έχει αξιολογηθεί σε αρκετές κλινικές μελέτες [10], [11], [12], [13], [14], [15]. Μείωση της δόσης BCG σε ένα τρίτο θεωρήθηκε ως μια στρατηγική με στόχο την μείωση των παρενεργειών. Αυτή η χαμηλότερη δόση παρέμεινε σημαντικά καλύτερη από μιτομυκίνη? ενώ το ένα έκτο της δόσης BCG δεν ήταν καλύτερη από την χρήση της μιτομυκίνης και μόνο [13], [14]. Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν τα αποτελέσματα της προσομοίωσης μας σχετικά με την επίδραση της δόσης για το ρυθμό σκλήρυνσης (Σχήμα 2Β). Το μοντέλο μας δείχνει επίσης ότι η αύξηση της δόσης αυξάνει θεραπευτική επιτυχία. Ωστόσο, αυτό θα συμβεί κατά πάσα πιθανότητα με το κόστος της ενισχυμένης παρενεργειών.

Μείωση του χρόνου παραμονής έχει αναφερθεί ως μια δυνατότητα για τη βελτίωση της θεραπείας και ως εναλλακτική λύση στη μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με σοβαρές παρενέργειες [16], αλλά καμία προοπτική μελέτη έχει σχέση με BCG σταθώ χρόνο ως μεταβλητή. Το μοντέλο μας δείχνει ότι αύξηση του χρόνου παραμονής μπορεί επίσης να επηρεάσει την έκβαση της θεραπείας (Σχήμα 2C). Αυτό θα μπορούσε να έχει ιδιαίτερη σημασία σε ασθενείς με ελάχιστα συμπτώματα που μπορούν να επωφεληθούν από την αυξημένη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος BCG μεσολάβηση. Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν μια θλιβερή υπενθύμιση της σημασίας της προσήλωσης σε, τουλάχιστον, τις ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές για την ανοσοθεραπεία με BCG.

Ίσως το πιο εντυπωσιακό εύρημα είναι η παρατήρηση ότι η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας θα μπορούσε να είναι δύο φορές όσο η τρέχουσα χρονοδιάγραμμα για τη διαχείριση των ασθενών (Σχήμα 3). Η διαπίστωση αυτή πιθανόν σχετίζεται με την κινητική του Τ και ενεργοποίηση Β-λεμφοκυττάρων, και την επιμονή αυτών των σχετικά μακρόβια κύτταρα τελεστές στην κύστη. Με την επέκταση του διαστήματος θεραπείας κατά τη διάρκεια της φάσης τελεστή, καταφέραμε να ενισχυθεί η χρονική περίοδος κατά την οποία το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να ασκήσει αρνητική πίεση επί της υπολειμματικής φορτίο του όγκου. Μόνο περιορισμένες πληροφορίες είναι διαθέσιμες από τις κλινικές δοκιμές όπου το διάστημα της θεραπείας τροποποιήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας επαγωγής με BCG. Μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι ο αριθμός και το χρονοδιάγραμμα των ενσταλάξεις είναι σημαντικά στον προσδιορισμό διαφορετικών τοπικών προφίλ κυτοκίνης, το οποίο με τη σειρά του μπορεί να επηρεάσει την ποιοτική και ποσοτική πρόσληψη της προσαρμοστικής κυττάρων τελεστών [17]. Τέτοια ευρήματα σε συνδυασμό με το αποτέλεσμα του μοντέλου μας υποστηρίζουν την ανάγκη για περαιτέρω έρευνες για να προσδιοριστεί η βέλτιστη χρονική στιγμή της BCG εγχύσεις. Τέλος, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην απότομη απώλεια του αποτελέσματος της θεραπείας μετά από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα (Σχήμα 3), ένα εύρημα που μπορεί να έχει επιπτώσεις για το χρονοδιάγραμμα της θεραπείας συντήρησης.

Αυτά τα στοιχεία είναι ενδιαφέροντα, όπως το τροποποιημένο θεραπεία αγωγή εμπλέκει το προσαγωγό ανοσολογική απόκριση κατά τη διάρκεια της πρώιμης φάσης της θεραπείας και μέγιστα οφέλη από την μακρόβια δυναμικό τελεστή του φυγόκεντρων προσαρμοστικής απόκρισης. Μια τέτοια αγωγή με εκτεταμένη κύκλους θεραπείας μπορεί να είναι ανεκτές από τους ασθενείς καλύτερα [18]. Επιπλέον, είναι ενδιαφέρον να εξεταστεί η παράταση των πρώτων έξι δόσεις του BCG μπορεί να αποτρέψει την ανάγκη για θεραπεία συντήρησης. Σαφώς, τα ευρήματα αυτά απαιτούν επικύρωση σε προ-κλινικές πειραματικά μοντέλα και κλινικές δοκιμές πριν τους που υιοθετήθηκε για τη διαχείριση των ασθενών. Παρ ‘όλα αυτά, είμαστε ενθαρρύνεται από τα ευρήματα και υποστηρίζουν τη χρήση μαθηματικών μοντέλων για τη δημιουργία ενός πλαισίου για τη βελτιστοποίηση των πρακτικών θεραπείας.

Το πεδίο των μαθηματικών μοντέλων σε BCG ανοσοθεραπείας του καρκίνου της ουροδόχου κύστης έχει προκύψει πρόσφατα [19], [20], [21], [22]. Θέματα που απευθύνονται μέχρι στιγμής έχουν: BCG δόση και τον αριθμό των εγχύσεις που απαιτούνται για να επιτευχθεί ίαση, και το συνδυασμένο αποτέλεσμα της IL-2 και BCG. Προηγούμενα μοντέλα [19], [20], [21], [22] έχουν μια σειρά από περιορισμούς, που έχουν καταστρατηγηθεί σε αυτό το έργο. Πρώτον, αντί των συνηθισμένων διαφορικών εξισώσεων, όπου οι αριθμοί των κυττάρων που δίνεται από πραγματικούς αριθμούς, έχουμε επιλέξει ένα στοχαστικό μοντέλο όπου οι αριθμοί των κυττάρων λαμβάνουν ακέραιες τιμές. Ως εκ τούτου, το μοντέλο μας είναι καλύτερα προσαρμοσμένα για να περιγράψει την εξάλειψη των όγκων. Δεύτερον, σε αντίθεση με τα προηγούμενα μοντέλα [19], [20], [21], [22], η δική μας περιλαμβάνει τη δυναμική του BCG που σχετίζονται με υγιή ουροθηλιακό κύτταρα, τα οποία είναι πιο πολυάριθμες από BCG καρκινικά κύτταρα που συσχετίζονται – τόσο υπηρετούν ως εκκινητές της έμφυτης και προσαρμοστική ανοσία. Τρίτον, είμαστε οι πρώτοι που το μοντέλο την προνομιακή ενίσχυση απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος, ένα φαινόμενο που πιστεύεται ότι είναι κρίσιμης σημασίας για την ανοσοθεραπεία με BCG [5]. Αυτές οι μεθοδολογικές εξελίξεις, εκτός από τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται εδώ, θα βοηθήσει να προωθήσει τη χρήση μαθηματικών μοντέλων για τη βελτιστοποίηση των στρατηγικών του ανοσοποιητικού που βασίζεται θεραπεία.

Συμπεράσματα

Παρά το γεγονός ότι εξ ορισμού ατελές, μαθηματικά μοντέλα είναι χρήσιμα εργαλεία για τη διαχείριση της εμπειρικής γνώσης για την εξαγωγή τόσο ποιοτικά όσο και ποσοτικά στοιχεία. Οι νέες γνώσεις σε θεραπεία με BCG μένει να δοκιμαστεί κλινικά και επικυρωθεί προκειμένου να επιβεβαιωθεί η συνοχή του μοντέλου και παραδοχών της. Ένα μοντέλο όπως αυτό που παρουσιάζεται εδώ, μπορεί να θεωρηθεί για το σχεδιασμό νέων θεραπευτικών στρατηγικών και κλινικές μελέτες.

Εν ολίγοις, το μοντέλο μας εμπλέκει ότι μια αυστηρή διαχείριση του χρόνου των ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για την επιτυχή BCG θεραπείας και ότι οι ασθενείς μπορούν να ωφεληθούν σημαντικά από ένα σχέδιο ενστάλαξη με εκτεταμένα διαστήματα θεραπείας. Τα αποτελέσματα χρήζουν περαιτέρω μελέτες με στόχο τη βελτιστοποίηση της θεραπείας με BCG σε ασθενείς με NMIBC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. διάγραμμα ροής

του μοντέλου των αλληλεπιδράσεων μεταξύ του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος και όγκου κύστης κατά τη διάρκεια της BCG ενστάλαξη.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056327.s001

(TIFF)

Εικόνα S2.

Προσομοίωση της υλικοτεχνικής ανάπτυξης του όγκου, εκτομή και όγκου εκ νέου ανάπτυξη. Η οριζόντια διακεκομμένη γραμμή αντιπροσωπεύει κατά προσέγγιση το μέγεθος του όγκου, όταν ο όγκος είναι ορατή στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0056327.s002

(TIFF)

Εικόνα S3.

Προσομοίωση της δυναμικής του πληθυσμού των κυττάρων κατά τη διάρκεια και μετά από έξι εβδομάδες πορεία της ενδοκυστική θεραπεία με BCG. BCG (πάνελ Α), κύτταρα όγκου (πίνακας Β), BCG-σχετίζεται καρκινικών κυττάρων (πάνελ C), BCG-σχετίζεται κύτταρα των ιστών (πίνακας D), η έμφυτη κύτταρα τελεστές (πίνακας Ε), προσαρμοστική κυττάρων τελεστών (πάνελ F). Σημειώστε την μοντελοποίηση της απόκρισης εκκίνησης /ενίσχυσης της έμφυτης και να προσαρμοστούν ανοσοποιητικού συστήματος που συμβαίνουν μετά την τρίτη ενστάλαξη (ειδικότερα, πάνελ σημείωση Ε και F)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0056327.s003

( TIFF)

Εικόνα S4.

αναλύσεις ευαισθησίας για το Σχ. 2Α και 3 του κυρίως κειμένου. A. Ανάλυση ευαισθησίας του Σχ. 3 με την αλλαγή του ρυθμού απώλειας των προσαρμοσμένων τελεστές,

μ

Εα

. Το μπλε, μαύρο (παρουσιάζεται επίσης στην Εικ. 3) και το κόκκινο καμπύλες αντιστοιχούν σε

μ

Ea

= 0,4, 0,8 και 1,6 ημέρα

-1, αντίστοιχα. Για κάθε σύνολο παραμέτρων, το μοντέλο έχει βαθμονομηθεί εκ νέου έτσι ώστε έξι εβδομαδιαία έγχυση BCG απόδοση θεραπείας -50% πιθανότητες ίασης. B. Ανάλυση ευαισθησίας του Σχ. 3 με μεταβολή του αριθμού των καρκινικών κυττάρων που βρίσκονται στην κύστη πριν από την έναρξη της θεραπείας με BCG,

T

(0). Το μαύρο (επίσης φαίνεται στο Σχ. 3), μπλε, φούξια και κόκκινο καμπύλες αντιστοιχούν σε

T

(0) = 10

6, 10

5, 10

4 και 10

3 όγκου. Το μοντέλο έχει βαθμονομηθεί εκ νέου για κάθε τιμή του

T

(0), αντίστοιχα. Αυτές οι αριθμητικές τιμές δείχνουν ότι η πρόβλεψή μας για τη βελτίωση της θεραπευτικής έκβασης από ένα διάστημα μεταξύ ενστάλαξη δύο εβδομάδων είναι ισχυρή. C. Ανάλυση ευαισθησίας του Σχ. 2Α με την αλλαγή του αριθμού των κυττάρων του όγκου πριν από την έναρξη της θεραπείας με BCG, Τ (0). Το μαύρο (. Επίσης φαίνεται στο σχήμα 2Α) και κόκκινο καμπύλες αντιστοιχούν σε

T

(0) = 10

6 και 10

3 καρκινικά κύτταρα, αντίστοιχα

doi:. 10.1371 /περιοδικό .pone.0056327.s004

(TIFF)

πίνακα S1.

μεταβλητές μέλους του μοντέλου μαζί με την βιολογική τους περιγραφή. Οι μεταβλητές κατάστασης αντιπροσωπεύουν μετρήσεις των διαφόρων τύπων κυττάρων που εμπλέκονται στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος, τα καρκινικά κύτταρα και BCG

doi:. 10.1371 /journal.pone.0056327.s005

(TIFF)

Πίνακας S2. διεργασίες

Στοχαστική και τις αντίστοιχες τιμές τους.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056327.s006

(TIFF)

Πίνακα S3.

Παράμετροι του μοντέλου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056327.s007

(TIFF)

Κείμενο S1.

Αναλυτική περιγραφή και αριθμητική ανάλυση της στοχαστικής μαθηματικό μοντέλο.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056327.s008

(PDF)