Αφηρημένο

Ιστορικό

καρκίνους του πνεύμονα αποτελούν την πλειοψηφία του εγκεφάλου μεταστάσεις οι οποίες ενέχουν σημαντικές θεραπευτικές προκλήσεις. Βιοδείκτες πρόγνωση για την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) μπορεί να βελτιώσει εξατομικευμένη φροντίδα. Έξι πρωτεομική βιοδείκτες ορού είχαν ερευνηθεί στο παρελθόν στο Memorial Sloan Kettering, αλλά οι ενώσεις τους με εγκεφαλικές μεταστάσεις ήταν άγνωστα.

Μέθοδοι

Ορός NSE, Cyfra 21-1, ProGRP, SCC-Ag, TIMP1, και HE4 από πρωτεομική δοκιμασίες ELISA που βασίζεται προοπτικά συλλέγονται από διαδοχικούς ασθενείς με σταδίου IV NSCLC. Προ-θεραπείας επίπεδα βιοδεικτών του ορού, καθώς και η ηλικία, ιστολογία, και η κατάσταση μετάλλαξης

υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα

(

EGFR

) αξιολογήθηκαν για σύνδεση με τη γραμμή βάσης παρουσία των εγκεφαλικών μεταστάσεων μέθοδο της λογιστικής παλινδρόμησης και πολυπαραγοντική ανάλυση. Για τους ασθενείς χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις στην αρχή της θεραπείας, η σωρευτική επίπτωση των μετέπειτα μεταστάσεις εγκεφάλου συγκρίθηκαν σύμφωνα με την αρχική τιμή βιοδείκτες και κλινικούς παράγοντες χρήση της δοκιμής του Gray.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 118 ασθενείς εντάχθηκαν, 31 (26%? 95% CI 0,19 – 0,35) είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη και ένα περαιτέρω 26 (22%? 95% CI 0.15-0.30) ανέπτυξαν μεταστάσεις στον εγκέφαλο συνέχεια. Προ-θεραπείας επίπεδα βιοδεικτών του ορού ήταν διαθέσιμα σε 104 ασθενείς. Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των έξι βιοδείκτες στον ορό και τη γραμμή βάσης παρουσία ή επακόλουθη ανάπτυξη εγκεφαλικών μεταστάσεων. Ηλικίας κάτω των 65 χρόνων ήταν η μόνη κλινική παράγοντας που σχετίζεται σημαντικά με μετάσταση στον εγκέφαλο κατά την έναρξη (OR 3,00? 95% CI 1,22 έως 7,34, P = 0,02) από πολυπαραγοντική ανάλυση. Μια τάση προς αυξημένη αθροιστική συχνότητα των μετέπειτα μεταστάσεις εγκεφάλου παρατηρήθηκε σε ασθενείς με

EGFR

μετάλλαξη (p = 0,2), αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντική, πιθανώς λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος.

Συμπεράσματα

Ο ορός NSE, Cyfra 21-1, Pro-GRP, SCC-Ag, TIMP1 και HE4 δεν συνδέονται σημαντικά με εγκεφαλικές μεταστάσεις. μεθόδους μας, λαμβάνοντας υπόψη το χρόνο παρακολούθησης μπορεί να εφαρμοστεί ανεξάρτητα σύνολα δεδομένων για να εντοπίσει έναν ασθενή ομάδα με την υψηλότερη βιολογική προδιάθεση για την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων. Τέτοιες πληροφορίες μπορεί να είναι χρήσιμη για τη μελέτη των παραγόντων που στοχεύουν στην ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων

Παράθεση:. Li BT, Lou Ε, Hsu Μ, Yu ΗΑ, Naidoo J, Zauderer MG, et al. (2016) Ορός Biomarkers σχετίζεται με κλινικές εκβάσεις αποτυγχάνουν να προβλέψουν Brain μεταστάσεις σε ασθενείς με σταδίου IV μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. PLoS ONE 11 (1): e0146063. doi: 10.1371 /journal.pone.0146063

Επιμέλεια: Amit Dutt, Advanced Κέντρο Θεραπείας, Έρευνας και Εκπαίδευσης στον Καρκίνο, Memorial Center Tata, ΙΝΔΙΑ

Ελήφθη: 20 Ιούλη του 2015? Αποδεκτές: 11η Δεκεμβρίου του 2015? Δημοσιεύθηκε: 5 Γενάρη 2016

Copyright: © 2016 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

χρηματοδότηση:. Απεριόριστη φιλανθρωπική χρηματοδότηση του θώρακος Ογκολογίας Υπηρεσία στο Memorial Sloan Kettering, χρησιμοποιήθηκε για να υποστηρίξει τη μελέτη, όπως λαμβάνεται από MGK. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Core Grant (P30 CA008748) στο Memorial Sloan Kettering Cancer Center από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

μεταστάσεις εγκεφάλου παραμένουν η πιο κοινή μορφή των κακοηθειών του κεντρικού νευρικού συστήματος και περίπου οι μισοί από αυτούς προέρχονται από καρκίνους του πνεύμονα [1, 2]. Παρά τις προόδους στη θεραπεία του καρκίνου, διάμεση επιβίωση για τους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις καρκίνου του πνεύμονα ως ομάδα είναι μόνο 4-6 μήνες [3]. Επί του παρόντος δεν υπάρχει καμία εγκεκριμένη βιοδεικτών που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με καρκίνους του πνεύμονα να προβλέψουν με αξιοπιστία για την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων. Μελέτες που εξετάζουν τη σύνδεση των

υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR)

κατάσταση μετάλλαξης και την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων έχουν αποφέρει μικτά αποτελέσματα, και μελέτες που δείχνουν μια υψηλότερη συχνότητα των εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με

EGFR

μετάλλαξη δεν έχουν λάβει υπόψη τη σχετικά μεγαλύτερη επιβίωση των ασθενών αυτών [4-9]. Η ανάπτυξη των μη επεμβατική προγνωστικούς βιοδείκτες για εγκεφαλικές μεταστάσεις θα μπορούσε να βοηθήσει να επιλέξετε ασθενείς υψηλού κινδύνου με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) για πιο εντατική επιτήρηση απεικόνισης του εγκεφάλου και τις στρατηγικές προφυλακτική θεραπεία όπως αυτές που αποδεδειγμένα να βελτιώσει την επιβίωση σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [ ,,,0],10, 11].

Μια προηγούμενη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο

British Journal of Cancer

από Jacot

et al

[12] έχουν δείξει ότι τα υψηλά επίπεδα ορού νευρώνα-ειδική ενολάση (NSE) μπορεί να σχετίζεται με εγκεφαλικές μεταστάσεις σε ασθενείς με καρκίνους του πνεύμονα. Τα υψηλά επίπεδα της NSE θεωρήθηκε ότι διαμεσολαβείται από νευρωνική βλάβη ιστού που περιβάλλει εγκεφαλικές μεταστάσεις, ωστόσο αυτό το εύρημα δεν ήταν ποτέ ανεξάρτητα επικυρωθεί [12]. Η ομάδα μας έχει ήδη δημοσιεύσει μια ανάλυση των έξι βιοδείκτες ορού: NSE, κυτοκερατίνη 19 τεμάχιο 21-1 (Cyfra 21-1), προ-απελευθέρωσης γαστρίνης πεπτίδιο (GRP-Pro), πλακώδες καρκίνωμα αντιγόνο (SCC-Ag), ιστό αναστολέας της μεταλλοπρωτεϊνάσης-1 (TIMP1), και την ανθρώπινη πρωτεΐνη επιδιδυμίδας 4 (HE4), και εξετάστηκαν την ικανότητά τους να ενισχύσουν μη επεμβατική διάγνωση και τη διαφοροποίηση των ιστολογικών υποτύπων των καρκίνων του πνεύμονα [13]. Σε περαιτέρω ανάλυση αυτού του συνόλου δεδομένου, ανιχνεύσαμε τάσεις προς αυξημένα επίπεδα βιοδεικτών του ορού στο υποσύνολο των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις του καρκίνου του πνεύμονα. έτσι επιδιώξαμε να αξιολογήσει την προγνωστική αξία αυτών των βιοδεικτών του ορού, εξετάζοντας τη σχέση τους με την έναρξη παρουσία και την επακόλουθη ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με NSCLC. Επιπλέον, μπορούμε επίσης φρόντισε να διαπιστώσει αν κλινικούς παράγοντες όπως η ηλικία, ιστολογία, και

την κατάσταση του EGFR

μετάλλαξη, συνεργάτης με την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων, λαμβάνοντας υπόψη την επιβίωση και ο χρόνος παρακολούθησης.

Υλικά και Μέθοδοι

σχεδιασμός μελέτης και ασθενείς

η έρευνα αυτή εγκρίθηκε από το Memorial Sloan Kettering, (MSK) Διατροφή κριτική Θεσμική. Πραγματοποιήσαμε μια προοπτική μελέτη σε MSK με πρωταρχικό στόχο την αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας των βιολογικών δεικτών ορού βάση (NSE, Cyfra 21-1, Pro-GRP, SCC-Ag, TIMP1 και HE4) [13]. Διαδοχικούς ασθενείς με μεταστατικούς καρκίνους του πνεύμονα σε επεξεργασία σε MSK μεταξύ 2004 και 2008, κλήθηκαν να εγγραφούν. Όλοι οι ασθενείς που παρέχονται γραπτές ενημέρωσε δείγματα συγκατάθεση και ορού συλλέχθηκαν πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας. Οι ποσοτικές τιμές των βιοδεικτών ορού αναδρομικά αναλύθηκαν για την ένωσή τους με την παρουσία βάσης και την επακόλουθη ανάπτυξη εγκεφαλικών μεταστάσεων. Όλοι οι ασθενείς σε αυτή την ανάλυση είχαν παθολογικά επιβεβαίωσε στάδιο IV NSCLC. Ασθενής κλινικοπαθολογικοί χαρακτηριστικά όπως η ηλικία, η ιστολογία και

EGFR

κατάσταση μετάλλαξης αξιολογήθηκαν για σύνδεση με τη γραμμή βάσης παρουσία και την επακόλουθη ανάπτυξη εγκεφαλικών μεταστάσεων.

αναλύσεις βιοδεικτών Plasma

Τα δείγματα συλλέχθηκαν , αποθηκεύεται στους -80 ° C, επεξεργάστηκαν και αναλύθηκαν σε MSK Κλινικών εργαστηρίων Βελτίωση Τροποποιήσεις (CLIA) πιστοποιημένο εργαστήριο. Πραγματοποιήσαμε ανάλυση βιοδείκτη ορού χρησιμοποιώντας εμπορικά διαθέσιμα επικυρωμένες Enzyme-Linked Δοκιμασία ανοσοαπορρόφησης (ELISA) κιτ. Η CanAg NSE EIA ανοσολογική μη-ανταγωνιστική (

Fujirebio Diagnostics AB

,

Σουηδία

) χρησιμοποιήθηκε με δύο μονοκλωνικά αντισώματα που κατευθύνονται εναντίον του μορφή αγ του γλυκολυτικό ένζυμο ενολάσης (2-φωσφο-D- γλυκερικό υδρολάση, EC 4.2.1.11). Η Cyfra 21-1 ΕΠΕ (

Fujirebio Diagnostics AB

,

Σουηδία

) χρησιμοποιήθηκε με δύο μονοκλωνικά αντισώματα (mAb) ειδικό για κυτοκερατίνη 19 στον ορό. Η CanAg ProGRP ΕΠΕ (

Fujirebio Diagnostics AB

,

Σουηδία)

μη-ανταγωνιστική δοκιμασία χρησιμοποιήθηκε. Η CanAg SCC EIA ανοσολογική μη-ανταγωνιστική (

Fujirebio Diagnostics AB

,

Σουηδία

) πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας την άμεση τεχνική τύπου σάντουιτς. Η ποσοτική ενζυμικό ανοσοπροσδιορισμό τύπου σάντουιτς χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση του Ανθρώπου TIMP1

(προσδιορισμού Quantikine R & amp? D Σύστημα

,

Μινεάπολη

,

Μινεσότα)

. Η HE4 EIA (

Fujirebio Diagnostics AB

,

Σουηδία)

χρησιμοποιήθηκε με δύο μονοκλωνικά αντισώματα ποντικιού (2Η5 και 3D8) που κατευθύνονται έναντι δύο επιτόπων στην περιοχή C-WFDC της HE4.

Ενενήντα οκτώ πλάκες φρεατίων επικαλύφθηκαν και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας αναλυτή ρομποτικό πλάκα. Μικροπλάκες επιστρώθηκαν με το ακόλουθο υπεροξειδάση αρμορακίας-σημασμένο MAb: anti-NSE MAb Ε17, αντι-Cyfra 21-1 MAb, αντι-ProGRP MAb E146, αντι-SCC MAb, αντι-TIMP1 MAb, και βιοτινυλιωμένο αντι-HE4 MAb 2Η5. Τα δείγματα ορού προστέθηκαν στη συνέχεια και επωάστηκαν με την υποδεικνυόμενη μονοκλωνικό αντίσωμα. Μετά την πλύση, το αντιδραστήριο χρωμογόνο (υπεροξείδιο του υδρογόνου και 3, 3 ‘, 5, 5’τετραμεθυλοβενζιδίνη) προστέθηκε σε κάθε φρεάτιο. Για TIMP1, μετά το πλύσιμο έναν ενζυμικό πολυκλωνικό αντίσωμα ειδικό για TIMP1 προστέθηκε στη μικροπλάκα. Μετά την πλύση, ένα διάλυμα υποστρώματος προστέθηκε σε κάθε φρεάτιο

Στατιστική ανάλυση

Τα επίπεδα βιοδεικτών διαχωρίστηκαν μεταξύ τους στο ανώτερο φυσιολογικό όριο με βάση προηγουμένως δημοσιευμένα δεδομένα:. NSE (20 ng /ml ), Cyfra 21-1 (3,3 ng /ml), Pro-GRP (50 pg /ml), SCC-Ag (2,5 ng /ml), TIMP1 (58,9 μg /L), και HE4 (83 pmol /L) [ ,,,0],14-19]. Στοιχεία ελήφθησαν από μια μελλοντικά διατηρείται ανώνυμα κλινικών δεδομένων σε MSK.

Για να διερευνηθεί εάν αυτές οι βιοδείκτες ορού (υψηλή έναντι κανονικό) και κλινικούς παράγοντες όπως η ηλικία, η ιστολογία και

EGFR

μετάλλαξη έχουν προγνωστική αξία για εγκεφαλικές μεταστάσεις, αναλύσαμε πρώτα την ένωσή τους με την παρουσία ή απουσία μετάστασης εγκεφάλου σε στάδιο IV διάγνωση και στη συνέχεια με την ανάπτυξη μεταγενέστερων εγκεφαλικής μετάστασης μεταξύ των ασθενών που δεν είχαν αρχική τιμή μετάσταση εγκεφάλου. Σύλλογος των παραγόντων με την παρουσία της μετάστασης εγκεφάλου αξιολογήθηκε με τη χρήση λογιστικής παλινδρόμησης. Μονοπαραγοντική ανάλυση έγινε σε όλες τις μεταβλητές, και αν δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση, όφειλε τότε δεν χρειάζεται περαιτέρω πολυπαραγοντική ανάλυση. Αν βρέθηκε ένας παράγοντας που να σχετίζεται σημαντικά με εγκεφαλικές μεταστάσεις σε μονοπαραγοντική ανάλυση, ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης είχε τοποθετηθεί για να αξιολογηθεί η συσχέτιση προσαρμοσμένο για κλινικά σχετική συμπαράγοντες.

Στη συνέχεια, κατέλαβε τις ημερομηνίες της μετέπειτα ανάπτυξης της εγκεφαλικές μεταστάσεις σε ασθενείς που δεν έχουν βασική μετάσταση στον εγκέφαλο. Μια προσέγγιση time-to-event με ανταγωνιστικές μεθοδολογία κίνδυνο χρησιμοποιήθηκε για να αναλύσει αυτό το αποτέλεσμα, δεδομένου ότι λαμβάνει υπόψη τις διαφορές στο χρόνο παρακολούθησης και των πολυάριθμων θανάτων σε αυτή μεταστατικό πληθυσμό που εμποδίζουν την παρατήρηση μια μετάσταση εγκεφάλου [20]. Χρησιμοποιήσαμε τη λειτουργία αθροιστική συχνότητα για να εκτιμηθεί η πιθανότητα μετέπειτα μετάσταση εγκεφάλου όπου θάνατο χωρίς μετάσταση εγκεφάλου θεωρήθηκε ανταγωνιστικά συμβάν. Η συσχέτιση μεταξύ επιπέδων βιοδεικτών (υψηλή έναντι κανονικό) και το συνολικό ποσοστό των μετέπειτα μετάσταση εγκεφάλου αξιολογήθηκε με δοκιμή του Gray. Μια παρόμοια προσέγγιση χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση των κλινικών παραγόντων για την συσχέτιση με την ανάπτυξη μεταγενέστερων μετάσταση εγκεφάλου. Για όλες τις αναλύσεις, μια τιμή p μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Ανταγωνίζονται ανάλυση κινδύνου αναλύθηκε χρησιμοποιώντας

cmprsk

συσκευασία R έκδοση 3.1.1 (https://www.R-project.org). Όλα τα άλλα στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC)

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Ένα σύνολο από 118 ασθενείς με σταδίου IV NSCLC που ήταν θεραπεία αφελής εντάχθηκαν, 57 (48%) από τους οποίους αναπτύσσονται μεταστάσεις εγκεφάλου, ανιχνεύθηκε είτε κατά τη διάγνωση (η = 31, 26%, 95% CI: 0,19 – 0,35) ή εν συνεχεία κατά την πορεία τους της θεραπείας (n = 26, 22%, 95% CI: 0,15-0,30) (Πίνακας 1). Η μέση ηλικία ήταν 64 (εύρος 36-85), 68 ήταν γυναίκες και 50 ήταν άνδρες. Με ιστολογική υποκατηγοριών, 99 είχαν αδενοκαρκίνωμα, 13 είχαν πλακώδες καρκίνωμα, και 6 είχαν NSCLC δεν ορίζεται διαφορετικά. Baseline προεπεξεργασίας βιοδεικτών του ορού ήταν διαθέσιμα για 104 ασθενείς. Τριβή οφείλεται είτε χάσει τη συλλογή προ-θεραπεία ή χάνονται δείγματα.

EGFR

δοκιμές μετάλλαξης διεξήχθη σε 44 ασθενείς οι δοκιμές ήταν από κλινική επιλογή ανά επίπεδο φροντίδας κατά το χρόνο. Από αυτούς που εξετάστηκαν, 17 ασθενείς είχαν

EGFR

μετάλλαξη, εκ των οποίων 11 (65%) είχαν μεταστάσεις στον εγκέφαλο, είτε κατά την έναρξη ή μεταγενέστερα.

Η

Σύλλογος βιοδεικτών ορού βάση με εγκεφαλικές μεταστάσεις

από τους 104 ασθενείς οι οποίοι είχαν προ-επεξεργασία βιολογικών δεικτών ορού βασικής γραμμής συλλέχθηκε, υπήρξε μια ομοιόμορφη κατανομή των ασθενών με μεταστάσεις στον εγκέφαλο κατά την έναρξη (n = 26, 25%), σε σύγκριση με τους ασθενείς που στη συνέχεια αναπτύχθηκε εγκεφαλικές μεταστάσεις (n = 25, 24%) (Πίνακας 2). Διάμεση παρακολούθηση μεταξύ των επιζώντων στην ομάδα αυτή ήταν 7 ετών (εύρος 3,6 έως 9 ετών). Ο αριθμός των ασθενών με αρχική βιοδείκτες υψηλής εναντίον κανονική σε σχέση με εγκεφαλικές μεταστάσεις αναλύονται στον Πίνακα 2.

Η

Για κάθε βιοδείκτη ορού δοκιμάστηκε κατά την έναρξη (NSE, Cyfra 21-1, Pro-GRP, SCC-Ag, TIMP1, και HE4), μονοπαραγοντική ανάλυση των επιμέρους βιοδεικτών δεν απέδωσαν καμία σχέση με την παρουσία της μετάστασης του εγκεφάλου κατά την έναρξη έτσι χωρίς περαιτέρω πολυπαραγοντική ανάλυση πραγματοποιήθηκε (πίνακας 3).

η

ασθενείς χωρίς μετάσταση εγκεφάλου στη βασική γραμμή, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών με υψηλά έναντι φυσιολογικά επίπεδα βιοδεικτών προκατεργασία σε σχέση με την επίπτωση των μεταγενέστερων εγκεφαλικών μεταστάσεων σε όλες τις χρονικές στιγμές (Εικόνα 1). Υπήρχε μια τάση προς υψηλότερη αθροιστική συχνότητα εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με υψηλά βασικά HE4 σύγκριση με εκείνους με φυσιολογικά επίπεδα HE4 αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Ρ = 0,07). Καμία περαιτέρω πολυπαραγοντική ανάλυση πραγματοποιήθηκε αφού δεν παράγοντες σχετίζονταν σημαντικά με τη σωρευτική επίπτωση των μετέπειτα μετάσταση στον εγκέφαλο. Στατιστικές συγκρίσεις των επόμενων εγκεφαλικών μεταστάσεων με βάση τα επίπεδα TIMP1 και SCC-Ag δεν ήταν δυνατή λόγω των πολύ λίγους ασθενείς ή γεγονότα (Πίνακας 2).

Η

Σύλλογος ηλικία και NSCLC ιστολογία με εγκεφαλικές μεταστάσεις

σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών είχαν σημαντικά περισσότερες εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη (36% έναντι 16%? λόγος πιθανοτήτων [OR 3,01], 95% CI: 1.24 έως 7.28, P = 0,01) (Πίνακας 3). Αυτή η συσχέτιση παρέμεινε σημαντική σε πολυπαραγοντική ανάλυση προσαρμογή για ιστολογία και

EGFR

κατάσταση μετάλλαξης (OR 3,00, 95% CI: 1,22 – 7,34, P = 0,02) (Πίνακας 4). Ωστόσο, μεταξύ των ασθενών χωρίς αρχική εγκεφαλικές μεταστάσεις, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων ηλικίας στη συχνότητα εμφάνισης των επακόλουθων εγκεφαλικών μεταστάσεων (Ρ = 0.5) (Εικόνα 2).

Η

Όσον αφορά την ιστολογία, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα και πλακώδους ιστολογία καρκίνωμα σε σχέση με τη γραμμή βάσης παρουσία μετάστασης εγκεφάλου (OR = 0.84, 95% CI: 0,22 έως 3,30, Ρ = 0,81) (Πίνακας 3). Σε ασθενείς χωρίς μετάσταση εγκεφάλου στη βασική γραμμή, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα και πλακώδους ιστολογία καρκίνωμα σε σχέση με το σωρευτικό τους επίπτωση των μεταγενέστερων εγκεφαλικών μεταστάσεων σε όλα τα χρονικά σημεία (Ρ = 0,51) (Σχήμα 2).

Σύλλογος

EGFR

κατάσταση μετάλλαξης με καρκίνο του πνεύμονα μετάσταση εγκεφάλου

από τους 44 ασθενείς που εξετάζονται για

EGFR

μετάλλαξη, 17 ασθενείς βρέθηκαν θετικοί, εκ των οποίων 11 (65 %) είχαν μεταστάσεις στον εγκέφαλο από το τέλος της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των 4 στη βασική γραμμή και 7 στη συνέχεια. Σε σύγκριση, μόνο 11 από τους 27 ασθενείς (41%) βρέθηκαν αρνητικά για

EGFR

μετάλλαξη είχαν μεταστάσεις στον εγκέφαλο από το τέλος της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των 5 κατά την έναρξη και 6 στη συνέχεια (Πίνακας 1). Η Ή συνδέει

EGFR

μετάλλαξη με αρχική εγκεφαλικές μεταστάσεις ήταν 1,35 (P = 0,69) (Πίνακας 2). Σε ασθενείς χωρίς εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση του σταδίου IV NSCLC (n = 35), υπήρξε μια τάση προς υψηλότερη αθροιστική συχνότητα των εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς βρέθηκαν θετικοί για

EGFR

μετάλλαξη σε σύγκριση με εκείνα που βρέθηκαν αρνητικά. (P = 0,22) (Σχήμα 2).

Συζήτηση

Η μελέτη μας δεν διαπίστωσε σημαντική συσχέτιση μεταξύ οποιωνδήποτε από 6 προεπεξεργασίας βιοδείκτες ορού και τη γραμμή βάσης παρουσία ή την μετέπειτα ανάπτυξη του εγκεφάλου μεταστάσεων σε ασθενείς με σταδίου IV NSCLC. Η μελέτη μας αντέκρουσε την υπόθεση από Jacot

et al

[12] ότι NSE στον ορό μπορεί να είναι ένας ειδικός δείκτης για νευρωνική βλάβη από εγκεφαλικές μεταστάσεις. Μεθοδολογικές διαφορές μπορεί να αντιπροσωπεύουν τις διαφορές στα συμπεράσματα, δεδομένου ότι η μελέτη από Jacot

et al

[12] εξέτασε την επιβίωση των ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις του καρκίνου του πνεύμονα, και η μελέτη μας εξέτασε όλους τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα για την αρχική τους ή επακόλουθη ανάπτυξη εγκεφαλικών μεταστάσεων. Μια παλαιότερη μελέτη ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα από τον van de Pol

κ.ά.

[21] έδειξε επίσης ότι ενώ NSE επίπεδα ορού αυξήθηκε με την ανάπτυξη των metachronous εγκεφαλικών μεταστάσεων, αλλαγές στα επίπεδα NSE δεν ήταν ειδικά για ενδοκρανιακή δραστηριότητας της νόσου. Ενώ δημοσιεύθηκε ο πρωταρχικός μας ανάλυση [13] έκανε επιβεβαιώνουν τη διαπίστωση Jacot

et al

[12] ότι η προ-θεραπεία επίπεδο NSE αρχική τιμή ήταν προγνωστικό για τη συνολική επιβίωση (HR 1.266, P = 0.0298), η μελέτη μας δείχνει ότι NSE ορού δεν είναι μια συγκεκριμένη βιολογικός δείκτης για τον καρκίνο του πνεύμονα μεταστάσεις στον εγκέφαλο και τέτοιες περαιτέρω μελέτες δεν πρέπει να συνεχιστεί.

Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει βιολογικός δείκτης ορού για εγκεφαλικές μεταστάσεις έχουν επικυρωθεί σε ασθενείς με NSCLC. Lee et al [22] βρήκαν ότι καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο ορού προ-επεξεργασίας συσχετίζεται με εγκεφαλικές μεταστάσεις σε ασθενείς με NSCLC. Ωστόσο, μια ανεξάρτητη μελέτη επικύρωσης θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη το χρονοδιάγραμμα των εγκεφαλικών μεταστάσεων και την επιβίωση για ένα βιοδείκτη να θεωρούνται βιολογικά σχετικές και κλινικά χρήσιμη στην επιλογή των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για την μετέπειτα ανάπτυξη των μεταστάσεων του εγκεφάλου για εξατομικευμένη φροντίδα.

Η παρατήρηση από τη μελέτη αυτή ότι οι ασθενείς με ηλικία κάτω των 65 ετών σχετίζονται σημαντικά με εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη είναι συνεπής με προγενέστερα δημοσιευθείσες εκθέσεις [11, 23]. Μια μεγάλη αναδρομική αναθεώρηση της βάσης δεδομένων Southwest Oncology Group (SWOG) από τον Gaspar et al [23] αποκάλυψε ότι νεαρότερη ηλικία και το αδενοκαρκίνωμα ιστολογίας συνδέθηκαν με την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων. Είτε νεαρότερη ηλικία και το αδενοκαρκίνωμα ιστολογίας έχουν υψηλότερη βιολογική τάση προς την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων δεν θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν επαρκώς με τη μελέτη αυτή δεδομένου του μικρού αριθμού των ασθενών που ανέπτυξαν μετέπειτα μετάσταση στον εγκέφαλο (25 συμβάντα). Οποιεσδήποτε περαιτέρω προσπάθειες για τη διερεύνηση της συσχέτισης της ηλικίας και ιστολογία με την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων χρήση ανεξάρτητων συνόλων δεδομένων πρέπει να λαμβάνει υπόψη τις διαφορές στην επιβίωση και ο χρόνος παρακολούθησης.

Λόγω του περιορισμένου αριθμού των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε

EGFR

μετάλλαξη κατά το χρόνο αυτής της μελέτης, δεν ήμασταν σε θέση να επιλύσει οριστικά τη διαμάχη σχετικά με τη σχέση μεταξύ

EGFR

μετάλλαξη και την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων. Ωστόσο, οι μέθοδοι μας ήταν σημαντικά διαφορετική από προηγούμενες μελέτες στην προσπάθεια να αντιμετωπίσει αυτό το ζήτημα [4-9]. Πολλές προηγούμενες μελέτες έχουν εξετάσει μια σειρά ασθενών με NSCLC και γνωστά εγκεφαλικές μεταστάσεις, και κοίταξε τη συχνότητα του

EGFR

μεταλλάξεις εντός αυτής της επιλεγμένης ομάδας χωρίς να λαμβάνονται υπόψη για την επιβίωση και ο χρόνος για την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων [4, 5 , 7]. Ενώ αρκετές αναφορές έχουν βρει μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με

EGFR

μεταλλαγμένο καρκίνων του πνεύμονα, δεν έχει ποτέ αποδειχθεί εάν αυτό οφείλεται σε ένα βιολογικό ροπή ή απλώς λόγω της μακρύτερης επιβίωσης αυτών των ασθενών εξαιτίας να EGFR στοχευμένη θεραπεία [24-26]. Στη μελέτη μας, δεν έχουμε μόνο αξιολογηθούν για την παρουσία των εγκεφαλικών μεταστάσεων, αλλά και χρόνο για την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων σε όλα τα χρονικά σημεία, λαμβάνοντας έτσι υπόψη τις διαφορές στην επιβίωση και ο χρόνος παρακολούθησης.

Υπάρχουν αρκετούς περιορισμούς σε αυτή τη μελέτη. Η ανάλυση έγινε αναδρομικά οι οποίες μπορεί να έχουν εισαγάγει προκατάληψη. Επιπλέον, το μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρή και ο περιορισμένος αριθμός των

EGFR

δοκιμές μετάλλαξης έχουν εμποδίσει οποιαδήποτε εταιρεία διερευνητική στατιστική ανάλυση. Φθορά λόγω παράλειψης συλλογές ή να χαθούν τα δείγματα τονίζει τις πρακτικές προκλήσεις στο σχεδιασμό μιας μελέτης βιοδείκτη. Παρά τους περιορισμούς αυτούς και τα αρνητικά αποτελέσματα, δεν υπήρχαν αποδεικτικά στοιχεία που να δείχνουν ότι οι βιοδείκτες ορού που μελετήθηκαν μπορεί να χρησιμοποιηθεί κλινικά για να προβλέψουν για την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων. Ενώ υπήρχε μια τάση προς μια συσχέτιση μεταξύ υψηλής βάσης HE4 και αυξημένη επακόλουθη ανάπτυξη εγκεφαλικών μεταστάσεων (p = 0.07), μια τέτοια βιοδείκτη δεν μπορεί να προταθεί για κλινική χρήση, χωρίς ανεξάρτητη επικύρωση μιας ιδιαίτερα σημαντική συσχέτιση. Δεδομένου ορό HE4 πρόσφατα φαίνεται να σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ [27], περαιτέρω μελέτες επικύρωσης μπορεί να δικαιολογηθεί.

Το κύριο πλεονέκτημα αυτής της μελέτης είναι οι μέθοδοι μας για τον προσδιορισμό της σύνδεσης των βιοδεικτών με το μυαλό μεταστάσεις τόσο ομοιόμορφα κατά την έναρξη και στη συνέχεια, και τη λογιστική για το χρόνο και την επιβίωση των ασθενών. Προκειμένου να επιβεβαιωθεί η συσχέτιση μεταξύ

EGFR

μετάλλαξη ή άλλες βιοδείκτες και την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων την πάροδο του χρόνου, ανεξάρτητα σύνολα δεδομένων μπορούν να αναλυθούν χρησιμοποιώντας τις ίδιες μεθόδους.

Αξίζει να σημειωθεί ότι, ενώ μη επεμβατική προγνωστική βιοδείκτες για την ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων είναι σημαντικές για τη βελτίωση εξατομικευμένες θεραπείες των ασθενών, όπως βιοδείκτες πρέπει να αποδειχθεί ότι είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη και ειδική για να είναι κλινικά χρήσιμη. Κάθε θετική συσχέτιση βρέθηκε από διερευνητικές αναλύσεις πρέπει να επικυρωθεί ανεξάρτητα πριν από την κλινική εφαρμογή [28]. Χρησιμοποιώντας NSE στον ορό σαν ένα παράδειγμα, παρά τις προηγούμενες εκθέσεις, ανεξάρτητη μελέτη μας διαπίστωσε ότι δεν είναι μια συγκεκριμένη βιοδείκτης για τον καρκίνο του πνεύμονα εγκεφαλικές μεταστάσεις. Επιπλέον, μεγάλη ανεξάρτητη σύνολα δεδομένων δεν υπάρχουν για όλους τους βιοδείκτες. Έτσι, κατά την ανάπτυξη νέων βιολογικών δεικτών ορού για εγκεφαλικές μεταστάσεις, το υψηλό μέγεθος του αποτελέσματος είναι απαραίτητη για την πιθανή κλινική χρησιμότητα τους.

Εν κατακλείδι, αυτή η ανεξάρτητη μελέτη βιοδεικτών διαπίστωσε ότι δεν ήταν συνδέονται τα 6 προεπεξεργασίας βιοδεικτών του ορού συμπεριλαμβανομένων NSE με τη γραμμή βάσης παρουσία ή επακόλουθη ανάπτυξη εγκεφαλικών μεταστάσεων σε ασθενείς με μεταστατικούς καρκίνους του πνεύμονα. μεθόδους μας μπορεί να εφαρμοστεί σε ανεξάρτητους σύνολα δεδομένων για να εντοπίσει έναν ασθενή ομάδα με την υψηλότερη βιολογική προδιάθεση για την ανάπτυξη εγκεφαλικών μεταστάσεων, λαμβάνοντας υπόψη τη διαφορά στο χρόνο παρακολούθησης. Τέτοιες πληροφορίες μπορεί να είναι χρήσιμη για τη μελέτη των παραγόντων που στοχεύουν στην ανάπτυξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Michael Franklin, Φ.Μ., για την συντακτική βοήθεια και κριτική αυτού του χειρογράφου. Ευχαριστούμε επίσης το IOS Press BV (Ολλανδία) για την παροχή άδεια να χρησιμοποιήσει προηγουμένως δημοσιευθεί τμήματα του τμήματος Υλικά και Μέθοδοι από την προηγούμενη δημοσίευση μας ως εξής: Lou E, Johnson Μ, Sima C, Gonzales-Espinoza R, Fleisher Μ, Kris MG, Azzoli CG, Ορός βιοδείκτες για την αξιολόγηση της ιστολογίας και τα αποτελέσματα σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα. Καρκίνο του Biomark. 2014? 14 (4): 207-14, με την άδεια του IOS Press

.