Αφηρημένο

Τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) και υψηλότερη θνησιμότητα από τη νόσο . Στις ΗΠΑ, οι Αφροαμερικανοί (AAS) έχουν την υψηλότερη CRC επίπτωση και τη θνησιμότητα και τα χαμηλότερα επίπεδα της βιταμίνης D. πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) στον υποδοχέα της βιταμίνης D (

VDR

) γονιδίου έχουν προηγουμένως συνδέονται με CRC, αλλά λίγες μελέτες έχουν συμπεριλάβει ΣΣ. Μελετήσαμε 795 AA περιπτώσεις CRC και 985 έλεγχοι ΑΑ από το Σικάγο και τη Βόρεια Καρολίνα, καθώς και 1324 Καυκάσου περιπτώσεις και 990 του Καυκάσου ελέγχους από το Σικάγο και την Ισπανία. Είμαστε ο γονότυπος 54 tagSNPs στο

VDR

(46.586.959 έως 46.521.297 Mb) και δοκιμάστηκαν για σύνδεση προσαρμογή για Δυτικής Αφρικής καταγωγή, την ηλικία, το φύλο, και πολλαπλές δοκιμές. Untyped δείκτες καταλογίστηκαν χρησιμοποιώντας MACH1.0. Αναλύσαμε ενώσεις κατά φύλο και ανατομική θέση στο σύνολο της ομάδας μελέτης, καθώς και με την πρόσληψη βιταμίνης D στην ομάδα ΑΑ Βόρεια Καρολίνα. Στην κοινή ανάλυση, κανένας από τους SNPs που δοκιμάστηκαν συσχετίστηκε σημαντικά με CRC. Για τέσσερις προηγουμένως δοκιμαστεί πολυμορφισμών μήκους θραύσματος περιορισμού, μόνο ένα (που αναφέρεται ως

ApaI

), με ετικέτα από το SNP rs79628898, είχε μια σημαντική ονομαστικά p-value σε ΕΑ? κανένας από αυτούς τους πολυμορφισμούς συνδέθηκαν με CRC σε Καυκάσιους. Στη Βόρεια Καρολίνα ΕΑ, για τους οποίους είχαμε δεδομένα βιταμίνης D, βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ ενός εσωνίου πρόσληψης rs11574041 και βιταμίνης D SNP, η οποία είναι απόδειξη για μια

VDR

γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπίδρασης σε συμφωνίες σύνδεσης. Εν ολίγοις, χρησιμοποιώντας μια συστηματική προσέγγιση tagSNP, δεν έχουμε βρει αποδεικτικά στοιχεία για σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των

VDR

και CRC σε συμφωνίες σύνδεσης ή Καυκάσιους

Παράθεση:. Kupfer SS, Άντερσον JR, Ludvik ΑΕ, Χούκερ S, Skol Α, Kittles RA, et al. (2011) Γενετική Συλλόγων της βιταμίνης D υποδοχέων και τον καρκίνο του παχέος εντέρου σε χώρες της Αφρικής Αμερικανούς και Καυκάσιους. PLoS ONE 6 (10): e26123. doi: 10.1371 /journal.pone.0026123

Επιμέλεια: Hassan Ashktorab, Πανεπιστήμιο Howard, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 9 Μαΐου του 2011? Αποδεκτές: 20 του Σεπτεμβρίου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 27 Οκτ, 2011

Copyright: © 2011 Kupfer et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις έρευνας από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (K08 CA142892 να SSK? R01 CA 66635 στο RSS? και U01 CA153060 να ΝΑΕ), αμερικανικό Ινστιτούτο έρευνας για τον Καρκίνο (09-A116 για να ΝΑΕ), και American Cancer Society Division Illinois ( PSB 09-02 για να ΝΑΕ). Θεσμική υποστήριξη που παρέχεται από το πεπτικό Disease Research Πυρήνας Κέντρα στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας και UNC (Ρ30 DK42086 και Ρ30 DK34987, αντίστοιχα), Το Ίδρυμα Έρευνας για τον Καρκίνο, το Πανεπιστήμιο του Σικάγο Comprehensive Cancer Research Center, ανάπτυξη επιχορηγήσεις από το πρόγραμμα American Cancer Society θεσμικό Research Grant και η Κλινική Βραβείο Μεταγραφική Science, και την υποστήριξη από το Τμήμα Ιατρικής του Πανεπιστημίου του Σικάγο. Ισπανοί εταίροι των συγγραφέων υποστηρίχθηκαν από Xunta de Galicia (PGIDIT 08CSA005208PR στο Α Carracedo), ISCIII-Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación /ΕΤΠΑ (08/0024, 08/1276, PS09 /02368 έως Α Carracedo) , Instituto de Salud Carlos III (Acción Εγκάρσια de καρκίνο), Ministerio Επιστημών e Innovación (SAF2010-19273), Asociación Española contra el καρκίνου (Fundación Científica y Junta de Barcelona), Fundació Όλγα Τόρες (σε SC-Β. και CR- Π), και το 7ο ΠΠ CHIBCHA Consortium (Α Carracedo και SCB). S.C.-B. υποστηρίζεται από μια σύμβαση από το Fondo de Investigación Sanitaria (CP 03-0070). CIBERehd και CIBERER χρηματοδοτούνται από το Instituto de Salud Carlos III. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

εισαγωγή

Η βιταμίνη D έχει πολλές φυσιολογικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των επιπτώσεων στην ρύθμιση της ομοιόστασης ασβεστίου, την ασυλία, την έκκριση ινσουλίνης, και της αρτηριακής πίεσης. Η βιταμίνη D

3 (χοληκαλσιφερόλη) σχηματίζεται από το πρόδρομο στεροειδές 7-dehydrocholesterol (7-DHC), η οποία συγκεντρώνεται στη μεμβράνη των βασικά κερατινοκύτταρα του πλάσματος στο δέρμα [1]. Κατά τη διέγερση του ηλιακού φωτός (UVB, 280-320 nm), 7-DHC μετατρέπεται σε βιταμίνη D

3. Η βιταμίνη D

3 μετατρέπεται στο ήπαρ σε 25 (ΟΗ) D

3 (calcidiol) και στους ιστούς σε 1,25 (ΟΗ)

2D

3 (καλσιτριόλη), η οποία είναι η πιο ενεργή μορφή της βιταμίνης. Ορός 25 (ΟΗ) D

3 επίπεδο, η οποία είναι η πιο ευρέως αποδεκτή δείκτης της κατάστασης της βιταμίνης D, είναι το άθροισμα των διατροφικών /συμπληρωματική πρόσληψη και ενδογενή σύνθεση. Τούτου λεχθέντος, έως και το 95% της βιταμίνης D αποδίδεται στην σύνθεση στο δέρμα με την έκθεση στον ήλιο, επειδή υπάρχουν σχετικά λίγες διαιτητικές πηγές που περιέχουν βιταμίνη D [2]. Παράγοντες που επηρεάζουν αρνητικά την κατάσταση της βιταμίνης D περιλαμβάνουν την έλλειψη έκθεσης στον ήλιο, η έλλειψη της πρόσληψης βιταμίνης D, σκούρο δέρμα, γήρανση, και η παχυσαρκία μεταξύ άλλων.

Garland και Garland [3] πρότεινε για πρώτη φορά την υπόθεση της βιταμίνης D που ονομάζεται έτσι επειδή βρήκαν μια συσχέτιση μεταξύ του γεωγραφικού πλάτους και του παχέος εντέρου (CRC) επικράτηση. Πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι επειδή το καθεστώς της βιταμίνης D μπορούν να επηρεάσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης CRC. Μετα-αναλύσεις μελετών ασθενών-μαρτύρων έδειξαν πρόσληψη βιταμίνης D και τα επίπεδα ορού 25 (OH) D

3 συνδέονται με CRC [4], [5] και αδενωματώδεις πολύποδες του παχέος εντέρου [6]. Σε αρκετές μελέτες επίπτωσης κοόρτης και πρόληψης, 25 (ΟΗ) D

3 συμπληρώματα βρέθηκε να αναστέλλει την καρκινογένεση κόλον [7] – [10]. 25 (ΟΗ) D

3 αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και επάγει την απόπτωση των κυτταρικών γραμμών CRC, και έχει παρόμοιες επιδράσεις στο κόλον σε ζωικά μοντέλα και σε ανθρώπους [11] – [13].

Δερματική μελανίνης απορροφά τα μήκη κύματος UVB, και μειώνει τη σύνθεση της βιταμίνης D. Στη μελέτη Hollis »το 1991 [14], μετά από θεραπεία με UVB, του Καυκάσου θέματα που δημιουργούνται τα υψηλότερα επίπεδα ορού 25 (OH) D

3, ενώ οι Αφροαμερικανοί (AAS ) που παράγονται τα χαμηλότερα επίπεδα. Όπως θα περίμενε κανείς σε συγκρίσεις των προσώπων στα παρόμοια γεωγραφικά πλάτη, ΕΑ έχουν τα χαμηλότερα επίπεδα 25 (ΟΗ) D

3 οποιουδήποτε πληθυσμού των ΗΠΑ [15]. Συνεπής με αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της βιταμίνης D και CRC, συμφωνίες σύνδεσης έχουν την υψηλότερη CRC επίπτωση και τη θνησιμότητα από κάθε πληθυσμό των ΗΠΑ. Επειδή χαμηλή ορού 25 (OH) D

3 συνδέεται με CRC, την κατάσταση της βιταμίνης D θα μπορούσε να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην CRC του κινδύνου στον πληθυσμό ΑΑ. Η βιταμίνη D μπορεί επίσης να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη θνησιμότητα CRC σε συμφωνίες σύνδεσης [16].

Η 1,25 (OH)

2D

3 μεταβολίτη δεσμεύει και ενεργοποιεί τον υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) , η οποία ρυθμίζει τη μεταγραφή πολλών γονιδίων κατάντη. Γενετικές παραλλαγές στο

VDR

γονιδίου έχουν προηγουμένως συνδέονται με CRC και του παχέος κίνδυνο αδενώματος? Ωστόσο,

VDR

αποτελέσματα ένωση ήταν ασυνεπής [17] – [43]. Πολλές μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε πολυμορφισμούς ευκολίας (θραύσμα περιορισμού πολυμορφισμών-RFLPs-και μήκους μικροδορυφόρων), συμπεριλαμβανομένων παραλλαγών που ορίζεται από πολυμορφισμούς στο

TaqI

(rs731236),

ΒδίηΙ

(rs1544410), και

ApaI

(rs7975232) θέσεις περιορισμού ενζύμου και ένα πολυμορφικό αδενίνη μονονουκλεοτίδιο κίνηση [21] – [26], [28], [30], [32] – [34], [37]. Ορισμένες μελέτες επικεντρώθηκε σε πιθανές λειτουργικές παραλλαγές, για παράδειγμα, το

FokI

RFLP (rs10735810) και ένας πολυμορφισμός (rs11568820) στην ουραία πρωτεΐνη που σχετίζεται με ομοπεδίου

CDX-2

στοιχείο πρόσδεσης στον υποκινητή του

VDR

[22], [23], [25], [27], [28], [31], [32], [35] – [37], [39] – [41 ]. Προηγούμενες μελέτες έχουν επίσης προτείνει ότι οι απλότυποι που περιλαμβάνουν αυτές τις παραλλαγές που σχετίζονται με το CRC [38]. Μόνο δύο δημοσιευμένες μελέτες έχουν λάβει μια συστηματική προσέγγιση για τον έλεγχο πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) αυτή την ετικέτα περισσότερα από την κοινή γενετική παραλλαγή στο

VDR

. Χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση tagSNP, Poynter [42] και Egan [43] και οι συνεργάτες τους δεν βρίσκουν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των

VDR

SNPs και CRC ή αδένωμα του παχέος εντέρου, αντίστοιχα, σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής. Επειδή η οδός της βιταμίνης D θα μπορούσε να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην CRC στην ΕΑ, εδώ έχουμε δοκιμαστεί εάν

Οι VDR

tagSNPs συνδέονται με CRC και στις δύο συμφωνίες σύνδεσης και Καυκάσιους.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

και οι τρεις μελέτες εγκρίθηκαν από την αντίστοιχη θεσμική συμβούλια αναθεώρηση τους και, ενδεχομένως, τα θέματα που προβλέπονται γραπτή συγκατάθεση.

Θήκες και έλεγχοι

Θήκες και ελέγχου ελήφθησαν από το Πανεπιστήμιο του Σικάγο (UC), το Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας (UNC) και την ισπανική CRC κοινοπραξία EPICOLON (SP). Συνολικά, συμπεριλάβαμε DNA από 795 περιπτώσεις ΑΑ CRC (404 UC, 391 UNC) και 985 μάρτυρες ΑΑ (568 UC, 417 UNC), καθώς και 1,324 Καυκάσιος περιπτώσεις (399 UC, 925 SP) και 990 του Καυκάσου ελέγχους (367 UC, 623 SP). δείγματα DNA από τις περιπτώσεις UC και οι έλεγχοι παρασκευάστηκαν από αρχειοθετημένα χειρουργικά δείγματα όπως περιγράφηκε προηγουμένως [44]. Πρόσθετες περιπτώσεις UC ελήφθησαν επίσης μελλοντικά από την κλινική ογκολογία μεταξύ 2006-2007 και UC καρκίνο χωρίς ελέγχους από την κλινική γαστρεντερολογίας το 2009 (άτομα βρέθηκαν να έχουν μια κανονική κολονοσκόπηση screening) ή από την ερευνητική πρωτοβουλία UC Μεταγραφική (2005-2008).

τα δείγματα από UNC ελήφθησαν μέσω μιας μεγάλης κλίμακας μελέτη με βάση τον πληθυσμό ασθενών-μαρτύρων του παχέος εντέρου και του ορθού, που διεξάγεται σε μια περιοχή 33 νομών της κεντρικής και Ανατολικής Βόρειας Καρολίνας. Περιπτώσεις επιλέγεται τυχαία από όλες τις CRC περιπτώσεων που αναφέρθηκαν στην Βόρεια Καρολίνα Κεντρικό Αρχείο Καρκίνου. Έλεγχοι επιλέχθηκαν από τη Βόρεια Καρολίνα Τμήμα Μηχανοκινήτων Οχημάτων παραθέτει αν κάτω από την ηλικία των 65 ετών, ή από μια λίστα Medicare επιλέξιμων δικαιούχων που προέρχονται από τη χρηματοδότηση Διοίκηση Υπηρεσιών Υγείας, αν πάνω από την ηλικία των 65 ετών, με βάση τις πιθανότητες δειγματοληψίας μέσα από τις ενότητες που ορίζονται από 5- ηλικιακή ομάδα χρόνου, το φύλο και τη φυλή, χρησιμοποιώντας την τεχνική των τυχαιοποιημένων πρόσληψης [45]. πρόσληψη βιταμίνης D προσδιορίσθηκε με καθημερινή χρήση συμπληρωμάτων ή /και διαιτητική πρόσληψη, όπως καθορίζεται από το ερωτηματολόγιο συχνότητας κατανάλωσης τροφίμων Block [46]. Οι λεπτομέρειες αυτής της μελέτης έχουν δημοσιευτεί προγενέστερα [47].

Ισπανικά δείγματα ελήφθησαν μέσω του προγράμματος EPICOLON, μια προοπτική, πολυκεντρική, με βάση τον πληθυσμό της έρευνας επιδημιολογία μελετά τη συχνότητα και τα χαρακτηριστικά της οικογενειακής και σποραδικές CRC στο ισπανικού πληθυσμού [48]. Περιπτώσεις διαπιστώθηκαν από 11 νοσοκομεία στην Ισπανία. Όλοι οι ασθενείς με

de novo

ιστολογικά επιβεβαιωμένη επιλέχθηκαν διάγνωση του ορθοκολικού αδενοκαρκινώματος μεταξύ Νοεμβρίου 2006 και Δεκεμβρίου 2007. Οι ασθενείς στους οποίους CRC που αναπτύχθηκαν στο πλαίσιο του οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση ή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου αποκλείστηκαν. Δημογραφικά, κλινικά και όγκων που σχετίζονται με τα χαρακτηριστικά του probands, καθώς και ένα λεπτομερές οικογενειακό ιστορικό ελήφθησαν χρησιμοποιώντας ένα προκαθορισμένο ερωτηματολόγιο, και καταχωρήθηκε σε μια ενιαία βάση δεδομένων. Περιπτώσεις και έλεγχοι συμφωνημένα για το φύλο και την ηλικία (± 5 έτη) και οι έλεγχοι ήταν αρνητικοί για την προσωπική και οικογενειακή ιστορία του καρκίνου. δείγματα DNA εξήχθησαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [49].

Κλινικά χαρακτηριστικά (Πίνακας 1) συγκρίθηκαν μεταξύ περιπτώσεων και ελέγχων από τη φυλή. Δύο όψεων t-tests χρησιμοποιήθηκαν για να συγκριθούν συνεχείς μεταβλητές συμπεριλαμβανομένων εκτιμήσεων ηλικία και καταγωγή. Pearson chi-square τεστ ανεξαρτησίας χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν τις κατηγορικές μεταβλητές. Επειδή υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των ομάδων της μελέτης σε σχέση με την ηλικία και το φύλο, θα ρυθμιστεί για τις παραμέτρους αυτές στα μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης (βλέπε παρακάτω).

Η

SNP επιλογής

επιλέχθηκαν VDR

tagSNPs για γονοτυπική από HapMap (NCBI χτίσει 36) και τη βάση δεδομένων Gene SNPs NIEHS »χρησιμοποιώντας Haploview [50]. TagSNPs προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας Yoruban (YRI) δεδομένα από το χρωμόσωμα 12 ζεύγη βάσεων 46586959 (5 ‘άκρο) έως 46.521.297 (3’ άκρο) που περιλαμβάνει 1,9 kb στο 5 ‘άκρο για να συλλάβει την περιοχή προαγωγού. Τα ακόλουθα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν για να επιλέξετε tagSNPs: ελάσσονα συχνότητα αλληλόμορφου & gt? 5% (σε Yoruban πληθυσμού) και κατά ζεύγη r

2 & gt? 0,80. Ταυτοποιήσαμε 60 tagSNPs.

γονοτυπικός

βλαστικής σειράς DNA από φυσιολογικό ιστό παρασκευάστηκε από τις δύο αρχειοθετημένα χειρουργικά δείγματα σταθεροποιημένο με φορμαλίνη και από δείγματα αίματος όπως περιγράφεται [46], [51]. Από τις 60 tagSNPs εντοπιστεί, χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα Sequenom MassARRAY, θα μπορούσαμε να αναπτύξουμε αναλύσεις του γονότυπου στις 54 SNPs. Η μέθοδος που χρησιμοποιείται για αυτήν την πλατφόρμα περιγράφηκε προηγουμένως [51]. Σε δείγματα UC και UNC AA DNA, είμαστε ο γονότυπος 100 καταγωγή ενημερωτικό δείκτες (AIMS) από το οποίο υπολογίζεται επιμέρους εκτιμήσεις της παγκόσμιας Δυτικής Αφρικής καταγωγή [52].

Δοκιμάσαμε για αναχωρήσεις από την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) σε περιπτώσεις και τους ελέγχους χωριστά. Αποκλείσαμε SNPs με τιμές p & lt HWE? 0.001. Χρησιμοποιήσαμε αυτό το cut-off γιατί είναι πάνω από το όριο σημαντικότητας μετά από προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές. Πρόσθετα μέτρα ελέγχου της ποιότητας που περιλαμβάνονται SNP και ατομική missingness & gt? 10%. Στην ΕΑ, δεν SNPs απέτυχε το όριο HWE και ένα SNP απέτυχε όριο του SNP missingness. Ως αποτέλεσμα, 53 tagSNPs συμπεριλήφθηκαν για την ανάλυση της ομάδας μελέτης ΑΑ. Στην Καυκάσιος ομάδα μελέτης, όλοι οι 54 tagSNPs συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση μετά ποιοτικούς ελέγχους. ποσοστά γονοτυπική ήταν & gt? 98,7% για όλα τα δείγματα. ποσοστά Συμφωνία για 24 διπλά δείγματα ήταν 99,9%.

Η γενετική καταγωγή εκτίμηση

Παγκόσμια ατομική καταγωγή προσδιορίστηκε για κάθε άτομο στις ομάδες μελέτης UC και UNC χρησιμοποιώντας 100 στοχεύει για την ευρωπαϊκή και της Δυτικής Αφρικής καταγωγή [ ,,,0],51]. Ατομική εκτιμήσεις καταγωγή ελήφθησαν από τα δεδομένα γονότυπο χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Monte Carlo Markov Chain (MCMC) υλοποιείται στη δομή του προγράμματος 2.1 [53]. ΔΟΜΗ 2.1 υποθέτει ένα μοντέλο πρόσμιξη χρησιμοποιώντας την προηγούμενη ενημέρωση του πληθυσμού και ανεξάρτητες συχνότητες αλληλόμορφο. Το μοντέλο MCMC διεξήχθη χρησιμοποιώντας Κ = 3 πληθυσμοί (58 Ευρωπαίοι, 67 Ιθαγενείς Αμερικάνοι και 62 Δυτικής Αφρικής) και ένα έγκαυμα-σε μήκος 30.000 επαναλήψεων ακολουθείται από 70.000 επαναλήψεις.

Στατιστική Ανάλυση

Δοκιμάσαμε

VDR

tagSNPs για σύνδεση με CRC σε όλη τη σειρά ασθενών-μαρτύρων (UC, UNC και Ισπανία) χρησιμοποιώντας τη μεθοδολογία συγκεντρωτική ανάλυση που περιγράφεται στο Zeggini et al. [54]. Για αυτό συνδυασμένη ανάλυση, αναλύσαμε SNPs με MAF & gt? 5% τόσο στην ΑΑ και του Καυκάσου πληθυσμούς (n = 32). Αναλύσαμε επίσης ενώσεις ξεχωριστά στη συνδυασμένη ομάδα ΑΑ (UC και UNC) και στη συνδυασμένη Καυκάσου ομάδα (UC και την Ισπανία). Σύλλογοι αναλύθηκαν περαιτέρω σε επιμέρους ομάδες μελέτης από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας (ξεχωριστά από τη φυλή), UNC και την Ισπανία. Υπολογίσαμε τις πιθανότητες αναλογίες και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης με τη χρήση της λογιστικής παλινδρόμησης υποθέτοντας ημερολόγιο πρόσθετο γενετικό μοντέλο. Για επιλεγμένα SNPs, ελέγξαμε κυρίαρχη και υπολειπόμενη γενετική μοντέλα, καθώς και. Στις ομάδες μελέτης ΑΑ (UC και UNC), που ελέγχεται για μεμονωμένες πρόσμιξη με τη συμπερίληψη της παγκόσμιας Δυτικής Αφρικής εκτιμήσεις καταγωγή στα μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης. Σε όλα τα άτομα, που ελέγχονται για την ηλικία και το φύλο στο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. Έχουμε καθορίσει τη σημασία του κάθε συνδέσμου SNP εμπειρικά χρησιμοποιώντας 1000 μεταθέσεων. Αυτές οι δοκιμές σύνδεσης πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του plink προγράμματος [55].

τεκμαρτό untyped SNPs χρησιμοποιώντας MACH v1.0 [56], [57]. MACH χρησιμοποιεί ένα MCMC βασίζεται σε αλγόριθμο για να συμπεράνουμε γονότυπων για τους ιδιώτες. Εντοπίσαμε ένα περίπου 2 περιοχή Mb στο χρωμόσωμα 12 (45553633000000000-47551615000000000 δισεκατομμύρια bp) που περιλαμβάνονται

VDR

. Δεδομένου ότι πολλοί από τους δείκτες πληκτρολογήσει στο σύνολο tagSNP μας έλειπαν στα σταδιακή απλοτύπων του HapMap δεδομένων Φάσης ΙΙΙ /Σχετ # 3 (May10), θα κατεβάσει τις πιο πρόσφατες SNP δεδομένων γονότυπο (HapMap Δεδομένων Σχετ # 28 Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ) για τόσο η YRI και τους πληθυσμούς CEU και η σταδιακή καθένα που στο YRI και CEU ξεχωριστά χρησιμοποιώντας MACH και απασχολεί 500. στη συνέχεια καταλόγισε γονότυπους των Αφρο-Αμερικανός ομάδων μελέτης παραμέτρους -rounds 50 και -να χρησιμοποιώντας τις φάσεις απλοτύπων από τον πληθυσμό YRI και γονότυπους στις Καυκάσου ομάδες μελέτης χρησιμοποιώντας τις φάσεις απλοτύπων από τον πληθυσμό CEU. Για όλες τις δύο καταλογισμοί, χρησιμοποιήσαμε τις ακόλουθες παραμέτρους: -greedy, -rounds 100, -autoflip. Συμπεριλάβαμε μόνο δείκτες με r

2 & gt? 0,50 ως τον ποιοτικό έλεγχο και HWE & gt? 10

-5. Τεκμαρτά γονότυποι εξετάστηκαν για την ένωση, όπως περιγράφεται παραπάνω.

ανάλυση υπο-ομάδας έγινε από το φύλο και την ανατομική περιοχή (του παχέος εντέρου έναντι του ορθού) στο ΑΑ και του Καυκάσου ομάδες ξεχωριστά. Για την ομάδα μελέτης UNC, για την οποία είχαμε δεδομένα συμπλήρωμα και διαιτητική πρόσληψη, ελέγξαμε για τις ενώσεις SNP από πρόσληψη βιταμίνης D. Ορίσαμε πρόσληψη βιταμίνης D ως κατηγορική μεταβλητή με βάση ένα κατώτατο όριο ημερήσιας πρόσληψης & gt? 100 IU. Για να ελέγξετε για την αλληλεπίδραση SNP-βιταμίνης D, πραγματοποιήσαμε μια δοκιμή Breslow-Day για μεταξύ ετερογένεια συμπλέγματος. Εμείς διορθώνεται για πολλαπλές δοκιμές χρησιμοποιώντας μια διόρθωση Bonferroni υπόθεση. Αυτές οι δοκιμές σύνδεσης πραγματοποιήθηκαν επίσης χρησιμοποιώντας plink [55].

Αποτελέσματα

Ανάλυση πινακίδα και οι τεκμαρτές SNPs

Σύμφωνα με την παραδοχή ότι οι κοινές γενετικές παραλλαγές στο

VDR

επιρροή κίνδυνο ανάπτυξης CRC, πραγματοποιήσαμε μια συνδυασμένη ανάλυση ολόκληρης της ομάδας μελέτης, συμπεριλαμβανομένης της ΕΑ (UC και UNC) και Καυκάσιους (UC και την Ισπανία). Η ανάλυση αυτή δεν αποκάλυψαν ενδείξεις συσχέτισης

VDR

tagSNPs και CRC (Πίνακας 2).

Η

Στην ΕΑ, συνδυασμένη ανάλυση (UC και UNC) του

VDR

tagSNPs δεν παρείχε αποδείξεις για την σύνδεση μεταξύ

VDR

και CRC. (Σχήμα 1 και συμπληρωματικό πίνακα S1). Μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και της Δυτικής Αφρικής καταγωγή, τρεις SNPs (rs7962898, rs12308082 και rs11574065) είχαν π-values≤0.05, αλλά αυτές οι p-τιμές δεν ήταν σημαντικές μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές. Το SNP με τη μικρότερη τιμή p ήταν rs12308082 (OR = 0.74, 95% CI [0,57 – 0,96]? P = 0.02). Ανάλυση των επιμέρους ομάδων μελέτης ΑΑ ήταν σύμφωνα με τη συνδυασμένη ομάδα μελέτης ΑΑ, στο βαθμό που κάθε SNP που ήταν ονομαστικά σημαντική στη συνδυασμένη ομάδα μελέτης ήταν ονομαστικά σχετίζεται σημαντικά με CRC σε μία από τις δύο ομάδες μελέτης ΑΑ (συμπληρωματικός Πίνακας S2) . Δεν SNP ήταν ονομαστικά σημαντική και στις δύο ομάδες μελέτης. Σημειώσαμε ότι και οι δύο rs12308082 και το SNP με τη δεύτερη μικρότερη τιμή-ρ, rs11574065, (ρ = 0.04) είχε σχετικά χαμηλές συχνότητες αλληλίου σε ελέγχους (0,09 και 0,02, αντίστοιχα)? αυτά τα SNPs ήταν μονομορφικής σε Καυκάσιους.

Οικόπεδο -λογάριθμος

10 μεταμορφωθεί p-τιμές υπολογίστηκαν για

VDR

tagSNPs και προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο και εθνοτική πρόσμιξη (για την αφρικανική αμερικανική μελέτη ομάδα μόνο) έναντι νουκλεοτιδίων θέση στο χρωμόσωμα 12. το βέλος απεικονίζει το

VDR

γονίδιο, το οποίο μεταγράφεται στην κατεύθυνση από την τελομερών προς το κεντρομερίδιο. Η γραμμή δείχνει όριο p-value που αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των δοκιμών (9 × 10

-4) βασίζεται σε μια διόρθωση Bonferroni. Τα αποτελέσματα για την αφρικανική Αμερικανοί φαίνεται στο κόκκινο και Καυκάσιων μπλε.

Η

Στην Καυκάσου ομάδα μελέτης, συνδυασμένη ανάλυση (UC και SP) του

VDR

tagSNPs πάλι δεν παρείχε αποδείξεις για συσχέτιση μεταξύ της

VDR

και CRC. (Σχήμα 1 και συμπληρωματικό πίνακα S1). Μετά από προσαρμογή για την ηλικία και το φύλο, δύο SNPs κινήθηκαν προς σημασίας (rs107783218 και rs2853564), αλλά όπως και με τις αναλύσεις η ΑΑ, δεν SNPs συσχετίστηκε σημαντικά με τον CRC μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές. Στην ομάδα μελέτης UC Καυκάσιος, υπήρχε ένα SNP που είχε μια τιμή p & lt? 0,05 (rs10783218, p = 0.02) (συμπληρωματικός Πίνακας S3), αλλά κανένα από τα SNPs είχαν τιμές p & lt? 0.05 στο ισπανικό Καυκάσου ομάδα μελέτης. Σημειώνουμε ότι, επειδή η επιλογή των tagSNPs βασίστηκαν σε Yoruban δεδομένων γονότυπο, αρκετές SNPs ήταν μονομορφικής ή σπάνια σε Καυκάσιους.

Χρησιμοποιώντας tagSNPs, θα καταλογισθεί untyped δείκτες σε μια περιοχή 2 Mb στο χρωμόσωμα 12, συμπεριλαμβανομένων

VDR

. Συνολικά, είμαστε τεκμαρτά 2236 SNPs σε συμφωνίες σύνδεσης και 2185 SNPs σε Καυκάσιους μετά την εφαρμογή του ελέγχου ποιότητας. Μετά το φιλτράρισμα μονομορφικοί αλληλόμορφα, ελέγξαμε 664 τεκμαρτά SNPs σε συμφωνίες σύνδεσης και 820 τεκμαρτά SNPs σε Καυκάσιους. Εμείς δεν βρήκε αποδείξεις για τις ενώσεις μεταξύ τυχόν τεκμαρτές SNPs και CRC σε κάθε ομάδα μελέτης μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές (Σχήμα 2).

Οικόπεδο -λογάριθμος

10 μεταμορφωθεί σ τιμές υπολογίζονται τεκμαρτά γονότυπους και προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο και εθνοτική πρόσμιξη (μόνο για την αφρικανική αμερικανική ομάδα μελέτης) έναντι νουκλεοτιδίων θέση στο χρωμόσωμα 12. Η γραμμή δείχνει όριο p-value που αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των δοκιμών (8 × 10

-5) βασίζεται σε μια Bonferroni διόρθωση. Τα αποτελέσματα για την αφρικανική Αμερικανοί φαίνεται στο κόκκινο και Καυκάσιων μπλε.

Η

Ανάλυση προηγουμένως δοκιμαστεί RFLPs

Δοκιμάσαμε SNPs που είχαν προηγουμένως μελετήθηκε σε RFLP μελέτες-δύο απευθείας, αναφέρεται ως

FokI

(rs10735810) και

TaqI

(rs731236), και δύο έμμεσα με tagSNPs, που αναφέρεται ως

ΒδίηΙ

(tagSNP rs7975128, r

2 1 =) και

ApaI

(tagSNP rs7962898, r

2 = 0,975). Στην συνδυασμένη ανάλυση ολόκληρης της ομάδας μελέτης, οι rs7962898 SNP ετικέτες

ApaI

είχε το μικρότερο συνδυασμένη τιμή p 0,08 (Πίνακας 2). Κανένα από τα άλλα έχουν αναφερθεί στο παρελθόν RFLP SNPs (

FokI

,

TaqI

και

ΒδίηΙ

) παρουσίασαν στοιχεία για την σύνδεση με CRC σε αυτή την ανάλυση. Είμαστε δίπλα αναλύονται πρόσθετο, κυρίαρχη και υποτελούς μοντέλα της ΑΑ και ομάδες του Καυκάσου μελέτη ξεχωριστά (Πίνακας 3). Στην ΕΑ (Πίνακας 3Α), το

FokI

και

TaqI

SNPs δεν σχετίστηκαν σημαντικά με CRC? Ωστόσο, το SNP ετικέτες

ApaI

ήταν ονομαστικά σημαντική σύμφωνα με το μοντέλο της πρόσθετης ουσίας (p = 0.05). Στην ανάλυση της ΕΑ από τα πιστωτικά ιδρύματα (UC εναντίον UNC), το SNP που ετικέτα

ΒδίηΙ

ήταν ονομαστικά σχετίζεται με CRC στην ομάδα μελέτης UC (p = 0.05), αλλά όχι στην ομάδα μελέτης UNC (p = 0,62) (συμπληρωματικός Πίνακας S2). Κανένα από αυτά τα SNPs ήταν ονομαστικά σημαντική σε Καυκάσιους κάτω από οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο δοκιμάστηκε (Πίνακας 3Β).

Η

Υπο-ομάδα αναλύει

Έχουν υπάρξει προηγούμενες εκθέσεις των συλλόγων, όταν στρωματοποιημένη ανά φύλο [ ,,,0],18]? ως εκ τούτου, θα αναλύονται περαιτέρω τα αποτελέσματα συλλόγου μας με βάση το φύλο στην ΑΑ και Καυκάσιους ομάδες μελέτης. Μεταξύ θηλυκά AA, υπήρχε ένας SNP rs11168264 που ήταν ονομαστικά σημαντική (ρ = 0.05). Αυτό το SNP είναι σπάνια σε Καυκάσιους. Δεν SNPs παρατηρήθηκαν να συνδέονται στο Καυκάσου γυναικεία ομάδα (Συμπληρωματική Εικόνα S1 & amp? Συμπληρωματικό Πίνακας S4). Στους άνδρες, υπήρξαν αρκετές ενώσεις σημείωσε. Στους άνδρες ΑΑ, rs11574065 (p = 0.02) και rs11574050 (p = 0.009) παρουσίασαν στοιχεία του συνεταιρίζεσθαι. Μεταξύ του Καυκάσου άνδρες, rs2254210 (p = 0,005) και rs2853564 (p = 0.03) έδειξε στοιχεία για την σύνδεση με CRC. Ωστόσο, κανένα από αυτά τα p-τιμές ήταν σημαντική μετά από προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές.

Επειδή οι προηγούμενες εκθέσεις έχουν δείξει συσχετίσεις με ανατομικές περιοχές του παχέος εντέρου [37], έχουμε την επόμενη θεωρούνται ενώσεις με ανατομικό σημείο στο παχύ έντερο ( συμπληρωματική Εικόνα S2 & amp? συμπληρωματικοί πίνακες S5 και S6). ανάλυση υπο-ομάδα μας έδειξε ενώσεις κυρίως στην ΑΑ ορθού ομάδα του καρκίνου. Στην ομάδα συνδυασμένης ΑΑ, τέσσερα SNPs είχαν προσαρμοσμένη ρ-τιμές μικρότερες από 0,05 (συμπληρωματικός Πίνακας S5). Από αυτά, τα δύο SNPs rs12314197 και rs7962898 είναι tagSNPs για

ApaI

. Λαμβάνοντας υπόψη ορθού ενώσεις του καρκίνου από το κέντρο (συμπληρωματικός Πίνακας S6), βρήκαμε ότι το

ApaI

tagSNPs συνδέθηκαν με καρκίνο του ορθού στην ομάδα μελέτης UNC? ενώ οι άλλες δύο SNPs rs3890733 και rs7302235 συνδέθηκαν στην ομάδα μελέτης UC. Ωστόσο, κανένα από αυτά τα SNPs ήταν σημαντικές μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές. Στην Καυκάσου ομάδα μελέτης, ένα rs2853564 SNP είχε αποδείξεις για συσχέτιση με τον καρκίνο του παχέος εντέρου (p = 0,01)? ενώ δεν είναι σημαντική, η συσχέτιση αυτή έδειξε τη μικρότερη τιμή p αφού πολλαπλές δοκιμές υπόψη (p = 0.28).

Για την ομάδα μελέτης UNC, ελέγξαμε για διαφορές στις ενώσεις SNP από πρόσληψη βιταμίνης D. Βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση για εσονικές SNP πρόσληψη rs11574041 και βιταμίνης D (Πίνακας 4). Συγκεκριμένα, υπήρξε σημαντική ή ετερογένεια μεταξύ των ατόμων με πρόσληψη βιταμίνης D σε σύγκριση με εκείνους που δεν έχουν νόημα πρόσληψη (OR 0,30 έναντι 1,05 αντίστοιχα, Breslow-Day p = 0,004). Σημειώσαμε μια προστατευτική επίδραση του Α αλληλόμορφου σε άτομα με υψηλή πρόσληψη βιταμίνης D (f

A = 0,15 vs. f

U = 0.05, ρ = 9 × 10

-4), οι οποίες ήταν σημαντικές κατά τη λογιστική για τον αριθμό των SNPs που δοκιμάζονται από διόρθωση Bonferroni (p = 9.3 × 10

-4).

η

Συζήτηση

Μελέτη του

VDR

γενετικές παραλλαγές για σύνδεσης με CRC στον πληθυσμό ΑΑ είναι σημαντική, δεδομένης της συνολικής υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης CRC και θνησιμότητας, καθώς και χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D σε αυτόν τον πληθυσμό σε σύγκριση με άλλους πληθυσμούς των ΗΠΑ. Στη μελέτη συλλόγου μας χρησιμοποιώντας tagSNPs και τεκμαρτές SNPs σε μια μεγάλη ομάδα της ΕΑ και Καυκάσιους, δεν βρήκαμε αποδείξεις σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ CRC και κοινές γενετικές παραλλαγές στο

VDR

. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια τόσο στην συνδυασμένη ανάλυση και την ανάλυση των εθνοτικά-σχετικές και μεμονωμένες ομάδες μελέτης. Επιπλέον, τα αποτελέσματα μας, δεν διαπίστωσε σημαντικές ενώσεις στην ανάλυση υπο-ομάδας μας από το φύλο ή την ανατομική περιοχή. Συνολικά, τα αποτελέσματα μας είναι σε συμφωνία με τις δύο πρόσφατες εκθέσεις σε Καυκάσιους που ανέφερε επίσης κανένα στοιχείο για τις ενώσεις μεταξύ των

VDR

tagSNPs και CRC [42] ή του παχέος αδενώματα [43].

Επειδή προηγούμενες μελέτες μερικές φορές είχε βρει συσχετίσεις μεταξύ CRC και VDR RFLPs [21] – [28], [30] – [37], [39] – [41], είχαμε διενεργήσει επιπρόσθετες γενετικές αναλύσεις σε κάποιες από αυτές τις παραλλαγές? Ωστόσο,

FokI

(rs10735810),

TaqI

(rs731236), και

ΒδίηΙ

(rs1544410) δεν σχετίστηκαν σημαντικά με CRC σε οποιαδήποτε ομάδα μελέτης. Στη μελέτη μας, βρήκαμε ένα ονομαστικά σημαντική συσχέτιση σε ΑΑ CRC με rs7962898, ένα SNP που επισυνάπτει την RFLP

ApaI

. Προηγούμενες μελέτες έχουν βρει μια σύνδεση με

ApaI

και CRC σε πληθυσμούς μη-AA, αν και τα μεγέθη των δειγμάτων ήταν μικρά και τόσο σημαντικές και μη σημαντικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί [21], [26]. Δεδομένης της έλλειψης αποδεικτικών στοιχείων για την σχέση μεταξύ CRC και rs7962898 σε Καυκάσιους στην παρούσα μελέτη, ερμηνεύουμε ονομαστικά σημαντική p-value μας με rs7962898 σε συμφωνίες σύνδεσης με προσοχή. Η ένωση δεν έχει αναφερθεί στο παρελθόν σε αυτόν τον πληθυσμό, και παρατηρήθηκε μόνο σε μία από τις δύο ομάδες μελέτης που αναλύσαμε (UC, αλλά όχι UNC).

Στην ομάδα μας μελέτη UNC, παρατηρούμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ ενός εσωνίου rs11574041 και βιταμίνης D πρόσληψη SNP. Απ ‘όσο γνωρίζουμε, αυτή η ένωση δεν έχει αναφερθεί προηγουμένως. Ενώ αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει μια αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος, θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος και περιορισμένα στοιχεία του συμπληρωματικού και διαιτητική πρόσληψη διαθέσιμα για την ανάλυση αυτή. Σε προηγούμενες μελέτες ασθενών-μαρτύρων, πρόσληψη βιταμίνης D (τόσο των διατροφικών συνηθειών και συμπληρωματική) δεν ήταν επαρκές υποκατάστατο για τα επίπεδα ορού της βιταμίνης D και, ως εκ τούτου, κατά πάσα πιθανότητα δεν αντανακλά την κατάσταση της βιταμίνης D. Τα αποτελέσματά μας απαιτούν περαιτέρω μελέτη σε μεγαλύτερο δείγμα, κατά προτίμηση με τα δεδομένα των επιπέδων ορού της βιταμίνης D.

Στην παρούσα μελέτη, υπάρχουν αρκετές πιθανές εξηγήσεις για τη συνολική έλλειψη σημαντικών ενώσεων. SNPs στο

VDR

γονίδιο μόνοι τους δεν μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο CRC? Ωστόσο, εάν οι SNPs παίζει κάποιο ρόλο, μπορούν να αλληλεπιδράσουν με άλλους SNPs ή με περιβαλλοντικούς παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο. Ορισμένες διαφορές στη συσχετίσεις μεταξύ αφροαμερικάνων πληθυσμών από διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές (UC εναντίον UNC) εντοπίστηκαν, και οι διαφορές αυτές ενδεχομένως θα μπορούσε να εξηγηθεί από τις περιβαλλοντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Δεδομένου ότι ο έλεγχος του ορού 25 (OH) D

3 επίπεδα έχουν τόσο γενετικοί όσο και περιβαλλοντικοί καθοριστικοί παράγοντες, υποθέτουμε ότι υπάρχουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος που μαζί αυξάνουν τον κίνδυνο του CRC. Στην παρούσα μελέτη, δεν έχουν πρόσβαση σε περιβαλλοντικά μέτρα της πρόσληψης βιταμίνης D για την UC και τα ισπανικά ομάδες μελέτης, ούτε έχουμε ορού 25 (OH) D

3 επίπεδα για οποιαδήποτε από τις ομάδες μελέτης.

Εναλλακτικά, σπάνιες παραλλαγές στο

VDR

μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο CRC. Σε ένα τέτοιο γενετικό μοντέλο, πολλαπλές σπάνιες παραλλαγές με εντονότερα φαινόμενα (π.χ., ΕΑΠ & gt? 1.5) θα μπορούσε να αυξήσει τον ατομικό κίνδυνο του CRC έτσι ώστε νωρίτερα και συχνότερα κολονοσκοπικής ελέγχου θα πρέπει να συνιστάται. Σπάνιες παραλλαγές δεν είναι καλά εκτιμώνται χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση tagSNP, και, γενικότερα, μεγαλύτερες μελέτες ένωση ή οι οικογενειακές μελέτες που απαιτούνται για την αναγνώριση ενώσεων με σπάνιες παραλλαγές. Σημειώνουμε ότι οι δύο παραλλαγές στο

VDR

με τις μικρότερες τιμές p στην παρούσα μελέτη ήταν σχετικά σπάνιες.

Τα πλεονεκτήματα της παρούσας μελέτης είναι ένα μεγάλο μέγεθος δείγματος, συμπεριλαμβανομένων ΕΑ, καθώς και μια ολοκληρωμένη προσέγγιση tagSNP να συλλάβει σχεδόν όλα τα κοινά διακύμανση του

VDR

γονίδιο. Επιπλέον, θα χρησιμοποιηθούν για τον καταλογισμό για την απόκτηση γονότυπους για untyped SNPs, αυξάνοντας έτσι την κάλυψη του

VDR

γονίδιο και τις γύρω περιοχές στο χρωμόσωμα 12. Οι αδυναμίες της παρούσας μελέτης περιλαμβάνουν την έλλειψη των μέτρων των επιπέδων της βιταμίνης D στον ορό σε όλα τα μαθήματα? δεδομένων αυτών ενδεχομένως θα αποκαλύψει αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονότυπου και του περιβάλλοντος. Επιπλέον, δεν περιλαμβάνουν SNPs που επισημάνετε τον πολυμορφισμό CDX2 στην αρχική ανάλυση tagSNP, η οποία έχει αποδώσει θετικά αποτελέσματα σε CRC σε μια προηγούμενη μελέτη [17]. Ωστόσο, η ανάλυση καταλογισμό μας περιλαμβάνεται η περιοχή που φιλοξενεί το πολυμορφισμός CDX2 και δεν έδειξε σημαντικές συσχετίσεις. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να περιλαμβάνουν, όπως περιβαλλοντικά δεδομένα, όπως τα επίπεδα πρόσληψης βιταμίνης D και ο ορός για να καθορίσει εάν αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος επηρεάζουν CRC. Επιπλέον, έχουν υπάρξει αναφορές των νέων υποψήφιων περιοχών που σχετίζονται με τα επίπεδα βιταμίνης D από τη συνεργασία και το chip-αλληλουχίας μελέτες γονιδιώματος σε επίπεδο που θα πρέπει να ελέγχονται για γενετικές σύνδεση στο CRC [58], [59].

Συνοψίζοντας, βρήκαμε καμία αδιάσειστα στοιχεία για τις ενώσεις μεταξύ CRC και γενετικών πολυμορφισμών στο

VDR

. Παρά το γεγονός ότι παρατηρείται μια ονομαστικά σημαντική συσχέτιση CRC με SNP που συσχετίζεται ιδιαίτερα με το

ApaI

σε συμφωνίες σύνδεσης, η σύνδεση αυτή παρατηρήθηκε μόνο σε μία από τις δύο ομάδες μελέτης AA? Επιπλέον, οι ενώσεις δεν ανιχνεύθηκαν μεταξύ CRC και άλλα

VDR

tagSNPs σε συμφωνίες σύνδεσης. Σε Καυκάσιους, οι ενώσεις δεν ανιχνεύθηκαν μεταξύ CRC και είτε έχουν αναφερθεί στο παρελθόν

VDR

RFLPs ή

VDR

tagSNPs. Μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης βιταμίνης D και rs11574041 σε ΑΑ CRC απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Σύλλογος

VDR

tagSNPs σε χώρες της Αφρικής Αμερικανούς και Καυκάσιους κατά φύλο: (Α) θηλυκά και (Β) αρσενικά. Οικόπεδο -log

10 μεταμορφωθεί p-τιμές υπολογίστηκαν για

VDR

tagSNPs και προσαρμοσμένο για την ηλικία και εθνοτική πρόσμιξη (για την αφρικανική αμερικανική ομάδα μελέτης μόνο) έναντι νουκλεοτιδίων θέση στο χρωμόσωμα 12. Το βέλος απεικονίζει το <