Αφηρημένο

Προτείνουμε ένα υπολογιστικό πλαίσιο προσομοίωσης για την περιγραφή καρκίνο θεραπευτική μεταφορών στον πνεύμονα. Ένα διακριτό μοντέλο αγγειακού γραφική παράσταση (VGM) συνδέεται με ένα μοντέλο διπλού-συνεχές (DCM) για να προσδιοριστεί η ποσότητα του χορηγούμενου θεραπευτικού παράγοντα που θα φθάσουν τα καρκινικά κύτταρα. Θεωρείται ένα καρκίνωμα κυψελιδικών κυττάρων. Οι μέθοδοι στα μεγαλύτερα αιμοφόρα αγγεία (αρτηρίες, αρτηρίδια, φλεβίδια και φλέβες) που περιγράφεται από τον VGM. Οι διεργασίες στα κυψελιδικά τριχοειδή αγγεία και τον περιβάλλοντα ιστό αντιπροσωπεύεται από μια προσέγγιση συνεχούς για πορώδη μέσα. Το σύστημα των εξισώσεων του συζευγμένου μοντέλου διακριτών /συνεχές περιέχει όρους που ευθύνονται για τις διεργασίες υποβάθμισης του θεραπευτικού παράγοντα, η μείωση του αριθμού των μορίων του φαρμάκου από το λεμφικό σύστημα και την αλληλεπίδραση του φαρμάκου με τα κύτταρα των ιστών. Η λειτουργικότητα του συζευγμένου μοντέλου διακριτών /συνεχές αποδεικνύεται στο παράδειγμα προσομοιώσεις χρησιμοποιώντας απλοποιημένη πνευμονικών αγγειακών δικτύων, τα οποία έχουν σχεδιαστεί για να δείξει-off τις δυνατότητες του μοντέλου αντί να είναι φυσιολογικά ακριβή

Παράθεση:. Erbertseder K, Reichold J, Flemisch Β, Jenny P, Helmig Ε (2012) συζευγμένων Διακριτά /Continuum μοντέλο για την περιγραφή του Καρκίνου-Θεραπευτική Μεταφορών στον πνεύμονα. PLoS ONE 7 (3): e31966. doi: 10.1371 /journal.pone.0031966

Επιμέλεια: Rongling Wu, το Pennsylvania State University, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 13 Σεπτέμβρη, 2011? Αποδεκτές: 16 Γενάρη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 12 Μάρτη του 2012

Copyright: © 2012 Erbertseder et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς θα ήθελα να ευχαριστήσω την BMBF-Χρηματοδότηση Πρωτοβουλία Forsys Partner: «έξυπνη Cancer Therapy» για την οικονομική στήριξη του έργου. Επιπλέον, το έργο αυτό υποστηρίζεται από το Γερμανικό Ίδρυμα Ερευνών (DFG) στο πλαίσιο του προγράμματος χρηματοδότησης Open Access Publishing. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ο καρκίνος του πνεύμονα σκοτώνει περισσότερους ανθρώπους από οποιοδήποτε άλλο τύπο του καρκίνου και είναι υπεύθυνη για 1,4 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως κάθε χρόνο [1]. Συχνά, φαρμακευτικές αγωγές χρησιμοποιούν μια διαδικασία δοκιμής και λάθους για να καθορίσει την πιο αποτελεσματική δόση. Μια έξυπνη μαθηματικό μοντέλο κατάλληλο για να καθοδηγήσει τον καρκίνο θεραπευτικές στρατηγικές εξακολουθεί να είναι ανεπαρκής. Υπάρχουν πολλές δημοσιεύσεις σχετικά με την μοντελοποίηση της ροής ρευστού και την παροχή των μακρομορίων σε συμπαγείς όγκους, για παράδειγμα: [2], [3], [4], [5], [6] και [7]. Περαιτέρω, υπάρχουν αρκετές δημοσιεύσεις σχετικά με τις προσομοιώσεις της ροής του αίματος στην αγγειακή δίκτυα, για παράδειγμα: [8], [9], [10], [11] και [12]. Ενώ η εφαρμογή αυτών των μοντέλων περιορίζεται σε ιστό του όγκου ή σε αγγειακά δίκτυα, η έννοια μοντελοποίηση που παρουσιάζεται εδώ έχει σχεδιαστεί για την προσομοίωση του ρευστού και του φαρμάκου μεταφορών σε ολόκληρο το όργανο επηρεάζεται από τον καρκίνο: το macrocirculation, της μικροκυκλοφορίας, του ιστού και ο όγκος. Ένα μαθηματικό και ένα αριθμητικό μοντέλο αναπτύσσονται που περιγράφουν τη διανομή ενός στοχευόμενου θεραπευτικής πρωτεΐνης μέσα στο ανθρώπινο πνεύμονα για τη θεραπεία του καρκίνου. Η αναπτύχθηκε η έννοια μοντέλο βασίζεται σε αυτούς τους πρώην δημοσιεύσεις σχετικά με τις διαδικασίες ροής και μεταφοράς στο macrocirculation, στη μικροκυκλοφορία και σε όγκους. Ωστόσο, η σύζευξη ενός μοντέλου για την macrocirculation σε ένα δεύτερο μοντέλο για την μικροκυκλοφορία και τον περιβάλλοντα ιστό και η αναπαράσταση μιας ολόκληρης οργάνου που επηρεάζονται από έναν όγκο είναι νέα.

Για να μοντελοποιήσουμε την παράδοση του θεραπευτικού παράγοντα για την τα κύτταρα του όγκου, η μεταφορά των διαλυμένων μορίων του φαρμάκου μέσα στα αιμοφόρα αγγεία, η ροή κατά μήκος των τοιχωμάτων αγγείων στον περιβάλλοντα ιστό, και η μεταφορά μέσω του διάμεσου χώρου προς τον όγκο πρέπει να περιγραφούν. Εάν ο όγκος υπερβαίνει μια διάμετρο περίπου τρία χιλιοστά, επαγόμενη όγκου αγγειογένεση θα συμβεί [13]. Σε αυτή την περίπτωση, είναι εφικτή η άμεση μεταφορά του θεραπευτικού μέσου μέσω των αιμοφόρων αγγείων στα στοχευόμενα κύτταρα. Το μοντέλο αυτό έχει να λογοδοτήσει για όλους τους προαναφερθέντες τρόπους μεταφοράς. Η ανάπτυξη μιας μαθηματικής και ένα αριθμητικό μοντέλο που είναι κατάλληλα για να καθοδηγήσει τον καρκίνο του πνεύμονα θεραπευτικών στρατηγικών είναι ένας φιλόδοξος στόχος. Το έργο αυτό δεν υποστηρίζουν την πλήρη επίτευξη αυτού του απώτερος στόχος. Ωστόσο, είναι ένα πρώτο βήμα προς την κατεύθυνση αυτή. Η εργασία αυτή επικεντρώνεται στο μοντέλο ανάπτυξης, λαμβάνοντας υπόψη μια σειρά από απλοποιητικές παραδοχές.

Το Σχήμα 1 απεικονίζει τη γενική έννοια του μοντέλου. Περιλαμβάνει τη μεταφορά του εγχυμένου θεραπευτικού παράγοντα μέσω της πνευμονικής κυκλοφορίας, η μετάβαση των διαλυμένων μορίων του φαρμάκου από τα αιμοφόρα αγγεία στον ιστό και τις διεργασίες που λαμβάνουν χώρα στην πνευμονικό ιστό. Η μεταγωγή και η αντίδραση του φαρμάκου στο αίμα διαλύεται μέσα στην μη τριχοειδή τμήμα του αγγειακού συστήματος προσομοιώνεται χρησιμοποιώντας το παρελθόν παρουσίασε το μοντέλο αγγειακή γράφημα (VGM, βλέπε Ενότητα 1.1 και [9]). Η αφθονία των πνευμονικών τριχοειδών αγγείων (περίπου 1.800 τριχοειδή τμήματα ανά κυψελίδα [14]) αποτρέπει την εφαρμογή αυτής της προσέγγισης για διακριτά τριχοειδή κλίνη, λόγω του υψηλού κόστους που συνεπάγεται υπολογιστικό. Ως εκ τούτου, η ροή, των μεταφορών και των διαδικασιών αντίδρασης εντός του τριχοειδούς κρεβάτι και το περιβάλλοντα ιστό περιγράφονται από το μοντέλο alveolus αντ ‘αυτού, η οποία είναι μια προσέγγιση διπλής συνεχές (βλέπε ενότητα 1.2). Αυτή η προσέγγιση βασίζεται σε δύο ξεχωριστά συνεχής: πνευμονικό ιστό, και πνευμονικά τριχοειδή που συνδέονται με συναρτήσεις μεταφοράς (βλέπε Ενότητα 1.2.4). Έτσι, οι λεγόμενες αναβαθμισμένης κόμβοι εισάγεται μέσα στο υπολογιστικό πλέγμα του VGM, οι οποίες αντιπροσωπεύουν την τριχοειδή κλίνη περιγράφεται από το μοντέλο alveolus. Με τον τρόπο αυτό, οι προσομοιώσεις της ροής του αίματος VGM διορθώνεται για την απώλεια του θεραπευτικού παράγοντα από τη μεταφορά των διαλυμένων μορίων του φαρμάκου μέσα από τα τριχοειδή τοιχώματα εντός του ιστού. Η σύζευξη του μοντέλου φατνίου και το μοντέλο αγγειακού γράφημα περιγράφεται με περισσότερες λεπτομέρειες στο τμήμα 1.3. Ένα καρκίνωμα κυψελιδικών κυττάρων (τα καρκινικά κύτταρα βρίσκονται στο φατνιακό ιστού) μοντελοποιείται με την εισαγωγή δύο ειδών αναβαθμιστεί κόμβων, που αντιπροσωπεύουν υγιή και όγκου ιστών αντίστοιχα. Η κατανομή συγκέντρωση ενός θεραπευτικού παράγοντα που χορηγείται μέσω ένεσης βλωμού προσδιορίζεται εντός του δικτύου των αιμοφόρων αγγείων και του περιβάλλοντος ιστού. Λόγω των διαφορετικών φυσιολογικές ιδιότητες σε έναν όγκο, η συγκέντρωση του φαρμάκου στην περιοχή του καρκίνου διαφέρει από το ένα στο υγιή πνευμονικό ιστό. Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης, τα οποία καταδεικνύουν τη λειτουργικότητα του συζευγμένου μοντέλου διακριτών /συνεχές, παρουσιάζονται στην Ενότητα 2.4.

Το μοντέλο αγγειακή γράφημα περιγράφει τις διεργασίες που συμβαίνουν στις αρτηρίες, αρτηρίδια, φλεβίδια και τις φλέβες. Η κυψελίδα μοντέλο, μια προσέγγιση διπλής συνέχεια, αντιπροσωπεύει τις διεργασίες που συμβαίνουν στον τριχοειδή κρεβάτι και τον περιβάλλοντα ιστό (δεξιά εικόνα σύμφωνα με Terese Winslow).

Η

Μέθοδοι

1.1 Αγγειακή Γράφημα μοντέλο (VGM)

Το αγγειακό μοντέλο γράφου που αναπτύχθηκε από την Reichold και συνεργάτες [9] περιγράφει τη ροή και τις διαδικασίες μεταφοράς στα αγγειακά δίκτυα. Εδώ χρησιμοποιείται για να υπολογιστεί η χωρική και χρονική κατανομή ενός θεραπευτικού παράγοντα στις πνευμονικές αρτηρίες, αρτηρίδια, φλεβίδια και τις φλέβες: ένα μονοφασικό δύο συστατικών (αίμα και θεραπευτικός παράγοντας) σενάριο. Μια σύντομη περίληψη της VGM είναι δεδομένη και επεκτάσεις /οι προσαρμογές του μοντέλου αγγειακού γράφημα εξήγησε (για πληροφορίες σε βάθος δείτε [9]). Η VGM αντιμετωπίζει το αγγειακό σύστημα, όπως ένα γράφημα, δηλαδή μια συλλογή των κορυφών ή κόμβων, που συνδέεται με τα άκρα (βλέπε Εικόνα 2).

Μια συλλογή από κόμβους

i

συνδέονται με ακμές

ij

.

η

οι κόμβοι είναι τα σημεία στα οποία τα σκάφη διακλαδώνονται ή στο τέλος. Οι άκρες αντιπροσωπεύουν τον εαυτό τους τα αιμοφόρα αγγεία. Οι διάμετροι των αιμοφόρων αγγείων να ποικίλει κατά το μήκος τους? συνήθως είναι ευρύτερη στα σημεία διακλάδωσης. Η VGM εκχωρεί μια μέση διάμετρο σε κάθε δοχείο και υπολογίζει την αγωγιμότητα του με βάση την τιμή αυτή. Αν δύο γειτονικούς κόμβους (κορυφές που συνδέονται με μια ακμή, π.χ. κόμβο 1 και 2 στο Σχήμα 2) βρίσκονται σε διαφορετικές τιμές της πίεσης του αίματος, τη ροή του αίματος θα επάγεται μεταξύ τους. Για κάθε κόμβο του αγγειακού γράφημα ένα εξίσωση συνέχειας μπορεί να διατυπώνονται: (1) όπου, είναι η πυκνότητα του αίματος και ο όρος όγκος στον κόμβο, αντίστοιχα. Ο ρυθμός ροής της μάζας διαμέσου του τμήματος πνευμονικής δοχείο δηλώνεται και χαρακτηρίζει την ώρα. Για μια καλή προσέγγιση, μπορεί να υποτεθεί ότι το αίμα είναι ένας ασυμπίεστο ρευστό. Ως εκ τούτου, θα παραμείνουν σταθερές, εκτός αν η σύνθεση του αίματος αλλάζει σημαντικά. Η μεταβλητή μεσολαβεί η σύζευξη της ροής μάζας μεταξύ του μοντέλου διπλό συνεχές και το μοντέλο αγγειακού γράφημα. Ειδικότερα, είναι μηδέν για κάθε κόμβο του αγγειακού γράφημα εκτός από τις λεγόμενες αναβαθμισμένης κόμβους (για λεπτομέρειες βλέπε τμήμα 1.3).

Ο ρυθμός ροής της μάζας μεταξύ δύο κόμβων και εξαρτάται από διαφορά πίεσης, γεωμετρικά τους απόσταση προς την κατεύθυνση της επιτάχυνσης της βαρύτητας (υποτίθεται ότι ενεργούν σε αρνητικό κατεύθυνση Ζ), η μοριακή πυκνότητα του ρευστού, και η αντίσταση σκάφος: (2)

Με την εισαγωγή (2) στην εξίσωση συνέχειας (1) για όλες οι κορυφές, κάποιος αποκτά ένα γραμμικό σύστημα εξισώσεων των οποίων η λύση δίδει τις πιέσεις κορυφή. Η ροή στο πνευμονικό αγγειακό σύστημα μπορεί στη συνέχεια να υπολογιστεί από το πεδίο πίεσης χρησιμοποιώντας (2). Το σύστημα των εξισώσεων είναι γραμμική, λόγω του γεγονότος ότι η μεταβλητή ζεύξη είναι γνωστή κατά τη στιγμή της επίλυσης των εξισώσεων του VGM (βλέπε τμήμα 1.3).

Η κατανομή του αίματος στον πνεύμονα είναι συνάρτηση της καρδιακή παροχή, η βαρύτητα, και πνευμονική αγγειακή αντίσταση. Μια μέση ανθρώπινο πνεύμονα έχει μήκος περίπου 30 cm από τη βάση (πυθμένα του πνεύμονα) προς την κορυφή (κορυφή του πνεύμονα). Η πνευμονική αρτηρία εισέρχεται κάθε πνεύμονα περίπου στη μέση μεταξύ της βάσης και της κορυφής. Λόγω της επίδρασης της βαρύτητας, το μεγαλύτερο μέρος του αίματος ρέει μέσα από το κάτω μισό του πνεύμονα [15]. Το υπόδειγμα αποτυπώνει τις βαρυτικές επιδράσεις, με τη διόρθωση της τιμής της πίεσης του αίματος από κάθε κορυφή, όπου είναι η απόσταση του κόμβου στην είσοδο της πνευμονικής αρτηρίας στον πνεύμονα (βλέπε Σχήμα 3). Η διαφορά σε δύο κόμβους και εμφανίζεται όπως στο (2).

Η

Η αντίσταση στη ροή μέσα σε ένα πνευμονικό τμήμα σκάφος είναι αποτέλεσμα των ιξωδών δυνάμεων, της τριβής μεταξύ του ρέοντος αίματος και του σκάφους τοίχο, καθώς και της τριβής μεταξύ των διαφόρων συστατικών του αίματος. Υποθέτοντας ότι η ροή μπορεί να περιγραφεί από το νόμο Hagen-Poiseuille (παραμελώντας τραχύτητα τοιχώματος), η αντίσταση μπορεί να γραφτεί ως εξής: (3) όπου είναι το δυναμικό ιξώδες του αίματος, και το μήκος και ακτίνα του τμήματος αγγείου, αντίστοιχα. Το αίμα είναι ένα ετερογενές, μη Νευτώνεια ρευστό που παρουσιάζει ψευδοπλαστική συμπεριφορά [16]. Οι αλληλεπιδράσεις των διαφόρων συστατικών του αίματος, που είναι η κύρια προέλευση των ιδιοτήτων του αίματος, λογίζονται εμμέσως μέσω μιας μη-σταθερό ιξώδες που εξαρτάται κυρίως από τη διάμετρο του αγγείου και του αιματοκρίτη. Οι In-vivo δεδομένα που αναφέρθηκαν από Lipowsky και συνεργάτες [17] χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό του αιματοκρίτη σε ένα δοχείο με βάση την διάμετρο του. Σε ένα δεύτερο στάδιο, το ιξώδες του αίματος εντός του δοχείου υπολογίζεται από την τιμή του αιματοκρίτη χρησιμοποιώντας την σχέση που αποκτάται από [18].

Ο όγκος που συνδέεται σε έναν κόμβο (όπως στο (1)), ορίζεται ως η άθροισμα του μισού όγκου όλων των παρακείμενων ακρών: (4), όπου είναι το εμβαδόν διατομής του δοχείου. Η διάμετρος των αιμοφόρων αγγείων, και κατά συνέπεια τον όγκο του δοχείου, αλλάζει δυναμικά με την διατοιχωματική πίεση. Η VGM παίρνει αυτό το φαινόμενο υπόψη, καθιστώντας την περιοχή της πίεσης διατομές εξαρτάται. Στην εργασία αυτή, οι τιμές που προτείνονται [19] χρησιμοποιούνται για να περιγράψουν την συμμόρφωση διατομής των διαφόρων τύπων των πνευμονικών αγγείων.

Η μεταφορά των διαλυμένων μορίων του φαρμάκου με το ρεύμα του αίματος μοντελοποιείται με την επακόλουθη εξίσωση: (5), όπου είναι το γραμμομοριακό κλάσμα του θεραπευτικού παράγοντα μέσα στον όγκο του κόμβου, αντιπροσωπεύει το κλάσμα mole του διαλυμένου φαρμάκου στα φυσικά ανάντη κόμβο και περιγράφει τη σύζευξη του μοντέλου διπλού συνεχές με το μοντέλο αγγειακού γράφημα, λαμβάνοντας υπόψη η ανταλλαγή των διαλυμένων μορίων του φαρμάκου μεταξύ των δύο μοντέλων (βλέπε ενότητα 1.3). Η μεταβλητή είναι ο όρος νεροχύτη που αντιπροσωπεύει τις διεργασίες υποβάθμισης του θεραπευτικού παράγοντα όπως αντιδράσεις ούρησης και μεταβολικό μετασχηματισμό [20] 🙁 6) όπου υποδηλώνει την σταθερά ταχύτητας πρώτης τάξης ενός φαρμάκου που χορηγείται με ένεση bolus και είναι η ημιπερίοδος ζωής του χορηγούμενου φαρμάκου

1.2 φατνίου μοντέλο -. Ένα διπλό Continuum προσέγγιση

τα γεγονότα που συμβαίνουν στις αρτηρίες, αρτηρίδια, φλέβες και φλεβίδια που περιγράφεται από το μοντέλο αγγειακή γράφημα. Η ροή, η μεταφορά, και διεργασιών αντίδραση εντός των τριχοειδών αγγείων γύρω από ένα μόνο alveolus και ο περιβάλλων ιστός μοντελοποιούνται χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση διπλής συνεχές (βλέπε Εικόνα 1 και Εικόνα 4). Τα μοντέλα του [7] και [5], επίσης, να περιλαμβάνει ένα διπλό πορώδες μέσο χρησιμοποιώντας τον νόμο του Darcy για την ροή διαμέσου του διάμεσο και του αγγειακού συστήματος. Ωστόσο, το μοντέλο alveolus διαφέρει από αυτούς στο παρελθόν παρουσιάζονται μοντέλα ότι οι λειτουργίες σύζευξης για τις διαδικασίες ροής και μεταφοράς μεταξύ του τριχοειδή κρεβάτι και το διάμεσο είναι η εξίσωση του Starling (δείτε (18)) και η εξίσωση Stavermann-Kedem-Katchalsky (βλέπε ( 19)), αντίστοιχα. Και οι δύο εξισώσεις είναι παραδοσιακά χρησιμοποιούνται για να περιγράψουν μικροαγγειακή μεταφοράς υγρού στον πνεύμονα [21]. Ως εκ τούτου, είναι ιδανική ως λειτουργίες σύζευξης για το μοντέλο alveolus (βλέπε Ενότητα 1.2.4)

Η

1.2.1 διπλό Continuum Μοντέλο (DCM) -.. Η Γενική concept μοντέλο

υπάρχουν δύο δυνατότητες για να περιγράψει τις διαδικασίες μεταφοράς ροής και σε ένα βιολογικό σύστημα: τη μοριακή προσέγγιση και την προσέγγιση συνεχές. Η μοριακή προσέγγιση θεωρεί την κίνηση των μεμονωμένων μορίων ή σωματίδια και τις αλληλεπιδράσεις τους που απορρέουν από εξωτερικές επιρροές. Καθώς η εσωτερική διάμετρος ενός φατνίου είναι της τάξης του 140, το μέγεθος του τομέα του μοντέλου κυψελίδας είναι πολύ μεγάλη σε σχέση με το μέγεθος του υγρού και του φαρμάκου μόρια. Ο υπερβολικός αριθμός των υπολογιστικών σωματίδια που απαιτούνται έτσι απαγορεύει τη χρήση μιας μοριακής προσέγγισης. Ως εκ τούτου, μια προσέγγιση συνεχές επιλεγεί αντ ‘αυτού, για να περιγράψει την μεταφορά των διαλυμένων μορίων του φαρμάκου μέσα από τα πνευμονικά τριχοειδή και ιστών, καθώς και την ανταλλαγή μεταξύ των διαμερισμάτων.

Η δομή του βιολογικού συστήματος μπορούν επίσης να θεωρηθούν είτε σε ένα διακριτό ή συνεχή τρόπο. Για να γίνει η μετάβαση από μια διακριτή σε μια περιγραφή συνεχές, χρησιμοποιείται η έννοια του αντιπροσώπου στοιχειώδη όγκο (REV) [22]. Το πνευμονικό ιστό και το τριχοειδές στρώμα και οι δύο περιγράφονται ως δύο ξεχωριστές continua. Μέσω του μέσου όρου όγκου, οι διακριτές ιδιότητες του τριχοειδούς κλίνης και πνευμονικό ιστό (όπως το μέγεθος των διαφόρων τύπων κυττάρων, πορώδους χώρου γεωμετρία, τριχοειδή χαρακτηριστικά) που αντιπροσωπεύεται από ένα συνεχές με νέο αποτελεσματικό παραμέτρους, π.χ. πορώδες, ελικοειδές ή διαπερατότητα (για μεθοδολογικές λεπτομέρειες βλέπε [23]).

Όπως φαίνεται στην αριστερή εικόνα στο Σχήμα 4, τα πνευμονικά τριχοειδή αγγεία που ενσωματώνεται στο πνευμονικό ιστό. Ροή, μεταφορά, και αντίδραση διεργασίες και στα δύο διαμερίσματα έχουν ενδιαφέρον – είναι, ωστόσο, πολύ διαφορετικά μεταξύ τους. Ως εκ τούτου, η τριχοειδής κρεβάτι γύρω από ένα μόνο alveolus και ο περιβάλλων ιστός αντιμετωπίζονται ως δύο ξεχωριστά continua (βλέπε σχήμα 4). Οι διαδικασίες ροής και μεταφοράς μεταξύ τους, δηλαδή η ανταλλαγή των υγρών και ουσιών σε όλα τα τριχοειδή τοιχώματα μέσα στο πνευμονικό ιστό και αντίστροφα, έχουν τιμηθεί με όρους ανταλλαγής, οι λεγόμενες συναρτήσεις μεταφοράς (βλέπε Ενότητα 1.2.4). Το συνεχές ιστός αποτελείται από κύτταρα, ίνες, άμορφες έδαφος ουσίας και διάμεσο υγρό. Τα μεμονωμένα συστατικά δεν πυκνά. Επομένως, ένα κλάσμα του διάμεσου υγρού μπορεί να ρέει ελεύθερα μέσα στον ιστό. Ως εκ τούτου, ο πνευμονικό ιστό μπορεί να περιγραφεί με ένα πορώδες μέσο προσέγγιση όπως έχει ήδη γίνει από [24]. Περίπου 1800 τριχοειδή τμήματα, 10 το μέσο μήκος και 8 μέση διάμετρος, τυλίξει ένα ανθρώπινο alveolus [14]. Η όλη πνεύμονας αποτελείται από 300 εκατομμύρια κυψελίδων [25]. Ως εκ τούτου, μια διακριτή προσέγγιση μοντελοποίησης θα πρέπει να επιλύσει τριχοειδή τμήματα. Για να αποφευχθεί η υψηλή υπολογιστική δαπάνη που υφίσταται, μπορεί κανείς να εισαγάγει ένα τριχοειδές συνεχές αντ ‘αυτού, το οποίο αντιπροσωπεύει την πνευμονική τριχοειδή κλίνη γύρω από μία κυψελίδα ως ένα μέσο ποσότητα. Αυτή η πορώδης έννοια μέσων απαιτεί αποτελεσματικό παράμετροι που πρέπει να προσδιοριστεί, όπως είναι η διαπερατότητα και πορώδες. Η διαπερατότητα εκφράζει την ικανότητα ενός πορώδους μέσου για τη μετάδοση ρευστών. Στην περίπτωση του τριχοειδούς συνεχές, αυτό καθορίζεται από την χωρική κατανομή και την διασταύρωση των επιμέρους τμημάτων του σκάφους. Ο νόμος Hagen-Poiseuille είναι ένα μέτρο της ταχύτητας της ροής του αίματος στα αγγεία [16] και αφορά το στην διαπερατότητα (βλέπε ενότητα 2.3). Ο όγκος κατά μέσο όρο πάνω στα αποτελέσματα τριχοειδή κλίνη σε μία τιμή πορώδους, δηλ του όγκου των κενών είναι ίσο με το συνολικό όγκο.

Συνοπτικά, η προσέγγιση διπλό συνεχές αντιμετωπίζει πνευμονικό ιστό και τριχοειδή κλίνη ως δύο ξεχωριστό πορώδες συνεχής μέσα ενημέρωσης. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών λαμβάνονται υπόψη από τις λειτουργίες μεταφοράς.

1.2.2 Πνευμονική Continuum ιστών.

Η φάση που διακινούνται εντός της συνεχούς ιστού αποτελείται από δύο συνιστώσες, δηλαδή το διάμεσο υγρό και το θεραπευτικό μέσο. Θεωρείται δεδομένο ότι η φάση ρευστό είναι ασυμπίεστο. Έτσι, η κίνηση των διαλυμένων μορίων του φαρμάκου στο διάμεσο ιστό των πνευμόνων μοντελοποιείται χρησιμοποιώντας μία μονοφασική δύο συστατικών προσέγγιση σε ένα άκαμπτο, πορώδες μέσο. Η επιρροή της αναπνευστικής κίνησης στο πνευμονικό ιστό δεν θεωρείται. Τα μόρια του φαρμάκου είναι εντελώς αναμείξιμα με το διάμεσο υγρό. Το διάμεσο υγρό αντιμετωπίζεται ως Νευτώνειο ρευστό επειδή αποτελείται κυρίως από νερό. Έχει μια σύνθεση παρόμοια με το πλάσμα του αίματος, η οποία αποτελείται από 90 τοις εκατό του νερού, εννέα τοις εκατό βιολογικά, και ένα τοις εκατό ανόργανες ουσίες που διαλύονται σε νερό [16]. Με την επιπρόσθετη υπόθεση ότι η ροή μέσα στον ιστό σέρνεται, η ταχύτητα ροής του διάμεσου υγρού μπορεί να περιγραφεί από το νόμο του Darcy (7): όπου είναι η ταχύτητα Darcy, είναι η εγγενής τανυστής διαπερατότητα, είναι η πυκνότητα μάζας του ρευστού, είναι η επιτάχυνση της βαρύτητας, και είναι το δυναμικό ιξώδες της υγρής φάσης. Ο υπολογισμός της ταχύτητας ροής μέσα από το διάμεσο με το νόμο του Darcy έχει κάνει στο παρελθόν, για παράδειγμα, από [2] ή [26].

Λόγω της υπόθεσης μιας ασυμπίεστο υγρής φάσης και ένα σταθερό πορώδες ιστού, η χρονική διακύμανση του προϊόντος του πορώδους και μοριακή πυκνότητα δεν πρέπει να ληφθούν υπόψη στην εξίσωση της συνέχειας. Η ακόλουθη μορφή της εξίσωσης συνέχειας χρησιμοποιείται: (8)

Εδώ, είναι η μοριακή πυκνότητα του ρευστού και είναι η μεταβλητή ζεύξη για τη ροή μεταξύ των δύο continua. Ο ακριβής ορισμός της μεταβλητής δίνεται στην Ενότητα 1.2.4. Οι διεργασίες ροής στο συνεχές ιστό και τριχοειδή υπολογίζεται με τον ίδιο τομέα μοντέλο. Για το λόγο αυτό, ένας παράγοντας εισάγεται για να περιγράψει το κλάσμα όγκου του ιστού μέσα στην περιοχή μοντέλο. Το κλάσμα όγκου του ιστού και το κλάσμα όγκου των τριχοειδών προσθέσει μέχρι ενότητα: (9)

Η ανταλλαγή υγρών και διαλυμένων συστατικών μεταξύ του συνεχούς ιστού και τριχοειδούς είναι μια διαδικασία που συνδέεται επιφάνεια. Ως εκ τούτου, ο ενδοδιαμερισματικής ισοτιμία (και ως εκ τούτου, η μεταβλητή ζεύξη) εξαρτάται, μεταξύ άλλων, στην επιφάνεια των τριχοειδών ανά μονάδα όγκου του ιστού (βλέπε (18)). Επομένως, δεν διορθωθεί ρητά με το κλάσμα όγκου του ιστού.

Κατά την αρτηριακή πλευρά του τριχοειδούς στρώματος, περίπου 0,5 τοις εκατό του πλάσματος που ρέει μέσω των τριχοειδών φιλτράρεται στον περιβάλλοντα ιστό. 90 τοις εκατό αυτού του εξαγγειωμένα ρευστό απορροφάται στην φλεβική πλευρά του τριχοειδούς κλίνης. Το υπόλοιπο 10 τοις εκατό του εξαγγειωμένα ρευστό αφαιρείται από το λεμφικό σύστημα από το διάμεσο χώρο [16]. Το λεμφικό σύστημα μεταφέρει την περίσσεια του διάμεσου υγρού, και, με αυτό, διαλύεται και αιωρείται ουσίες όπως μακρομόρια μέσω των λεμφαγγείων και των κόμβων μέσα στις μεγάλες φλέβες [27]. Η επιρροή του λεμφικού συστήματος για το ισοζύγιο μάζας (8) περιλαμβάνεται από τον όρο νεροχύτη [2] 🙁 10), όπου η υδραυλική αγωγιμότητα του λεμφικού αγγειακού τοιχώματος, είναι το εμβαδόν επιφανείας των λεμφαγγείων στον πνεύμονα, είναι η μονάδα όγκου του ιστού και είναι η υδροστατική πίεση στο διάμεσο χώρο και του λεμφικού συστήματος, αντίστοιχα. Καθώς δεν υπάρχει λειτουργικό λεμφικό σύστημα εντός ενός όγκου [28], ο όρος νεροχύτης παραλείπεται στον ιστό του όγκου

Η μεταφορά του διαλυμένου θεραπευτικού παράγοντα στον πνευμονικό ιστό περιγράφεται από την ακόλουθη εξίσωση: (11).

ο πρώτος όρος της (11) είναι η λεγόμενη μακροχρόνια αποθήκευση. Περιγράφει την χρονική μεταβολή του προϊόντος του κλάσματος όγκου των ιστών, του πορώδους, μοριακή πυκνότητα και γραμμομοριακό κλάσμα της διαλυμένης συστατικού. Η μεταθετική και διαχυτική μεταφορά του θεραπευτικού παράγοντα εντός του ιστού εκφράζονται από την δεύτερη θητεία. Η διαχυτική μεταφορά του φαρμάκου εξαρτάται από την υδατική συντελεστή διάχυσης του θεραπευτικού παράγοντα και του στρεβλότητα του ιστού. Το ελικοειδές χαρακτηρίζει το βαθμό ελικοειδές από τις οδούς μεταφοράς εντός του πορώδους μέσου. Η μεταβλητή είναι η μεταβλητή ζεύξη μεταφοράς. Ορίζει το ποσό των διαλυμένων μορίων του φαρμάκου που μεταφέρεται από την ενδαγγειακή χώρο σε όλη την τριχοειδή τοίχο στο αντίθετο ιστό και αντιστρόφως (βλέπε Ενότητα 1.2.4). Ο όρος νεροχύτης περιγράφει τη μείωση του αριθμού των μορίων του φαρμάκου από το λεμφικό σύστημα: (12)

Ο όρος νεροχύτη ορίζεται με παρόμοιο τρόπο όπως ο όρος για τη μείωση της ροής από το λεμφικό σύστημα (βλέπε (10 )), εκτός του ότι το γραμμομοριακό κλάσμα του διαλυμένου θεραπευτικού παράγοντα που απαιτείται επιπλέον.

ο όρος νεροχύτης [29] ορίζει την αλληλεπίδραση των μορίων του φαρμάκου με τα κύτταρα του όγκου. Η αλληλεπίδραση συνδέτη-υποδοχέα μειώνει την γραμμομοριακό κλάσμα του ελεύθερης ροής θεραπευτικού παράγοντα: (13)

Εδώ, είναι η συγκέντρωση του υποδοχέα, είναι η συγκέντρωση του υποδοχέα-συνδέτη-συμπλόκου, είναι η κινητική σταθερά για το προς τα εμπρός αντίδραση, δηλαδή τη δέσμευση ενός συνδέτη του μορίου του φαρμάκου με έναν υποδοχέα κυττάρου όγκου. Η κινητική σταθερά για την προς τα πίσω αντίδραση, δηλαδή την διάσπαση του χημικού δεσμού μεταξύ του θεραπευτικού παράγοντα και του κυττάρου, έχει ονομαστεί.

Ο όρος νεροχύτη θεωρείται μόνο σε περιοχές του όγκου, ενώ περιλαμβάνεται μόνο σε περιοχές της υγιούς πνευμονικό ιστό.

1.2.3 πνευμονικό τριχοειδές στρώμα Continuum.

το τριχοειδές συνεχές αντιπροσωπεύει το πνευμονικό τριχοειδές στρώμα γύρω από μία κυψελίδα ως ένα μέσο ποσότητα. Η κίνηση των διαλυμένων μορίων του φαρμάκου εντός πνευμονικά τριχοειδή περιγράφεται με μία προσέγγιση δύο συστατικών μονοφασικό. Η ασυμπίεστο ρευστό φάση αποτελείται από δύο, εντελώς αναμίξιμα, συστατικά: το αίμα και θεραπευτικό παράγοντα. Σύμφωνα με το [30], η ταχύτητα εντός των τριχοειδών αγγείων και μόνο είναι σταθερή στο χρόνο. Τα τριχοειδή μπορεί να αντιμετωπίζεται ως άκαμπτος σωλήνες [19] και λόγω του χαμηλού αριθμού Reynolds μέσα στα τριχοειδή αγγεία, περίπου 0.003 σύμφωνα με το [31], η ροή σέρνεται. Επί του παρόντος, το μοντέλο διπλής συνέχεια δεν λαμβάνονται υπόψη διακυμάνσεις τριχοειδή μορφολογία. Υποθέτει ότι η διάμετρος όλων των πνευμονικών τριχοειδών αγγείων είναι σταθερή (8: η μέση διάμετρος των τριχοειδών της πνευμονικής σύμφωνα με το [14]). Κατά συνέπεια, μια σταθερή τιμή του ιξώδους των 0,0021 υποτίθεται, η οποία συμφωνεί με τη σχέση διάμετρο και εξαρτάται από τον αιματοκρίτη του ιξώδους που αναπτύχθηκε από [18] που χρησιμοποιείται στο VGM.

Καθώς το τριχοειδές στρώμα αντιμετωπίζεται ως ένα πορώδες συνεχές media , νόμος του Darcy μπορεί να εφαρμοστεί για να προσδιοριστεί η ταχύτητα ροής του αίματος. Αυτό έχει αποδειχθεί από [32]. Η μέθοδος απαιτεί τον υπολογισμό των εγγενών tensor διαπερατότητα του συνεχούς, η οποία εξαρτάται κυρίως από τη συνδεσιμότητα των τριχοειδών τμημάτων και η διάμετρος τους. Η εγγενής διαπερατότητα τανυστή του τριχοειδούς κλίνης μπορεί να ληφθεί ανάλογη με την αποτελεσματική υπολογισμό αγωγιμότητα στο [9]. Η περιοχή χωρίζεται σε έναν αριθμό κυβοειδούς υποόγκους. Προκειμένου να υπολογιστεί η διαπερατότητα ενός τέτοιου subvolume στη διεύθυνση Χ, το ολοκλήρωμα της ροής της μάζας υπολογίζεται μεταξύ των δύο όψεων κάθετη προς τον άξονα χ (χρησιμοποιώντας την VGM και το διακριτό τριχοειδές δίκτυο). είναι αυθαίρετα (αλλά διαφορετική) συνοριακές συνθήκες πίεσης και ρυθμίζονται σε όλα τα σκάφη τελικών σημείων που διασχίζουν τα δύο αντίστοιχες όψεις, και χωρίς ροή οριακές συνθήκες που στα υπόλοιπα τέσσερα πρόσωπα (βλέπε Σχήμα 5). Η διαπερατότητα του subvolume στη διεύθυνση Χ έχει τώρα ως εξής: (14), όπου είναι το μήκος του κυβοειδούς σε κατεύθυνση γ και είναι η διατομή της εξεταζόμενης REV παράλληλα προς τον άξονα χ. Οι διαπερατότητες σε γ- καιζ-διεύθυνση υπολογίζεται αναλόγως. Επαναλαμβάνοντας αυτή τη μέθοδο για κάθε subvolume δίνει ένα ετερογενές πεδίο διαπερατότητα για το τριχοειδές στρώμα γύρω από ένα και μόνο φατνίο. Στην ιδανική περίπτωση, κάποιος θα χρησιμοποιήσει μια τεχνική αγγειογραφία υψηλής ανάλυσης, όπως η ακτινοβολία σύγχροτρον τομογραφική ακτίνων Χ μικροσκοπία (srXTM), για να αποκτήσετε την πλήρη επίλυση των τριχοειδών δίκτυο γύρω από ένα φατνίο. Στη συνέχεια, η παραπάνω μεθοδολογία μπορεί να εφαρμοστεί για να προσδιοριστεί μια ρεαλιστική εγγενή tensor διαπερατότητα. Όπως υψηλής ανάλυσης πνευμονική αγγειογραφία δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα για την παρούσα εργασία, ένα τεχνητό δίκτυο κατασκευάζεται αντ ‘αυτού. Σύμφωνα με το [33], τα κυψελιδικά τριχοειδή σχηματίζουν ένα εξαγωνικό δίκτυο. Χρησιμοποιώντας τις αριθμητικές τιμές που παρέχονται από [14], ένα τεχνητό τριχοειδή κλίνη κατασκευάζεται αποτελούμενο από 1.800 τριχοειδή τμήματα, κάθε 8 σε διάμετρο και 10 μακρύ (βλέπε Σχήμα 6). Η εγγενής διαπερατότητα τανυστή του πνευμονικού τριχοειδούς στρώματος επιτυγχάνεται για κυβοειδούς απεικονίζεται στο σχήμα 6, χρησιμοποιώντας την προαναφερθείσα μέθοδο. Οι διαστάσεις του κυβοειδούς στο οποίο είναι ενσωματωμένο το εξάγωνο δίκτυο των τριχοειδών αγγείων εξαρτάται από το μέγεθος του τομέα μοντέλο του μοντέλου φατνίου και έχουν επίδραση επί των τιμών διαπερατότητας (αποτελέσματα παρουσιάζονται στην Ενότητα 2.3).

Σταθερό πιέσεις και ορίζεται σε όλους τους κόμβους που διασχίζουν το αριστερό και το δεξί πρόσωπο φυσιολογικό να χ αντίστοιχα (χωρίς ροή οριακή συνθήκη σε όλους τους κόμβους που διασχίζουν τα άλλα τέσσερα πρόσωπα). Αποτελεσματική διαπερατότητας υπολογίζεται από βαθμίδα πίεσης και αναπόσπαστο ροή μάζας μέσω του τριχοειδούς δικτύου του REV του (εικόνα τροποποιημένο από [9]).

Η

Εξαγωνικό πλέγμα των πνευμονικών τριχοειδών αγγείων ενσωματωμένο σε ένα ορθογώνιο παραλληλεπίπεδο.

Η

με τις παραδοχές που έγιναν στην αρχή του τμήματος 1.2.3 και με δεδομένη την εγγενή διαπερατότητα τανυστής των τριχοειδών συνεχές, η ροή του αίματος και διαλύθηκε θεραπευτικός παράγοντας μπορεί να περιγραφεί με την εξίσωση συνέχειας: (15)

η μεταφορά του διαλυμένου θεραπευτικού παράγοντα αντιπροσωπεύεται από την επακόλουθη εξίσωση: (16), όπου είναι το γραμμομοριακό κλάσμα των μορίων του φαρμάκου διαλύεται στο αίμα. Οι διεργασίες υποβάθμισης του θεραπευτικού παράγοντα είναι ίσες με εκείνες που περιγράφονται προηγουμένως για το μοντέλο αγγειακού γράφημα, ως εκ τούτου, δίνεται από (6). Καθώς το πορώδες του τριχοειδούς συνεχές έχει οριστεί σε ένα, δεν εμφανίζεται στο (15) και (16).

1.2.4 Λειτουργίες ζεύξης για τη ροή και Μεταφορών διαδικασιών μεταξύ των δύο Continua.

Οι διεργασίες ροής και μεταφοράς μεταξύ του ιστού και τριχοειδούς συνεχές περιγράφονται από τις λειτουργίες ζεύξης και, με βάση τη μεταφορά των επιθηλίων μέσω transvascular οδών. Το Σχήμα 7 απεικονίζει τις διαφορετικές μορφολογίες των κυττάρων, η οποία μπορεί να διευκολύνει transvascular μεταφορών, δηλαδή interendothelial σχισμές, θυρίδων, τους πόρους και διακυτταρική κυστίδια. Υπάρχουν δύο κύριοι τρόποι μεταφοράς: διακυτταρικής και paracellular. Η διακυτταρική οδός διασχίζει το ακραίο και βασεοπλευρική μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων και στις περισσότερες περιπτώσεις οδηγεί μέσα από ένα τμήμα της διακυτταρικής σχισμή. Ο τρόπος παρακυτταρικής εκτείνεται σε όλο το μήκος της διακυτταρικής σχισμή.

Η

Η μεταφορά κατά μήκος του τριχοειδούς τοιχώματος εξαρτάται κυρίως από σχετική πίεση και συγκέντρωση κλίσεις (βλέπε Σχήμα 8). Η υδροστατική και οι ογκωτική πιέσεις στην τριχοειδή και στον ενδιάμεσο χώρο καθορίζουν την κατεύθυνση και το μέγεθος της ροής ρευστού μεταξύ των δύο διαμερισμάτων. Το ογκωτική πίεση είναι το άθροισμα του κολλοειδούς-οσμωτικής πίεσης και μια ωσμωτική πίεση που προκαλείται από την επίδραση Gibbs-Donnan. Το κολλοειδές-οσμωτική πίεση σχετίζεται με την οσμωτική πίεση που προκαλείται από μακρομόρια. Τα μεγάλα ανιονικά πρωτεΐνες στο πλάσμα του αίματος δεν μπορεί να περάσει μέσα από τα τριχοειδή τοιχώματα. Μικρές κατιόντα προσελκύονται, αλλά δεν δεσμεύεται με τις μεγάλες ανιονικά πρωτεΐνες. Κατά συνέπεια, τα μικρά ανιόντα θα διασχίσουν τα τριχοειδή τοιχώματα μακριά από τις πρωτεΐνες του πλάσματος πιο γρήγορα από ό, τι μικρό κατιόντα. Αυτή η άνιση κατανομή των διαπερατών ιόντων μεταξύ του ενδοαγγειακή και τη διάμεσο χώρο ονομάζεται αποτέλεσμα και επιρροές Gibbs-Donnan επίσης η ροή του νερού σε όλη την ημιπερατή τριχοειδών αγγείων.

Η

Η εκροή υγρού από τα τριχοειδή αγγεία σε η διάμεσο μήκος του τοιχώματος μικροαγγειακή ονομάζεται διήθηση ή εξαγγείωση. Η εισροή ρευστού ονομάζεται επαναρρόφηση. Το εξαγγειωμένα ρευστό μπορεί είτε να απορροφηθεί από την ίδια ή διαφορετική τριχοειδές, ή μπορεί να αφήσει τον ιστό μέσω του λεμφικού συστήματος [34]. Η διαφορά των υδροστατικών πιέσεων, που ονομάζεται επίσης διατοιχωματική πίεση, και το ογκωτική των πιέσεων μεταξύ των ενδοαγγειακή και στον ενδιάμεσο χώρο προσδιοριστεί η μεταφορά υγρού μέσω του τριχοειδούς τοιχώματος: (17) είναι η πραγματική πίεση διήθησης, και είναι η υδροστατική πίεση στα τριχοειδή αγγεία και διάμεσο χώρο αντίστοιχα. και είναι οι αντίστοιχες ογκωτική πιέσεις. Διαλύτης ροή κατά μήκος του τοιχώματος μικροαγγειακή είναι ανάλογη με την πραγματική πίεση διήθησης. Σύμφωνα με το νόμο του Starling, καθαρή ροή υγρού κατά μήκος ενός τοιχώματος αγγείου δίνεται από [35] 🙁 18), όπου είναι η υδραυλική αγωγιμότητα του τοιχώματος του αγγείου, είναι το εμβαδόν επιφανείας του πνευμονικά τριχοειδή ανά μονάδα όγκου του ιστού. Το τριχοειδές τοίχωμα ενεργεί σαν μία ημιπερατή μεμβράνη και έτσι έχει μια ισχυρή επιρροή από το βαθμό της transvascular ροής ρευστού. Ο συντελεστής ανάκλασης περιγράφει πόσο καλά διαλυμένης ουσίας σωματίδια μπορούν να κινούνται κατά μήκος του τοιχώματος του αγγείου. Μπορεί να διαφέρει από το μηδέν (δηλ χωρίς αντανάκλαση, όλα τα σωματίδια περνούν το φράγμα) προς ένα (μη διαπερατή μεμβράνη). Η εξίσωση (18) χρησιμοποιείται ως λειτουργία ζεύξης για την ροή του ρευστού δια μέσου της διεπαφής μεταξύ του ιστού και τριχοειδούς συνεχές στις εξισώσεις ισοζυγίου μάζας (8) και (15).