Αφηρημένο

Στόχος

Για να αξιολογηθεί η επίδραση της διακοπής του αλκοόλ στον κίνδυνο την ανάπτυξη καρκίνων του λάρυγγα και του φάρυγγα, συνδυάζοντας τα διαθέσιμα στοιχεία στην επιστημονική βιβλιογραφία σε μια μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας έγινε, και μια μετα-ανάλυση εφαρμόστηκε στις ανακτηθούν μελέτες . Η γενικευμένη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η τάση από τα δεδομένα δόσης-απόκρισης για την εκτίμηση αλλαγές στους κινδύνους του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων μετά την κατανάλωση διακοπή.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 9 νομολογία μελέτες ελέγχου περιλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση (4 και 8 εκτιμήσεις για λαρυγγική και του φάρυγγα καρκίνων, αντίστοιχα). Κατά μέσο όρο, η διακοπή της κατανάλωσης αλκοόλ σχετίστηκε με ετήσια μείωση κατά 2% του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνων του λάρυγγα και του φάρυγγα. Υπήρχε μια σημαντική ανομοιογένεια μεταξύ των μελετών του καρκίνου του φάρυγγα, αλλά αυτό οφειλόταν κυρίως σε δύο μελέτες. Ο αυξημένος κίνδυνος λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων που προκαλούνται από το αλκοόλ ήταν αναστρέψιμη? οι χρονικές περίοδοι μέχρι τους κινδύνους που έγινε ίσες με εκείνες του ποτέ πότες ήταν 36 (95% CI 11-106) και 39 (95% CI 13-103) έτη, αντίστοιχα. Επιπλέον, από 5 χρόνια παύσης πόσιμο συσχετίστηκε με μείωση της τάξης του 15% σε οινόπνευμα αυξημένο κίνδυνο λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων.

Συμπέρασμα

Παρά το γεγονός ότι ένα μεγάλο χρονικό διάστημα για να εξαλείψει εντελώς το οινόπνευμα αυξημένο κίνδυνο λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνους, μια σημαντική μείωση του κινδύνου μπορεί να δει κανείς σε σύντομο χρονικό διάστημα (5-10 ετών), και την παύση πόσιμο θα πρέπει να ενθαρρυνθούν να μειώσουν τη συχνότητα εμφάνισης αυτών των καρκίνων.

Παράθεση: Ahmad Kiadaliri Α, Jarl J, Γαβριηλίδης G, Gerdtham UG (2013) αλκοόλ αλκοόλ Παύση και ο κίνδυνος του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνοι: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (3): e58158. doi: 10.1371 /journal.pone.0058158

Επιμέλεια: Antje Timmer, της Βρέμης Ινστιτούτο Προληπτικής Έρευνας και Κοινωνικής Ιατρικής, Γερμανία

Ελήφθη: 23 Οκτώβρη του 2012? Αποδεκτές: 30 Ιαν, 2013? Δημοσιεύθηκε: 1 Μάρτη 2013

Copyright: © 2013 Ahmad Kiadaliri et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οικονομική ενίσχυση από το Συμβούλιο Έρευνας της Σουηδίας (DNR 2009 – 3094) αναγνωρίζεται με ευγνωμοσύνη. Το Πρόγραμμα Οικονομικά της Υγείας (HEP) στο Πανεπιστήμιο του Lund δέχεται επίσης βασική χρηματοδότηση από το Σουηδικό Συμβούλιο για την Επαγγελματική Ζωή και Κοινωνικών Ερευνών (FAS?. DNR 2006-1660), η κυβέρνηση Grant Κλινικής Έρευνας (ALF), και της Περιφέρειας Skåne (Gerdtham) . Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Στοματική κοιλότητα, καρκίνους του στοματοφάρυγγα, του υποφάρυγγα και λάρυγγα, όταν ομαδοποιούνται ως καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, αποτελούν την έβδομη πιο κοινή μορφή καρκίνου στον κόσμο [1]. Το 2008, εκτιμάται ότι περίπου 482.000 νέες περιπτώσεις του χείλους, της στοματικής κοιλότητας, ρινοφάρυγγα, και άλλων καρκίνων του φάρυγγα διαγνώστηκαν σε όλο τον κόσμο. Για τον καρκίνο του λάρυγγα, ο αντίστοιχος αριθμός ήταν 151.000. Την ίδια χρονιά, αυτοί οι καρκίνοι ήταν υπεύθυνες για 355.000 θανάτους σε όλο τον κόσμο [2]. Αυτό σημαίνει ότι σημαντικά οφέλη για την υγεία θα μπορούσαν να επιτευχθούν μέσω αποτελεσματικών στρατηγικών πρόληψης και θεραπείας

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η κατανάλωση αλκοόλ αυξάνει τον κίνδυνο του καρκίνου της στοματικής κοιλότητας, του φάρυγγα, του λάρυγγα και [3] – [5]. . Για παράδειγμα, το Baan et al. [6] διαπίστωσε ότι η κατανάλωση 50 γραμμαρίων καθαρού αλκοόλ την ημέρα συσχετίστηκε με 2-3 φορές υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης αυτών των μορφών καρκίνου σε σύγκριση με τους μη πότες. Παύση ή μείωση της κατανάλωσης αλκοόλ θα μπορούσε ως εκ τούτου να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για τη μείωση του κινδύνου των ασθενειών. Ωστόσο, υπάρχει μια έλλειψη συνοχής στη βιβλιογραφία σχετικά με την επίδραση της διακοπής του αλκοόλ στον κίνδυνο του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου [7]. Με άλλα λόγια, δεν είναι σαφές σε ποιο βαθμό ο αυξημένος κίνδυνος καρκίνου κεφαλής και τραχήλου που οφείλονται στην κατανάλωση αλκοόλ είναι αναστρέψιμη μέσω διακοπή, ούτε είναι σαφές πόσο γρήγορα αυτός ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί. Αν ο αυξημένος κίνδυνος της κατανάλωσης αλκοόλ δεν είναι αναστρέψιμη, τότε το επίκεντρο των προγραμμάτων πρόληψης θα πρέπει να είναι για την πρόληψη ή /και την καθυστέρηση έναρξης ποτό, ενώ αν ο κίνδυνος αυξημένης νόσου είναι αναστρέψιμη, προγράμματα διακοπής μπορεί να είναι μια οικονομικά αποδοτική επιλογή για την καταπολέμηση αυτών των τύπων των καρκίνων σε ομάδες υψηλού κινδύνου.

Μια προηγούμενη μελέτη σε επίπεδο μετα-ανάλυση από Rehm et al. [8] εξέτασαν τη σχέση μεταξύ της παύσης αλκοόλ και του κινδύνου καρκίνου κεφαλής και τραχήλου και ανέφερε τον κίνδυνο για ορισμένες χρονικές στιγμές μετά την κατανάλωση διακοπή. Βρήκαν ότι ο κίνδυνος καρκίνου κεφαλής και τραχήλου αυξημένα μέχρι και 10 πρώτα χρόνια της εγκατάλειψης πόσιμο και μειωθεί, μετά το σημείο αυτό.

Ξεχωριστή ανάλυση των διαφόρων τύπων καρκίνου κεφαλής και τραχήλου μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικές τάσεις σε σύγκριση με τα αποτελέσματα από συγκεντρωτική ανάλυση [10]. Ως εκ τούτου, δύο ξεχωριστές αναλύσεις διεξήχθησαν προκειμένου να απαντήσει στα ακόλουθα ερευνητικά ερωτήματα: Ποια είναι η υπάρχουσα γνώση σχετικά με την επίδραση της διακοπής του πόσιμου σχετικά με τον κίνδυνο του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων; Συγκεκριμένα, είναι ο κίνδυνος αναστρέψιμη και, αν ναι, πόσο γρήγορα δεν θα πέσει; Ως εκ τούτου, μια μετα-ανάλυση εφαρμόστηκε με βάση τις σχετικές μελέτες που εντοπίστηκαν μέσω της συστηματικής ανασκόπησης της βιβλιογραφίας και τις κατάλληλες μεθόδους εκτίμησης.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης

Μια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας ήταν πραγματοποιήθηκε τον Ιούλιο του 2010 από έναν συγγραφέα (GG) και να επαληθεύεται ανεξάρτητα και ενημερώθηκε το Φεβρουάριο-Μάρτιο του 2012 και Δεκεμβρίου 2012 από άλλο συγγραφέα (ΑΑΚ). PubMed /MEDLINE, EMBASE, Scopus, Οβίδιος και Web of Science αναζητήθηκαν χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους: [ «αλκοόλη» ΚΑΙ ( «λάρυγγα» Ή «λάρυγγα» Ή «ανώτερης αναπνευστικής οδού» Ή «το κεφάλι και το λαιμό» OR «προφορική» Ή «στοματοφαρυγγική» Ή «φαρυγγικό») και «κινδύνου» ΚΑΙ ( «καρκίνο ή καρκίνωμα *» Ή «νεόπλασμα» Ή «νεοπλασματική» Ή «πλακωδών κυττάρων») ΚΑΙ ( «παύση» ή «αποχή» Ή «απέχοντες» Ή «κόψει πόσιμο «Ή» εγκατάλειψη πόσιμο «Ή» σταματήσουν να πίνουν «Ή» σταματώντας πόσιμο »)]. Οι κατευθυντήριες γραμμές PRISMA [11] ακολούθησε σε αυτή τη διαδικασία.

Η επιλογή των μελετών

εφαρμόστηκαν πέντε κριτήρια αποκλεισμού. Μια μελέτη που εξαιρούνται από την αναθεώρηση, εάν: 1) δεν είχε ερευνήσει λάρυγγα ή καρκίνο του φάρυγγα (ICD-10 κωδικοί CO 1-C10? C12-C14? C32? DOO? Και DO2.0)? 2) δεν είχε εκδοθεί στα αγγλικά? 3) δεν ποσοτικά συλλάβει την επίδραση του χρόνου από το πόσιμο διακοπή για τον κίνδυνο λάρυγγα ή του φάρυγγα καρκίνο? 4) ήταν ένα άρθρο ανασκόπησης? ή 5), δεν διεξήχθη σε ανθρώπους. Μελέτες που περιλάμβαναν τα άτομα που είχαν ήδη την ασθένεια (π.χ. αυτές που μελετούν την επίδραση της διακοπής του πόσιμου σχετικά με την ανάκτηση) επίσης αποκλείεται.

Η αρχική έρευνα είχε ως αποτέλεσμα το 2032 άρθρα. Μετά την εξαίρεση των αντιγράφων και μη σχετικές μελέτες, επιλέχθηκαν 30 άρθρα για την πλήρη εξέταση κείμενο. Οι κατάλογοι αναφοράς αυτών των 30 μελετών αναζήτηση με το χέρι. Συνολικά, 13 άρθρα πέρασαν τα κριτήρια αποκλεισμού για τη συστηματική επανεξέταση. Το Σχήμα 1 δείχνει την διαδικασία της επιλογής μελέτης. Μεταξύ αυτών των 13 μελετών, η μελέτη από Takezaki et al. [12] δεν παρουσίασε επαρκή στοιχεία για την μετα-ανάλυση και αποκλείστηκε από το τμήμα της μελέτης. Επιπλέον, η μελέτη από Rehm et al. [8] ήταν μια μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων από τις άλλες μελέτες που προσδιορίζονται στην αναζήτησή μας, και ως εκ τούτου, εξαιρούνται από μας μετα-ανάλυση. Όπως, τη μελέτη από Marron et al. [7] περιλαμβάνονται οι μελέτες από Franceschi et al. [24] και Hayes et al. [25], οι δύο αυτές μελέτες δεν περιλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση για να αποφύγει να δώσει πάρα πολύ βάρος σε αυτά τα συγκεκριμένα δείγματα. Η μελέτη από Marron et al [7] ήταν μια ανάλυση σε ατομικό επίπεδο και τα αποτελέσματα των περισσοτέρων από τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση τους δεν έχουν δημοσιευθεί αλλού. Όσον αφορά την θέση του καρκίνου, τέσσερις μελέτες ανέφεραν των εκτιμήσεων του κινδύνου για καρκίνο του λάρυγγα και δέκα για τον καρκίνο του φάρυγγα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ορισμένες μελέτες ανέφεραν οι εκτιμήσεις του κινδύνου και για τους δύο τύπους καρκίνου, και έτσι συνολικά 12 εκτιμήσεων από 9 μελέτες χρησιμοποιήθηκαν στη μετα-ανάλυση.

Η

Δεδομένα εξόρυξη

τα κύρια στοιχεία που εξάγονται από τις επιλεγμένες μελέτες περιλαμβάνονται: φορά από το πόσιμο διακοπή και συναφείς εκτιμήσεις κινδύνου με διαστήματα εμπιστοσύνης, το είδος της μελέτης, τη χώρα, χρόνια σπουδών, το μέγεθος του δείγματος, την ηλικία και το φύλο χαρακτηριστικά του δείγματος και στατιστική μέθοδος. Ένα πρόσθετο κομμάτι των πληροφοριών που συλλέγονται από τις περιλαμβάνονται μελέτες ήταν ο ορισμός του πρώην πότης. Προκειμένου να αποφευχθεί το φαινόμενο «άρρωστο λιποτάκτης» (δηλαδή άτομα εγκατάλειψη πόσιμο λόγω ασθένειας), κάναμε μια διάκριση μεταξύ των μελετών που απαιτούνται ένα χρονικό διάστημα που μεσολαβεί μεταξύ της παύσης ποτό και ορίζεται ως πρώην πότης και μελέτες που δεν απαιτούν χρόνο καθυστέρηση. Ο λόγος για αυτό είναι ότι συγκρίνοντας υγιείς πότες με άρρωστα πρώην καπνιστές οι οποίοι έχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνων του λάρυγγα και του φάρυγγα μπορεί να υποτιμούν την αποτελεσματικότητα της παύσης [13]. Όπως χρόνια από την παύση πόσιμο αναφέρθηκαν σε κατηγορίες, τα μεσαία σημεία των κατηγοριών χρησιμοποιήθηκαν ως μέτρο δόση. Όπου οι κατηγορίες ήταν ανοιχτές, εφαρμόστηκε το ίδιο χρονικό πλάτος με την προηγούμενη κατηγορία. Τρέχουσες πότες χρησιμοποιήθηκαν ως κατηγορία αναφοράς στην ανάλυση. Για μελέτες που χρησιμοποιούν μια διαφορετική ομάδα αναφοράς, που υπολογίζεται εκ νέου τις εκτιμήσεις κινδύνου και διαστήματα εμπιστοσύνης τους, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο που προτείνει Hamling et al. [14]. Σε αυτή τη μέθοδο, το πρώτο τραπέζι, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των περιπτώσεων και ελέγχων σε κάθε κατηγορία είναι κατασκευασμένη και, στη συνέχεια, οι αριθμοί αυτοί ομαδοποιούνται σε έναν πίνακα 2 × 2 από τα ανοίγματα και στη συνέχεια ΕΑΠ και πιστωτικών ιδρυμάτων υπολογίζονται χρησιμοποιώντας τις σχετικές εξισώσεις (για περισσότερες πληροφορίες δείτε [ ,,,0],14]).

Η στατιστική ανάλυση

Το μέτρο επίδραση του ενδιαφέροντος ήταν σχετικός κίνδυνος (RR), αλλά όπως όλα τα ανακτώνται μελέτες ήταν ασθενών-μαρτύρων, ανέφεραν αναλογίες πιθανοτήτων (OR). Όταν η επικράτηση μιας ασθένειας είναι χαμηλή, οι δύο αυτές τιμές είναι περίπου ίσες [15]. Μαθηματικά-μιλώντας, είναι ευκολότερο να χρησιμοποιήσετε ΕΑΠ στη μετα-ανάλυση [16], [17], και γι ‘αυτό αντιμετωπίζονται όλα τα μέτρα που ΕΑΠ, ενώ την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, όπως σχετικούς κινδύνους.

Για να διαμορφώσει το δόσης-απόκρισης σχέση μεταξύ των ετών από το πόσιμο διακοπή και τον κίνδυνο της νόσου, χρησιμοποιήσαμε τη μέθοδο που προτείνει η Γροιλανδία et al. [18] και αναπτύχθηκε από Orsini et al. [9]. Σε αυτή τη μέθοδο, η τεχνική γενικευμένη ελαχίστων τετραγώνων (GLS) χρησιμοποιείται για την εκτίμηση του φορέα β συντελεστές παλινδρόμησης στο ακόλουθο μοντέλο [9]: όπου το Υ είναι μια Ν × 1 διάνυσμα των αναφερθέντων λόγων πιθανοτήτων, το χ είναι ένας n × k πίνακας του k συμπαράγοντες για τη μελέτη i και το επίπεδο n δόση, β είναι ak × 1 διάνυσμα των συντελεστών παλινδρόμησης, και e είναι ένας n × 1 διάνυσμα τυχαία σφάλματα. Το κύριο πλεονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι ότι μας επέτρεψε να λογοδοτήσει για την συσχέτιση μεταξύ των εκτιμήσεων κινδύνου στις κατηγορίες διακοπή αλκοόλ, και ως εκ τούτου να αποφευχθεί η υποτίμηση που προκαλούνται από τις παραδοσιακές μεθόδους [9].

Οι κίνδυνοι του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων οφείλεται σε μια αύξηση κατά ένα έτος της διάρκειας της διακοπής του αλκοόλ υπολογίστηκαν με βάση τα συγκεντρωτικά στοιχεία. Στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών εξετάστηκε χρησιμοποιώντας το στατιστικό Q (P-value & lt? 0.05) [19]. Εάν κάποια ανομοιογένεια ήταν παρούσα, τροποποιητές επίδραση με βάση τα χαρακτηριστικά των περιελάμβανε μελέτες προστέθηκαν στο μοντέλο για να εξηγήσει την ετερογένεια. Στην περίπτωση αυτή, οι συντελεστές σε αυτά τροποποιητές αποτέλεσμα δείχνουν την σχέση δόσης-απόκρισης σε μία υποομάδα των μελετών. Αν ετερογένεια παρέμεινε, εφαρμόστηκε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων. Το μοντέλο υποθέτει ότι οι μελέτες εκτιμούν διαφορετικά υποκείμενα μεγέθη αποτέλεσμα, και ενσωματώνει αυτή μεταξύ μελετών μεταβολή στην ανάλυση [20]. Ξεχωριστά μοντέλα αναπτύχθηκαν για λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων. Να εξετάσει κάθε γραμμικότητας στα log-γραμμικές σχέσεις δόσης-απόκρισης, χρησιμοποιήσαμε τη μέθοδο κυβικά splines? Αυτό μας επέτρεψε να αξιολογήσουν μη γραμμικότητα τόσο γραφικά όσο και από την επίσημη στατιστική δοκιμασία [21]. Σε αυτό το μοντέλο, ένα τέσσερις-κόμπο περιορίζεται κυβικά μετασχηματισμού spline εφαρμόστηκε στα δεδομένα συγκεντρώνονται δόση, και η κοινή μηδενική υπόθεση ότι οι συντελεστές παλινδρόμησης των μετασχηματισμών spline είναι όλοι ίσοι με το μηδέν ελέγχθηκε [21]. Contour-ενισχυμένη οικόπεδα χοάνη [22] και τη δοκιμή ασυμμετρία παλινδρόμησης του Egger του [23] (σελ & lt? 0,05 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση). Χρησιμοποιήθηκαν για να ελέγξετε για οποιαδήποτε πιθανή προκατάληψη δημοσίευση μας μετα-ανάλυση

για να ελέγξετε την επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με τα αποτελέσματα, η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε παραλείποντας κάθε μελέτη με τη σειρά του και στη συνέχεια εκ νέου εκτίμηση της περίληψης επίδραση των υπολοίπων μελετών. Μια πρόσθετη ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για τον καρκίνο του φάρυγγα, λόγω του γεγονότος ότι οι μελέτες με Balaram et al. [38] και κόλαρο στραγγαλισμού et al. [41] δεν αναφέρει ότι οι περιπτώσεις είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένη. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας την έκδοση 11 του πακέτου λογισμικού Stata [26].

Για να ποσοτικοποιηθεί το μήκος του χρόνου που απαιτείται μετά την κατανάλωση διακοπή για το οινόπνευμα αυξημένο κίνδυνο λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων να πέσει στο επίπεδο του ποτέ δεν πότες, μια άλλη μετα-ανάλυση διεξήχθη. Στην ανάλυση αυτή, ο κίνδυνος δεν πότες σε σύγκριση με την τρέχουσα πότες όπως αναφέρεται στα περιλαμβάνονται μελέτες εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας Forrest οικόπεδα. Η εκτίμηση αυτή σε συνδυασμό με την εκτιμώμενη ετήσια μείωση του κινδύνου που οφείλεται σε πόσιμο διακοπή στην ποσοτικοποίηση του αριθμού των ετών που απαιτούνται μέχρι να εξαφανιστεί ο αυξημένος κίνδυνος της κατανάλωσης αλκοόλ.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των 13 μελετών που εντοπίστηκαν στη συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας παρουσιάζονται στον πίνακα 1 (περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με τα χαρακτηριστικά των μελετών δίδονται στον πίνακα S1 στο συμπληρωματικό). Οι μελέτες δημοσιεύτηκαν μεταξύ 1969 και 2011, και κάλυπτε τα έτη κυμαίνονται από το 1966 έως το 2000. Πέντε διεξήχθησαν στη Λατινική Αμερική και την Καραϊβική, τρεις στην Ευρώπη, και τρία στην Ασία, ενώ ένας ήταν συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών που έχουν διεξαχθεί κυρίως στην ΗΠΑ. Έντεκα από τις μελέτες είχαν σχεδιασμό case-control, και μία ήταν η συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών ασθενών-μαρτύρων [7]. Οι περιπτώσεις καρκίνου επιβεβαιώθηκαν ιστολογικά στις περισσότερες μελέτες, και το νοσοκομείο ήταν η κύρια πηγή των ελέγχων στην πλειοψηφία των μελετών που περιλαμβάνονται. Η ηλικία των συμμετεχόντων κυμαίνονταν από 15 χρόνια σε πάνω από 90. εκτιμήσεις των Φύλων ειδικά υπολογίστηκαν σε τέσσερις μελέτες, αν και τρεις από αυτούς επικεντρώνονται μόνο σε άνδρες. Σε όλες τις μελέτες, οι άνδρες αποτελούσαν το κύριο μέρος των περιπτώσεων, και όλες τις μελέτες, αλλά δύο [12], [27] εφαρμόζεται αντιστοίχιση των περιπτώσεων και ελέγχων, κυρίως με την ηλικία και το φύλο (βλέπε πίνακα S1 στο συμπληρωματικό). Η μελέτη από τον Martinez et al. [28] ήταν η μόνη που δεν ελέγχουν για τυχόν παράγοντας σύγχυσης για τον υπολογισμό των ΕΑΠ και δεν απαιτεί καμία χρονική υστέρηση μεταξύ κόψετε το ποτό και ορίζεται ως πρώην πότης.

Η

καρκίνο του λάρυγγα

Σχήμα 2Α δείχνει τη σχέση μεταξύ χρόνου αφού το πόσιμο παύση και του κινδύνου καρκίνου του λάρυγγα, όπως αναφέρθηκαν στις περιλαμβάνονται μελέτες. Σε γενικές γραμμές, οι μελέτες έδειξαν αύξηση του κινδύνου κατά τα πρώτα χρόνια μετά τη διακοπή, ακολουθούμενη από μια πτωτική τάση.

Η

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τα αποτελέσματα της ανάλυσης μετα-παλινδρόμησης. Κανένας από τους τροποποιητές επίδραση ήταν σημαντική, και έτσι Μοντέλο 1 ήταν το προτιμώμενο μοντέλο. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του λάρυγγα μειώθηκε κατά 2% κατά μέσο όρο ετησίως από τη διακοπή, έτσι ώστε, για παράδειγμα, ένα άτομο που σταμάτησαν την κατανάλωση αλκοόλ πριν από δέκα χρόνια θα έχει 82% του κινδύνου μιας τρέχουσας πότης. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ενός μη γραμμική σχέση μεταξύ της διακοπής της κατανάλωσης αλκοόλ και του κινδύνου καρκίνου του λάρυγγα (P για την μη γραμμικότητα = 0,98? Σχήμα S1 στο συμπληρωματικό).

Η

Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του λάρυγγα ήταν 47% (OR 0,53, 95% CI 0,37 – 0,75) χαμηλότερη για ποτέ πότες από ό, τι για την τρέχουσα πότες (Σχήμα 3). Συνδυάζοντας αυτή την εικόνα με τα αποτελέσματα της μετα-παλινδρόμησης σημαίνει ότι η αλκοόλη που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του λάρυγγα θα διαρκέσει 36 (95% CI: 11-106). Χρόνια μετά την κατανάλωση ισχύος (Εικόνα 4Α)

Η

θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος δεν αναμένεται να πέσει κάτω από αυτό ποτέ δεν πότες, ακόμη και αν οι αριθμοί που υποδηλώνουν αυτό.

η

φάρυγγα καρκίνο

οι συσχετίσεις μεταξύ των ετών από το πόσιμο παύση και τον κίνδυνο του καρκίνου του φάρυγγα στις συμπεριλαμβανόμενες μελέτες δείχνονται στο Σχήμα 2Α, και τα αποτελέσματα της ανάλυσης μετα-παλινδρόμησης στον πίνακα 2. Υπήρξε σημαντική ανομοιογένεια μεταξύ των μελετών του καρκίνου του φάρυγγα, η οποία δεν μπορεί να εξηγηθεί πλήρως από τον έλεγχο για παρατηρήσιμες παράγοντες. Ως εκ τούτου, τυχαίων δράσεων μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για να συλλάβει την ανεξήγητη ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Με βάση τη στατιστική και τις επιπτώσεις τροποποιητές επίπεδο σημαντικότητας Q, Μοντέλο 5 θεωρήθηκε το προτιμώμενο μοντέλο. Τα αποτελέσματα αυτού του μοντέλου έδειξε ότι παύση αλκοόλ μειώνει τον κίνδυνο κατά 2% ανά έτος κατά μέσο όρο, το οποίο αντιστοιχεί σε μείωση 18% στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του φάρυγγα μετά από 10 χρόνια σε σύγκριση με την τρέχουσα πότες. Το αποτέλεσμα αυτό βασίζεται στις μελέτες που ελέγχονται για το κάπνισμα και χρησιμοποιούνται ταιριάζουν στη μελέτη (6 από 8 μελέτες). Η πτώση του κινδύνου ήταν σημαντικά υψηλότερη στη μελέτη που δεν ελέγχουν για το κάπνισμα [28], ενώ ο κίνδυνος στην πραγματικότητα αυξήθηκε πάροδο του χρόνου σε μη συμφωνημένα μελέτη ασθενών-μαρτύρων [27]. Το κυβικό ανάλυση spline δεν έδειξε στοιχεία μιας μη γραμμικής σύνδεσης μεταξύ της παύσης πόσιμο και το log-κίνδυνο καρκίνου του φάρυγγα (P για την μη γραμμικότητα = 0,46? Σχήμα S2 στο συμπληρωματικό). Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του φάρυγγα ήταν 53% (ή 0,47? 95% CI 0,31 – 0,70) χαμηλότερη για ποτέ πότες σε σύγκριση με την τρέχουσα πότες (Σχήμα 3). Αυτό σημαίνει ότι η αλκοόλη που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του φάρυγγα θα διαρκέσει 39 (95% CI 13 έως 103) χρόνια μετά την κατανάλωση ισχύος (Σχήμα 4Β).

Ανάλυση ευαισθησίας

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, με εξαίρεση τις μελέτες από Balaram et al. [38] και κόλαρο στραγγαλισμού et al. [41] στη μετα-ανάλυση δεν άλλαξε την ή ενός επιπλέον έτους από τη διακοπή κατανάλωσης. Με άλλα λόγια, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στον κίνδυνο μεταξύ των μελετών τα οποία επιβεβαιώνουν τα κρούσματα καρκίνου ιστολογικά και εκείνων που δεν [38] έκαναν, [41]. Στην περίπτωση αυτή, ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του φάρυγγα ήταν 55% (ή 0,45? CI: 0,27 – 0,74) χαμηλότερη για ποτέ πότες σε σύγκριση με την τρέχουσα πότες, που σημαίνει ότι η αλκοόλη που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του φάρυγγα θα διαρκέσει 39 (95% CI :. 11 έως 103) χρόνια

η

τα αποτελέσματα μιας άλλης ανάλυσης ευαισθησίας έδειξε ότι καμία μελέτη είχε σημαντική επίδραση στα αποτελέσματα. Επιπλέον, τα αποτελέσματα του περιγράμματος-ενισχυμένη οικόπεδα χωνί έδειξε ότι δεν υπήρχαν αρκετά στοιχεία για να καταλήξει στο συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα που υπέστη από προκαταλήψεις δημοσίευση (Εικόνες S3 και S4 στο συμπληρωματικό). δοκιμή του Egger επιβεβαίωσε επίσης την έλλειψη ισχυρές ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης μας μετα-ανάλυση (P = 0.404 για το λάρυγγα και P = 0,339 για φαρυγγικό).

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη εξετάζονται και αναλύονται τα αποτελέσματα των 13 μελετών ερευνά την επίδραση της διακοπής του πόσιμου σχετικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνων του λάρυγγα και του φάρυγγα. Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυση έδειξε ότι υπάρχει μια σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ της παύσης ποτό και μια παρακμάζουσα κίνδυνο λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων. Πίνοντας διακοπή συνδέθηκε με ένα μέσο όρο 2% χαμηλότερο κίνδυνο ανά έτος σε σύγκριση με την τρέχουσα πότες. Αυτή η μείωση του κινδύνου σημαίνει ότι, σε σύγκριση με τον εκτιμώμενο κίνδυνο ποτέ πότες, περίπου το 15% του αλκοόλ που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνων του λάρυγγα και του φάρυγγα εξαφανίζεται μετά από 5 χρόνια παύσης πόσιμο. Επιπλέον, ο κίνδυνος μειώθηκε ταχύτερα κατά τα πρώτα έτη μετά την κατανάλωση διακοπή. Ως εκ τούτου, αν και ένα μεγάλο χρονικό διάστημα που απαιτείται για την πλήρη μείωση των κινδύνων, υπάρχουν σημαντικές ευεργετικές επιδράσεις της διακοπής του αλκοόλ σε σύντομο χρονικό διάστημα.

Βρήκαμε ότι θα χρειαστούν περισσότερα από 35 χρόνια για την αυξημένο κίνδυνο της κατανάλωσης αλκοόλ να μειωθεί στο επίπεδο του ποτέ πότες. Rehm et al. [8] έδειξε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου κεφαλής και τραχήλου μεταξύ των ατόμων που σταμάτησαν το πόσιμο για περισσότερα από 16 χρόνια ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι μεταξύ ποτέ πότες (0,72 έναντι 0,46). Αυτό μακροχρόνια επίδραση του πόσιμου στον κίνδυνο της νόσου έχει τεκμηριωθεί για άλλους τύπους καρκίνων. Για παράδειγμα, προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει ότι το 16,5 (95% CI: 13-24) και 23 (95% CI: 14-70) Τα χρόνια της αποχής που απαιτείται πριν από το αυξημένο κίνδυνο πόσιμου εξαφανίζεται για οισοφάγου και καρκίνο του ήπατος, αντίστοιχα [29 ], [30]. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη της γραμμικότητας στα log-γραμμικές σχέσεις δόσης-απόκρισης στη μελέτη μας. Αυτό σημαίνει ότι δεν υπήρχαν αρκετά στοιχεία για να υποθέσουμε ότι ο κίνδυνος του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων αυξάνεται αρχικά και μετά τη λήξη και στη συνέχεια μειώνεται. Ωστόσο, το μοντέλο μας είναι log-γραμμική, αυτό σημαίνει ότι ο χρόνος δεδομένου ότι οι αυξήσεις διακοπή, η πτώση στον κίνδυνο ανάπτυξης του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων θα μειωθεί. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τα ευρήματα της Rehm et al. [8], οι οποίοι ανέφεραν αύξηση του κινδύνου καρκίνου κεφαλής και τραχήλου κατά τα πρώτα έτη μετά τη διακοπή. Υπάρχουν αρκετές πιθανές εξηγήσεις για αυτή τη διαφορά. Πρώτον, η τρέχουσα μελέτη χρησιμοποίησε μια διαφορετική μέθοδο? χρησιμοποιήσαμε το γενικευμένο μοντέλο ελάχιστων τετραγώνων για την εκτίμηση της τάσης (GLST) της σχέσης δόσης-απόκρισης, ενώ Rehm et al. [8] χρησιμοποιείται γραμμική παλινδρόμηση και κυβικά ανάλυση πολυωνυμικής παλινδρόμησης. Η GLST επιτρέπει τροποποιητές αποτέλεσμα να αντιπροσωπεύουν μεταξύ μελέτη ετερογένεια, και ευθύνεται για το γεγονός ότι όλες οι ομάδες παύση μια ομάδα κοινό σημείο αναφοράς [18]. Επίσης, επιτρέπει την εκτίμηση της πλήρους χρονικό διάστημα έως ότου ο αυξημένος κίνδυνος σχετίζονται με το αλκοόλ εξαφανίζεται εντελώς (δηλαδή παρέκταση). Δεύτερον, χωριστές αναλύσεις διεξήχθησαν για λαρυγγική και του φάρυγγα καρκίνων στην τρέχουσα μελέτη, ενώ Rehm et al. [8] συγκεντρώθηκαν αυτά και άλλους καρκίνους, όπως καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Τέλος, η παρούσα μελέτη περιελάμβανε τέσσερις περισσότερες μελέτες [7], [12], [27], [42] από το Rehm et al. [8].

Δεν υπήρξε καμία ένδειξη της ετερογένειας στις μελέτες του καρκίνου του λάρυγγα. Ωστόσο, υπήρξε σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια στις μελέτες του καρκίνου του φάρυγγα. Ένα σημαντικό μέρος αυτής της ετερογένειας εξηγήθηκε από δύο μελέτες, οι οποίες είχαν δημοσιευθεί πριν από το 2000 [27], [28]? ένας δεν ελέγχει για το κάπνισμα [28], και η άλλη δεν χρησιμοποίησε αντιστοίχιση μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων [27]. Έχει ήδη δείξει ότι υπάρχει ένα αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης μεταξύ του καπνίσματος και της κατανάλωσης αλκοόλ σε δύο μορφές: α πολλαπλασιαστική αύξηση του κινδύνου [31], καθώς και μια υψηλότερη πιθανότητα να κόψετε το κάπνισμα μετά την κατανάλωση ισχύος [32]. Ως εκ τούτου, εάν η μελέτη δεν ελέγχει για το κάπνισμα, ο συντελεστής διακοπή αλκοόλ θα περιλαμβάνει την επίδραση αλληλεπίδραση και η κλίση είναι πιθανό να είναι πιο απότομη σε σύγκριση με τις μελέτες που ελέγχουν για το κάπνισμα? Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι αυτό πράγματι συνέβαινε. Όσον αφορά την αύξηση του κινδύνου μετά την κατανάλωση διακοπή στη μελέτη μη συμφωνημένα περίπτωση ελέγχου, δεν υπάρχει συγκεκριμένος λόγος να πιστεύουμε ότι ο κίνδυνος θα πρέπει να αυξηθεί ή να μειωθεί, και πιστεύουμε ότι αυτό σχετίζεται μόνο με τα δεδομένα της μελέτης από Takezaki [27]. Ωστόσο, όπως μεταξύ μελετών ετερογένεια παρέμειναν μετά τον έλεγχο για αυτές τις τροποποιητές αποτέλεσμα, ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων χρησιμοποιήθηκε για να συλλάβει την ανεξήγητη ετερογένεια.

Όπως όλα περιλαμβάνονται μελέτες ήταν μη πειραματικές μελέτες, έλεγχο για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, είναι σημαντικό για να εκτιμηθεί μια αμερόληπτη επίδραση της διακοπής του σχετικά με τον κίνδυνο. Ενώ, μερικές από συγχυτικούς παράγοντες όπως η ηλικία και το κάπνισμα ήταν ελεγχόμενη στις περισσότερες μελέτες, μόνο δύο πρόσφατες μελέτες [7], [42] που ελέγχεται για το ποσό ή το μήκος του πόσιμου πριν από τη διακοπή. Επομένως, δεν είναι προφανές ότι αν αυτές οι μελέτες εκτιμάται ότι το αμερόληπτες μέση θεραπευτική επίδραση της διακοπής του πόσιμου σχετικά με τον κίνδυνο του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων.

Όπως έχουμε επικεντρωθεί στην εμφάνιση του πρώτου καρκίνου, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης μπορεί να μην είναι ισχύει για τον κίνδυνο επανεμφάνισης του καρκίνου μεταξύ των ανθρώπων που ήδη είχε ένα. Για παράδειγμα, την Ημέρα et al. [43] δεν ανέφεραν μείωση του κινδύνου της δεύτερης από του στόματος και του φάρυγγα καρκίνων που συνδέονται με την εγκατάλειψη πόσιμο ή μετά τη διάγνωση του πρώτου. Η εκτίμηση της επίδρασης της διακοπής του πόσιμου σχετικά με την επανεμφάνιση του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων με κύρια ή δευτερεύουσα ερευνητική μελέτη είναι ένα θέμα για μελλοντική έρευνα.

Τα βασικά πλεονεκτήματα της παρούσας μελέτης είναι η χρήση μιας κατάλληλης μεθόδου για τη λήψη η σχέση δόσης-απόκρισης που μας με ιδιαίτερες ικανότητες για να εκτιμηθεί η ή ανά κάθε επιπλέον έτος της διακοπής, αντί της εκτίμησης ΕΑΠ για ορισμένα χρονικά σημεία μετά τη διακοπή (όπως έγινε με τον Ρεμ et al [8]), και η συμπερίληψη των πιο πρόσφατα στοιχεία σχετικά με το αλκοόλ παύση και τον κίνδυνο του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων.

Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης θα πρέπει να ερμηνεύονται με κάποιους περιορισμούς στο μυαλό. Πρώτον, το επίπεδο, τον τύπο και το μήκος της κατανάλωσης πριν από την εγκατάλειψη έχουν δείξει να έχουν αντίκτυπο στον κίνδυνο της ανάπτυξης του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων [8], [33] – [36]. Αν αυτοί οι παράγοντες επηρεάζουν την μείωση του κινδύνου μετά την κατανάλωση διακοπή, τότε τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης μπορεί να είναι μεροληπτική, ανάλογα με την κατανομή αυτών των παραγόντων μεταξύ των πρώην πότες. Από τη μια πλευρά, το πιθανότερο είναι ότι η πλήρης πρώην καπνιστές είναι προκατειλημμένη προς βαρύτερα κατανάλωσης, η οποία θα μπορούσε να σημαίνει ότι η εκτίμηση της τρέχουσας μελέτης του χρόνου που απαιτείται για την κατανάλωση οινοπνεύματος αυξημένο κίνδυνο να εξαφανιστεί εντελώς, θα υπερβολικές για ένα ελαφρύ /μέτρια πότης. Από την άλλη πλευρά, βαριά καταναλωτές μπορεί να έχουν ταχύτερη μείωση του κινδύνου λόγω του υψηλότερου κινδύνου έναρξης. Η έλλειψη στοιχείων καθιστά αδύνατη να αποφανθεί σχετικά με το ζήτημα αυτό, το οποίο επομένως αφήνεται για μελλοντική έρευνα. Δεύτερον, όλες οι εντοπίστηκαν μελέτες ήταν μελέτες ασθενών-μαρτύρων? αυτά είναι ευαίσθητα να υπενθυμίσει, πληροφορίες και επιλογή προκατάληψη, η οποία με τη σειρά τους μπορεί να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης. Τρίτον, υπάρχουν κάποιες άλλων παραγόντων, όπως ο δείκτης μάζας σώματος και κατανάλωση φρούτων και λαχανικών, τα οποία θα μπορούσαν να σχετίζονται τόσο κίνδυνο καρκίνου και την παύση πόσιμο. περιορισμούς των δεδομένων εμπόδισε τον έλεγχο για αυτές τις συγχυτικούς παράγοντες. Τέταρτον, μας εκτιμάται αναλογίες πιθανοτήτων για τον κίνδυνο του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων για την τρέχουσα πότες σε σύγκριση με το ποτέ πότες βασίστηκε αποκλειστικά και μόνο στις μελέτες που εντοπίστηκαν για μας μετα-ανάλυση, η οποία δεν είναι αντιπροσωπευτική του συνόλου των μελετών που συγκρίνουν τις δύο αυτές ομάδες. Αυτό το μικρό αριθμό των μελετών είχε ως αποτέλεσμα ένα μεγάλο διάστημα εμπιστοσύνης κατά την εκτίμησή μας, και ως εκ τούτου η εξωτερική εγκυρότητα της συγκεκριμένης εκτίμησης της μελέτης είναι περιορισμένη.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η διακοπή του αλκοόλ πόσιμο σχετίζεται με μείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνων του λάρυγγα και του φάρυγγα, αν και ένα σημαντικό χρονικό διάστημα απαιτείται προκειμένου για τον αυξημένο κίνδυνο οινόπνευμα για να εξαφανιστεί εντελώς. Ωστόσο, μια σημαντική μείωση του κινδύνου μπορεί να δει κανείς σε σύντομο χρονικό διάστημα (5-10 ετών), και την παύση πόσιμο θα πρέπει να ενθαρρυνθούν να μειώσουν τη συχνότητα εμφάνισης του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων. Επιπλέον, η διεξαγωγή μεγάλες προοπτικές μελέτες προκειμένου να παρέχουν πιο αξιόπιστες εκτιμήσεις προτείνονται. Επιπλέον, η εκτίμηση της επίδρασης του επιπέδου και της διάρκειας της κατανάλωσης πριν από τη διακοπή για τον κίνδυνο του λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνων είναι μια ερώτηση για μελλοντική έρευνα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ έτη από την εγκατάλειψη και τους σχετικούς κινδύνους του καρκίνου του λάρυγγα. Γραμμές με μεγάλη παύλες δείχνουν το 95% διάστημα εμπιστοσύνης για την εντοιχισμένη μη γραμμική τάση (συνεχής γραμμή). Γραμμές με μικρή παύλες δείχνουν την γραμμική τάση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0058158.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ έτη από την εγκατάλειψη και τους σχετικούς κινδύνους του καρκίνου του φάρυγγα. Γραμμές με μεγάλη παύλες δείχνουν το 95% διάστημα εμπιστοσύνης για την εντοιχισμένη μη γραμμική τάση (συνεχής γραμμή). Γραμμές με μικρή παύλες δείχνουν την γραμμική τάση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0058158.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Εκτίμηση της μεροληψίας δημοσίευση για τις μελέτες του καρκίνου του λάρυγγα (γραφικές παραστάσεις με φορά από την εγκατάλειψη).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058158.s003

(ΔΕΘ)

Εικόνα S4.

Εκτίμηση της μεροληψίας δημοσίευση για τις μελέτες του καρκίνου του φάρυγγα (γραφικές παραστάσεις με φορά από την εγκατάλειψη).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058158.s004

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

Χαρακτηριστικά των μελετών για τον κίνδυνο λάρυγγα και του φάρυγγα καρκίνο μετά τη διακοπή πόσιμο.

doi: 10.1371 /journal.pone.0058158.s005

(DOC)