PLoS One: Επίδραση της Αμιφοστίνης σε καρκίνο κεφαλής και τραχήλου ασθενείς που έλαβαν ακτινοθεραπεία: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση με βάση την τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη Trials

Νοέμβριος 20th, 2015 elhealth του καρκίνου άρθρα

Αφηρημένο

Ιστορικό

Αμιφοστίνη είναι το πιο κλινική χρησιμοποιημένα χημικά radioprotector, αλλά η επίδρασή της σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ακτινοβολία δεν είναι συνεπής.

Μέθοδοι

με την αναζήτηση Medline, ΚΕΝΤΡΙΚΗ, EMBASE, ASCO, βάσεις δεδομένων ESMO, και CNKI, το δημοσιευμένο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) σχετικά με την αποτελεσματικότητα της αμιφοστίνης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με HNSCC ακτινοθεραπεία συλλέχθηκαν. Τα συγκεντρωτικά αποτελεσματικότητα και τις παρενέργειες αυτού του φαρμάκου υπολογίστηκαν από το λογισμικό RevMan.

Αποτελέσματα

Δεκαεπτά μελέτες στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 1167 ασθενείς (604 και 563 κάθε σκέλος) αναλύθηκαν στη μετα-ανάλυση . Τα συγκεντρωτικά δεδομένα έδειξαν ότι η χρήση της αμιφοστίνης να μειώσει σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης Grade3-4 βλεννογονίτιδα (σχετικός κίνδυνος [RR], 0,72? 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,54 – 0,95?

? είναι «μέτριο κίνδυνο».

βλεννογονίτιδα

Από τις δοκιμές δεκαεπτά, 16 [3], [5], [6], [31] – [43] αξιολόγησε την βλεννογονίτιδα με εμφανή ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 85%) (Σχήμα 3). Η μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε στο μοντέλο τυχαίας επίδρασης (μέθοδος Dersimonian-Laird). Συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε ότι η αμιφοστίνη μειωθεί 28% του βαθμού 3-4 βλεννογονίτιδα (RR, 0,72? 95% CI, 0,54 – 0,95?

& lt? 0,00001) που δείχνει ότι μπορεί να μειώσει σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών βλεννογονίτιδα σε ασθενείς τη θεραπεία με ακτινοβολία. Η προκατάληψη δημοσίευση δεν ανιχνεύθηκε σε αυτή την ανάλυση υποομάδας με δοκιμή Egger του (

= 0,20). ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε φωνα με διαφορετικές θεραπευτικές αγωγές (ταυτόχρονη χημειοραδιοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία μόνο) και τη διοίκηση admifostine (ενδοφλεβίως ή υποδορίως). Στην ανάλυση υποομάδας, στατιστικά σημαντική μείωση της βλεννογονίτιδας χρησιμοποιώντας αμιφοστίνης παρατηρήθηκε σε ασθενείς τη θεραπεία με ακτινοβολία μόνο (RR, 0,49? 95% CI, 0,30 – 0,78?

= 0,03) και παραδίδονται ενδοφλεβίως (RR , 0,52? 95% CI, 0,34 – 0,78?

= 0.002), αλλά όχι σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ταυτόχρονη chemoradiation (RR, 0,97? 95% CI, 0,74 – 1,26?

p =

0.80) και χορηγείται υποδορίως (RR, 1,09? 95% CI, 0,94 – 1,27?.

= 0,24) (Πίνακας 2)

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές να αποδείξει η μελέτη ειδικών Ή και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το ειδικό βάρος μελέτη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει τα συγκεντρωμένα OR και 95% CI

Οξεία ξηροστομία

Οκτώ μελέτες [3], [5] -. [7], [35], [ ,,,0],37] – [39] αναφέρει ο αριθμός των ασθενών που ανέπτυξαν οξεία ξηροστομία και στα δύο σκέλη. Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών ήταν προφανής. Συγκεντρωτική ανάλυση με το μοντέλο τυχαίου αποτελέσματος αποδεικνύεται ότι η σημαντική μείωση του βαθμού 2-4 οξεία ξηροστομία επιτεύχθηκε μηνύει αμιφοστίνης σε ασθενείς με HNSCC (RR, 0,71? 95% CI, 0,52 – 0,96?

= 0,02) (Σχήμα 4). Δεν προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε στην οξεία ανάλυση ξηροστομία (δοκιμή Egger, το

= 0,76). Αλλά στην ανάλυση υποομάδας, η χρήση της αμιφοστίνης δεν μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης οξείας ξηροστομίας σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη ακτινοβολία (RR, 0,35? 95% CI, 0,02 – 5,44?

= 0,45) (Πίνακας 2) .

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αποδεικνύουν τη μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το ειδικό βάρος μελέτη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει τα συγκεντρωμένα OR και 95% CI

Αργά ξηροστομία

Αργά ξηροστομίας έχουν αναφερθεί σε έξι μελέτες [3], [5] -. [7], [32] [37], χωρίς την ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 38%). Μετα-ανάλυση έδειξε αμιφοστίνη σημαντική μείωση του κινδύνου κατά 40% (RR, 0,60? 95% CI, 0,49 – 0,74?

& lt? 0,00001) του Βαθμού 2-4 τέλη ξηροστομία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή παρατήρηση (Σχήμα 5) . Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε επίσης ότι η αμιφοστίνη δεν μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης τέλη ξηροστομίας σε ασθενείς HNSCC αντιμετωπίζονται με ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία (

= 0,11) (Πίνακας 2).

Οι πλατείες και οριζόντιες γραμμές αποδεικνύουν η μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το ειδικό βάρος μελέτη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI

Η δυσφαγία

Τα στοιχεία της δυσφαγίας συγκεντρώθηκε από πέντε [5], [32] – [35]. Των 17 περιλαμβάνονται δοκιμές . Σε σύγκριση με τον έλεγχο, τη χρήση της αμιφωστίνης σημαντική μείωση του κινδύνου ανάπτυξης Βαθμού 3-4 δυσφαγία (RR, 0,39? 95% CI, 0,17 – 0,92?

= 0,03). Ακραία ετερογένεια μεταξύ των μελετών βρέθηκε (Ι

2 = 94%). Ωστόσο, όλες οι δοκιμές που περιλαμβάνονται στην ανάλυση της δυσφαγίας είχε ένα σημείο εκτίμηση που ευνόησαν αμιφοστίνης, και τρία από αυτά πέτυχε στατιστική σημαντικότητα. Προτιμήσαμε ότι αμιφοστίνη σημαντική μείωση του κινδύνου ανάπτυξης Βαθμού 3-4 δυσφαγία.

Η απόκριση στη θεραπεία

Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν διαθέσιμα από έξι μελέτες [31], [32], [34], [ ,,,0],35], [37], [42]. Δεν στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών διαπιστώθηκε με δοκιμή Egger σε τόσο πλήρη (Ι

2 = 21%) και μερική ανάλυση απόκρισης (Ι

2 = 0%). Η συγκεντρωτική εκτίμηση RR για την πλήρη και μερική ανταπόκριση ήταν 1,02 (95% CI, 0,89 – 1,17?

= 0,76) και 0,90 (95% CI, 0,56 – 1,44?

p =

0,66), αντίστοιχα (Σχήμα 6). Ούτε το να φθάσει στατιστική σημασία (Σχήμα 6).

Αιματολογική τοξικότητα

Αιματολογική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένου λευκοπενία, αναιμία και θρομβοπενία εξήχθησαν σε πέντε κλινικές μελέτες [5], [6], [32], [35], [37] χωρίς ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 38%). Μετα-ανάλυση έδειξε ότι δεν στατιστική διαφορά του βαθμού 3-4 λευκοπενία (RR, 0,60? 95% CI, 0,35 – 1,05?

= 0,07), αναιμία (RR, 0,80? 95% CI, 0.42- 1,53?

= 0,50) και θρομβοπενία (RR, 0,43? 95% CI, 0,16 – 1,15?

= 0,09) βρέθηκαν μεταξύ αμιφωστίνης και τον έλεγχο των ομάδων. προκατάληψη η δημοσίευση δεν παρατηρήθηκε με δοκιμή Egger του (

= 0,63) (Σχήμα 7).

Παρενέργειες της Αμιφοστίνης

Οκτώ μελέτες [3], [5] -. [7], [32] – [35 ] περιγράφουν την τοξικότητα αμιφοστίνη. Οι σχετικές παρενέργειες πιο κοινή αμιφωστίνης ήταν ναυτία, έμετο, παροδική υπόταση και αλλεργική. Η μέση συχνότητα εμφάνισης τους (Βαθμού 3-4) ήταν 5%, 6%, 4% και 4%, αντίστοιχα (Εικόνα 8). Από τις οκτώ μελέτες ανέφεραν τα αμιφοστίνης επαγόμενη τοξικές επιδράσεις, επτά μελέτες [3], [5] – [7], [32], [33], [35] παραδίδεται το αυτό φάρμακο με ενδοφλέβια ένεση και μόνο μία [34] με υποδόρια ένεση, δεικνύοντας ότι υποδερμική χορήγηση του φαρμάκου μπορεί να μειώσει σημαντικά αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες [44].

Τα τετράγωνα και οι οριζόντιες γραμμές καταδεικνύουν την μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το ειδικό βάρος μελέτη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI.

Συζήτηση

Περίπου μισό εκατομμύριο περιπτώσεις του κεφαλιού και του λαιμού πλακωδών κυττάρων καρκινώματα διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο σε όλο τον κόσμο [45]. Η πλειονότητα των νέων περιπτώσεων καρκίνου κεφαλής και τραχήλου έχουν τοπικά προχωρημένη νόσο. Διαχείριση των ασθενών αυτών είναι σύνθετη επειδή οι ζωτικές δομές στον τομέα αυτό. Ακτινοθεραπεία ή chemoradiation είναι η πιο κοινή χρησιμοποιούμενη στρατηγική σε αυτό το στάδιο. Ωστόσο, οι τοξικότητες που συνδέονται με την ακτινοβολία είναι αναπόφευκτες και κάποιες φορές ζωτικής σημασίας με την αύξηση της δόσης ακτινοθεραπείας. Κατά τις τελευταίες δεκαετίες, οι ερευνητές έχουν ερευνήσει χρήση φαρμάκων για να μειωθούν οι παρενέργειες κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας, προκειμένου να αυξηθεί το ποσό της ακτινοβολίας που μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε ασθενείς. Αμιφοστίνη είναι ένα από τα radioprotector αρχικά αναπτύχθηκε ως μέρος του προγράμματος πυρηνικό πόλεμο. Μερικά τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές έδειξαν ότι το φάρμακο αυτό μειώνεται μερικά από σοβαρότητας ακτινοβολία που σχετίζονται με τοξικές επιδράσεις (οξεία ή καθυστερημένη ξηροστομία) χωρίς προστασία του όγκου. Ωστόσο, κάποιες άλλες μελέτες δεν υποστηρίζουν αυτό. Έτσι, πραγματοποιήσαμε αυτή την συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για τη σύνταξη του ασυνεπή αποδείξεις μαζί για να αξιολογήσουν την πραγματική κλινική αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμάκου.

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, μπορούμε γενικά να βρει ότι η χρήση της αμιφοστίνης μείωσε σημαντικά την ακτινοβολία επαγόμενη τοξικότητα των σοβαρών βλεννογονίτιδα (

& lt? 0,00001), οξεία ή καθυστερημένη ξηροστομία (

= 0,02), και δυσφαγία (

& lt? 0,00001). Ωστόσο, η ανάλυση υποομάδας, σύμφωνα με την θεραπευτική αγωγή (μόνο ακτινοβολία ή ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία), αποδεικνύουν ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη chemoradiation δεν μπορούν να επωφεληθούν μείωση των παρενεργειών από τη χρήση της αμιφοστίνης. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών σε αυτό το σύνολο ανάλυση υποομάδας βρέθηκε. Και οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτή την υποομάδα είχε ασυνεπής σημεία εκτίμηση ότι στατιστικά σημαντική ευνόησε την αμιφοστίνη ή εικονικό φάρμακο /παρατήρησης. Έτσι, η οριστική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα HNSCC chemoradiation είναι συντηρητική.

Δύο μεγάλες διαμάχη για κλινική χρήση της αμιφωστίνης είναι η προστασία του όγκου και την τοξικότητά του. Μερικοί ογκολόγοι υποστήριξε ότι αμιφοστίνη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με την παύση ιστό του όγκου ανταποκρίνεται σε ακτινοβολία [8]. Morever, μερικοί αντίπαλοι επισημαίνουν ότι δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία που να δικαιολογούν τις συντηρητικές όγκου προστατευτικές επιδράσεις αυτού του φαρμάκου [46]. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη τις πραγματικότητες των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών και την πρακτική, την απόλυτη απόρριψη του όγκου προστατευτική δράση σε κίνδυνο από αμιφοστίνη είναι δύσκολη. Να επιδείξει μια υποθετική 40% -45% μείωση των πιθανοτήτων επιβίωσης (α = 0,05? 80% της ισχύος), 2492 ασθενείς θα απαιτούσε στη δίκη, η οποία ήταν ιδιαίτερα πρακτικό [46] .Under αυτή την κατάσταση, μετα-ανάλυση διεξήχθη όπου είναι δυνατόν να αποκτήσουν μια αντικειμενική συναίνεση από επανειλημμένα ασυνεπής δοκιμές. Σε αυτή την συστηματική ανασκόπηση, δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην πλήρη ανταπόκριση (RR, 1,02? 95% CI, 0,89 – 1,17?

= 0,76) και μερική ανταπόκριση (RR, 0,90? 95% CI, 0,56 – 1,44?

= 0.66) μεταξύ των ομάδων. Ωστόσο, χωρίς επαρκή επιμέρους στοιχεία, η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) δεν είχαν συγκεντρώθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση. Ωστόσο, Bourish

et al

[47] δημοσίευσε μια μετα-ανάλυση για τις επιπτώσεις της αμιφωστίνης στην επιβίωση μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ακτινοθεραπεία με δεδομένα μεμονωμένων ασθενών πρόσφατα. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, δώδεκα τυχαιοποιημένες μελέτες αποτελείτο από 1119 ασθενείς αναλύθηκαν στη μελέτη και το αποτέλεσμα έδειξε ότι η αμιφοστίνη δεν μειώνουν OS και DFS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ακτινοθεραπεία ή ταυτόχρονη χημειοακτινοθεραπεία. Έτσι, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι η αμιφοστίνη δεν προστατεύει τον όγκο κατά τη διάρκεια της ακτινοβολίας.

Ένα άλλο αμφιλεγόμενο ζήτημα σχετικά με αμιφοστίνη είναι τοξικότητας που προκαλείται από μόνη της. Οι πιο συχνές παρενέργειες αυτού του φαρμάκου ήταν ναυτία, έμετος ή παροδική υπόταση, που κυμαίνονται από 5% έως 30%, σύμφωνα με τη βιβλιογραφία [7], [32], [33]. Η μελέτη μας έδειξε ότι η μέση συχνότητα του Βαθμού 3-4 ναυτία, εμετό, υπόταση και αλλεργικές ήταν 5%, 6%, 4% και 4%, αντίστοιχα. Από τις εννέα μελέτες που ανέφεραν τα αμιφοστίνης επαγόμενη τοξικές επιδράσεις, 8 παραδοθεί το φάρμακο με ενδοφλέβια ένεση και μόνο μία από υποδόρια, υποδεικνύοντας ότι η υποδόρια χορήγηση αυτού του φαρμάκου μπορεί να μειώσει σημαντικά αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Ωστόσο, μπορούμε επίσης να βρούμε, στην ανάλυση υποομάδας, η σημαντική μείωση του βαθμού 3-4 βλεννογονίτιδα δεν μπορεί να επιτευχθεί σε ασθενείς λαμβάνουν αμιφοστίνη υποδορίως (

= 0,24).

Τα αποτελέσματα της Αυτή η μετα-ανάλυση βασίστηκαν σε δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές δεν τα δεδομένα μεμονωμένων ασθενών. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Αν και δεν υπάρχει εμφανής μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε στη μελέτη αυτή με δοκιμή Egger, ο μικρός αριθμός των δοκιμών και την πιθανή ύπαρξη αδημοσίευτες μελέτες είναι αναπόφευκτη και απολύτως αποκλείοντας αυτή τη δυνατότητα σε όλες τις πτυχές είναι δύσκολο [48].

Συμπερασματικά, αυτή η συστηματική ανασκόπηση καταδεικνύει ότι αμιφοστίνη ταυτόχρονα με RT μείωσε σημαντικά τις παρενέργειες των σοβαρών βλεννογονίτιδα, οξεία /αργά xerastomia και δυσφαγία χωρίς προστασία του όγκου σε ασθενείς HNSCC. Η μείωση της ακτινοβολίας που προκαλείται τοξικότητα από αμιφωστίνης θα πρέπει να σταθμίζονται έναντι των τοξικότητες της ίδιας της αμιφωστίνης σύμφωνα με τη στρατηγική ατομική μεταχείριση. Ως εκ τούτου, η αμιφοστίνη έχει ένα ρόλο κατά τη διάρκεια της ακτινοβολίας, έναν ρόλο που εξακολουθεί να εξελίσσεται. Καλά σχεδιασμένα RCT που είναι οι αναγκαίες επενδύσεις που θα διερευνήσει περαιτέρω τα πιθανά οφέλη της αμιφωστίνης.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0095968.s001

(DOC)

Χρόνιες ασθένειες