Αφηρημένο

Ιστορικό

Η συσχέτιση μεταξύ της ομάδας Pigmentosum ξηροδερμίας D (XPD) πολυμορφισμών (Lys751Gln και Asp312Asn) και τα κλινικά αποτελέσματα της μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία (Pt-χημειοθεραπεία), είναι ακόμα ελλιπής. Αυτή η μετα-ανάλυση είχε ως στόχο να εξετάσει συστηματικά δημοσιευμένα στοιχεία και να εξακριβωθεί ο ακριβής ρόλος των πολυμορφισμών XPD.

Μέθοδοι

Βάσεις δεδομένων MEDLINE και EMBASE ερευνήθηκαν μέχρι τον Απρίλιο του 2013 για να προσδιορίσει επιλέξιμες μελέτες. Μια αυστηρή αξιολόγηση της ποιότητας των επιλέξιμων μελετών διεξήχθη σύμφωνα με τη Newcastle-Οτάβα Αξιολόγησης της Ποιότητας Κλίμακες. Η σχέση μεταξύ πολυμορφισμών XPD και απάντηση σε Pt-χημειοθεραπεία και η επιβίωση αναλύθηκε.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 22 επιλέξιμων μελέτες συμπεριλήφθηκαν και αναλύθηκαν σε αυτό το μετα-ανάλυση. Η συνολική ανάλυση πρότεινε ότι ο πολυμορφισμός XPD Lys751Gln δεν συσχετίστηκε με απόκριση σε Pt-χημειοθεραπεία ή την επιβίωση. Ωστόσο, το αλληλόμορφο XPD 312Asn συσχετίστηκε σημαντικά με κακή απόκριση σε Pt-χημειοθεραπεία συγκριτικά με το αλληλόμορφο Asp312 (Asn vs. Asp: OR = 0.435, 95% CI: 0,261 – 0,726). Επιπλέον, η παραλλαγή γονότυπο της XPD Asp312Asn πολυμορφισμού συσχετίστηκε με ευνοϊκή επιβίωση του Καυκάσου (AspAsn εναντίον AspAsp: HR = 0,781, 95% CI: 0,619 – 0,986), αλλά δυσμενείς επιβίωση της Ασίας (AspAsn + AsnAsn εναντίον AspAsp: HR = 1.550 , 95% CI:.. 1,038 – 2,315)

Συμπεράσματα

Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι XPD Asp312Asn πολυμορφισμός μπορεί να λειτουργήσει ως προγνωστικό βιοδείκτη για πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση το NSCLC και περαιτέρω μελέτες έχουν εγγύηση

Παράθεση: Qiu Μ, Yang Χ, Χου J, Ding Χ, Jiang F, Γιν R, et al. (2013) προγνωστική αξία της XPD πολυμορφισμών σε Platinum χημειοθεραπεία με βάση το μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (8): e72251. doi: 10.1371 /journal.pone.0072251

Επιμέλεια: Xiaoping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 23 Ιούν 2013? Αποδεκτές: 12, Ιούλη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 19 Αυγούστου, 2013

Copyright: © 2013 Qiu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81201830), Φυσικών Επιστημών Ίδρυμα Ερευνών Κλειδί της επαρχίας Jiangsu (BK2011036) και Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Jiangsu (BK2010589, BK2011857), Κίνα. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θανάτου που σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλο τον κόσμο [1]. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύει περίπου το 80% των πρωτογενών καρκίνων του πνεύμονα, τα περισσότερα των οποίων είχαν διαγνωστεί στο προηγμένο [2] στάδιο. Η χημειοθεραπεία είναι η κύρια θεραπεία επιλογής για προχωρημένο NSCLC [3], [4]. Μεταξύ των διαφόρων τύπων σχήματα χημειοθεραπείας, με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία (Pt-CP) βελτιώνει την επιβίωση και υπήρξε η τυπική χημειοθεραπεία για χρόνια [5], [6]. Ωστόσο, το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών NSCLC παραμένει κάτω από το 15% [7], και η αποτελεσματικότητα του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία ποικίλλει μεταξύ των ατόμων, με ποσοστό ανταπόκρισης 26-60% [8]. Για τη βελτιστοποίηση εξατομικευμένων χημειοθεραπεία, μια έξυπνη βιοδείκτης είναι αναγκαία για τον εντοπισμό εκείνων που είναι επιρρεπείς σε Pt-χημειοθεραπεία.

Η επίδραση κυτταροτοξικότητα των ενώσεων λευκοχρύσου, όπως η σισπλατίνη και η καρβοπλατίνη, οφείλεται στο σχηματισμό προϊόντων προσθήκης λευκοχρύσου-ϋΝΑ που οδηγεί σε ογκώδεις στρέβλωση του DNA, αποσταθεροποίηση της διπλής έλικας, η αναστολή της αντιγραφής του DNA, την μεταγραφή και τελικά θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Έχει υποτεθεί ότι υποβέλτιστες ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να οδηγήσει σε μείωση απομάκρυνση των προϊόντων προσθήκης λευκοχρύσου-ϋΝΑ, και τελικά ευνοϊκή κλινική έκβαση [9], [10].

επισκευή νουκλεοτιδίων εκτομή (NER) είναι η κύρια οδός για η απομάκρυνση των ογκωδών προϊόντων προσθήκης DNA [11], [12]. Έχει αποδειχθεί ότι η υπερ-έκφραση της ομάδας Pigmentosum ξηροδερμίας D (XPD, που ονομάζεται επίσης ομάδα επισκευή εκτομή εγκάρσιας συμπληρώνοντας 2, ERCC2), που είναι ένα βασικό μέλος της πολλαπλών βημάτων μονοπάτι NER, συνδέεται με σισπλατίνη αντίσταση [13]. Υπάρχουν δύο ερευνηθεί εκτενώς μη συνώνυμες πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) στην κωδικοποιητική περιοχή του γονιδίου XPD: Lys751Gln (rs13181, G & gt? Α) και Asp312Asn (rs1799793, A & gt? C). Κλινικές μελέτες πρότειναν ότι οι πολυμορφισμοί XPD Lys751Gln και Asp312Asn μπορούσε να προβλέψει απόκριση σε Pt-CP και την επιβίωση των ασθενών με NSCLC [14] – [17]. Ωστόσο, προηγούμενες μετα-αναλύσεις πρότεινε καμία συσχέτιση των πολυμορφισμών XPD με κλινικές εκβάσεις σε NSCLC [18] – [20]. Ωστόσο, σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν σε πρόσφατες μελέτες και επικαιροποίηση μετα-ανάλυση είναι απαραίτητη [14], [15], [17]. Για παράδειγμα, σε μια πρόσφατη μελέτη παρατήρησης των 353 ασθενών NSCLC (III-IV) που λάμβαναν Pt-CP, Wu και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι οι πολυμορφισμοί Asp312Asn και Lys751Gln ήταν σημαντικά σχετίζονται με την κακή επιβίωση [18].

Έτσι, προσδιορίζοντας όλες τις επιλέξιμες μελέτες, πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση να επαναξιολογήσει τη σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών XPD (Lys751Gln και Asp312Asn) και του κλινικού αποτελέσματος (ανταπόκριση και τη συνολική επιβίωση) σε ασθενείς με NSCLC αγωγή με Pt-CP.

υλικά και Μέθοδοι

Πηγές δεδομένων και Αναζήτηση στρατηγική

Αυτή η μετα-ανάλυση διεξήχθη και να αναφέρονται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές PRISMA για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (Πίνακας S1. κατάλογος PRISMA) [21 ]. Μια πλήρης αναζήτηση των PubMed και EMBASE βάσεις δεδομένων πραγματοποιήθηκε μέχρι τον Απρίλιο του 2012 για να προσδιορίσει δημοσιευμένες μελέτες που διερεύνησε τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών XPD και κλινική έκβαση των ασθενών με NSCLC αγωγή με Pt-CP. Ιατρικά διακρίσεις και λέξεις κλειδιά, όπως «ο καρκίνος του πνεύμονα» ή «νεοπλάσματα του πνεύμονα» και «XPD» ή «ομάδα pigmentosum ξηροδερμία D» και «πολυμορφισμός» ή «παραλλαγή» χρησιμοποιήθηκαν για αναζήτηση βάσεων δεδομένων. Εξετάστηκαν επίσης άλλες εναλλακτικές ορθογραφίες. Αναφορές καταλόγους των σχετικών άρθρων ανασκόπησης και πρωτότυπο επιλέξιμες μελέτες χειροκίνητα αναζήτηση για τον εντοπισμό μελέτες έχασε από την αναζήτηση της βάσης δεδομένων.

Μελέτη Αναγνώρισης και Ένταξης Κριτήρια

Τα αρχεία αναγνωρίζονται από βάσεις δεδομένων κυρίως σε διαλογή με τίτλους και περιλήψεις , και στη συνέχεια πλήρη κείμενα των άρθρων ανακτήθηκαν για περαιτέρω αξιολόγηση της επιλεξιμότητας. Μελέτες συναντήθηκε είχαν συμπεριληφθεί τα ακόλουθα κριτήρια: 1) NSCLC ασθενείς? 2) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Pt-CP? 3) η σχέση αναφοράς μεταξύ πολυμορφισμών XPD και την ανταπόκριση ή την επιβίωση? 4) τα διαθέσιμα δεδομένα για την ποσοτική σύνθεση, δηλαδή γονότυπο δεδομένα κατανομής για την αναλογία απόκρισης και κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) για τη συνολική επιβίωση (OS). Μελέτες χωρίς διαθέσιμα δεδομένα αποκλείστηκαν. Για multi-εκθέσεις από το ίδιο κέντρο, περιλαμβάνεται μόνο η πιο πρόσφατη. Όλοι ψάχνουν τα αρχεία σαρώθηκαν από δύο συγγραφείς (Qiu και Yang), με διαφορές λύνονται με συζήτηση με έναν άλλο συγγραφέα (Γιν).

Αποτελέσματα Ορισμός

Απάντηση σε Pt-χημειοθεραπεία και η συνολική επιβίωση ήταν η πρωτογενή αποτελέσματα σε αυτό το μετα-ανάλυση. Απόκριση στη χημειοθεραπεία αξιολογήθηκε με κριτήρια RECIST [22] ή WHO κριτήρια, δηλαδή, «καλή απόκριση» ορίστηκε ως «πλήρης απόκριση + μερική απόκριση» και «κακή απόκριση» ήταν «σταθερή νόσος + προοδευτική ασθένεια». Τα δεδομένα της συνολικής επιβίωσης (ΥΕ και 95% ΠΙ) έχουν εξαχθεί από μελέτες απευθείας σύμφωνα με το δικό του ορισμό μελέτες ».

Εξαγωγή δεδομένων

Τα στοιχεία των επιλέξιμων μελετών εξήχθησαν από δύο συγγραφείς (Qiu και Yang ) ανεξάρτητα εις διπλούν με ένα προ-σχεδιασμένη μορφή συλλογής δεδομένων. Οι δύο συγγραφείς κατέληξαν σε συναίνεση για κάθε στοιχείο. Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν, το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, την εθνικότητα, χημειοθεραπευτικά σχήματα, ο αριθμός των ασθενών, ΤΝΜ τα στάδια, την ηλικία, το ποσοστό των ανδρών, SNPs διερευνώνται, τα στοιχεία διανομής γονότυπο μεταξύ των διασωστών και των μη-ανταποκρίθηκαν και ΥΕ και αντιστοιχεί το 95% των πιστωτικών ιδρυμάτων της OS. Για το OS, συλλέξαμε ΥΕ και των πιστωτικών ιδρυμάτων της κάθε σύγκριση. καταβάσεις εθνότητα απλώς κατηγοριοποιούνται ως Ασίας ή του Καυκάσου. Οι δύο συγγραφείς κατέληξαν σε συναίνεση για κάθε θέμα.

Αξιολόγησης της Ποιότητας

μεθοδολογική ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται εκτιμήθηκε με την κλίμακα Newcastle-Ottawa (NOS) για μελέτες κοόρτης [23], η οποία αξιολογεί 3 πλευρές μιας μελέτης κοόρτης: επιλογή, τη συγκρισιμότητα και την έκβαση. Η NOS προσδιορίζει υψηλής ποιότητας με ένα αστέρι και υπάρχουν κατ ‘ανώτατο όριο των 4 αστέρων, 2 αστέρια και 3 αστέρια στην «επιλογή», «συγκρισιμότητα» και «αποτέλεσμα», αντίστοιχα. Επίσης, η αξιολόγηση της ποιότητας έγινε από δύο συγγραφείς (Yang και Hu) ανεξάρτητα.

Στατιστική Ανάλυση

Συγκεντρωτικά αναλογία πιθανοτήτων και 95% ΠΙ υπολογίστηκαν για την εκτίμηση της αντοχής συσχέτιση των πολυμορφισμών XPD με συνολική ανταπόκριση τιμή. Τα 95% ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν για τη δοκιμή στατιστικής σημαντικότητας και ένα CI 95% χωρίς 1 προταθεί σημαντική διαφορά. Για ORR, 5 μοντέλα γενετικές συγκρίσεις αναλύθηκαν (Α: αλληλόμορφο σύγκρισης, Α εναντίον ενός? Β: σύγκριση ετεροζυγώτες, Αα εναντίον αα? C: ομοζυγώτες σύγκρισης, AA εναντίον αα? D: κυρίαρχο μοντέλο, AA + Αα εναντίον αα? Ε: υπολειπόμενο μοντέλο, AA εναντίον αΑ + aa? α, παραλλαγή αλληλόμορφου? ​​α, άγρια ​​αλληλόμορφο? τα αλληλόμορφα 751Gln και 312Asn θεωρήθηκαν ως παραλλαγή αλληλόμορφα). Τα δεδομένα κατανομής γονότυπο χρησιμοποιήθηκε απ ‘ευθείας για την εκτίμηση των συγκεντρωμένων ΕΑΠ και το 95% των πιστωτικών ιδρυμάτων της ORR. Για το OS, ώρες και ΠΙ που ανακτώνται από κάθε μελέτη υπολογίστηκαν για την εκτίμηση των συγκεντρωμένων ώρες και 95% ΠΙ. Επίσης, οι 95% ΚΠ συγκεντρώθηκαν HRs χρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική δοκιμασία. Συγκεντρωτικά HR για σύγκριση ομοζυγώτες, ετεροζυγώτες σύγκριση και κυρίαρχο μοντέλο υπολογίστηκαν

Η ετερογένεια μετρήθηκε με δοκιμασία με βάση chi-τετράγωνο Q, και η P & lt?. 0.10 έδειξε την ύπαρξη σημαντικής ετερογένειας [24]. Το μοντέλο σταθερών επιδράσεων μοντέλο και τυχαίων επιδράσεων χρησιμοποιήθηκαν για να συγκεντρώσουν στοιχεία από τις επιλέξιμες μελέτες. Το σταθερό εφέ μοντέλο χρησιμοποιήθηκε στην απουσία σημαντικών ετερογένεια? Αλλιώς, εφαρμόστηκε το μοντέλο τυχαίων δράσεων. Αναλύσεις υποομάδων σύμφωνα με εθνότητες. Από γεμσιταβίνη-πλατίνα (GP) χημειοθεραπείας αναφέρθηκε σε πολλές μελέτες, πραγματοποιήσαμε επίσης μια ανάλυση υπο-ομάδας για τις μελέτες με GP χημειοθεραπεία. οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger για διεξήχθησαν για την ανίχνευση προκατάληψη δημοσίευση, και ένα ρ & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική [25]

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό STATA (έκδοση 10,0, StataCorp, College Station. , Τέξας ΗΠΑ). Όλες οι τιμές p είναι δύο πλευρά.

Αποτελέσματα

Επιλογή Μελέτη

Συνολικά, το 1367 τα αρχεία εντοπίστηκαν από πρωτογενή έρευνα των βάσεων δεδομένων και των καταλόγων αναφοράς. Μετά την εξέταση των τίτλων και των περιλήψεων, συνολικά 39 άρθρα πλήρους κειμένου ανακτήθηκαν για περαιτέρω αξιολόγηση της επιλεξιμότητας. Τέλος, 22 επιλέξιμες μελέτες εντοπίστηκαν και περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού μας [10], [14] – [17], [26] – [42]. Η διαδικασία της επιλογής μελέτη φαίνεται στο Σχήμα 1.

Η

Επισκόπηση των Επιλέξιμων Σπουδών

βασικά χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών φαίνονται στον Πίνακα 1. συμπεριλήφθηκαν συνολικά 4.383 ασθενείς με ΜΜΚΠ. Το μέγεθος του δείγματος κυμάνθηκε από 62 έως 632. 10 μελέτες που διεξήχθησαν μεταξύ Καυκάσιο πληθυσμό και 12 μελέτες ήταν μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών. Για τις μελέτες σχετικά με Καυκάσιο πληθυσμό, που διεξήχθησαν στην Ισπανία, την Ιταλία, την Ολλανδία, τις ΗΠΑ και την Ελλάδα. Όλες οι μελέτες συμμετείχαν ασθενείς με προχωρημένο στάδιο (IIIA-IV ή IIIB-IV), εκτός από μια μελέτη από Zhang (Ι-IV) [14]. Με βάση την πλατίνα διπλή χημειοθεραπεία έχει αναφερθεί σε όλες τις μελέτες και GP χημειοθεραπεία ήταν το πιο δημοφιλές σχήμα. Συνολικά 16 μελέτες ανέφεραν τη συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών XPD και το λειτουργικό σύστημα, και 18 μελέτες ανέφεραν πολυμορφισμούς XPD και την ανταπόκριση. XPD Lys751Gln πολυμορφισμός ερευνήθηκε σε 20 μελέτες και Asp312Asn πολυμορφισμού ερευνήθηκαν σε 12 μελέτες.

Η

Όλα περιλαμβάνονται μελέτες αξιολογήθηκαν με την κλίμακα ποιότητας NOS, και η βαθμολογία ποιότητας λεπτομέρεια θα μπορούσε να βρεθεί σε (Πίνακας S2. αξιολόγηση της ποιότητας των επιλέξιμων μελετών με κλίμακα Newcastle-Οτάβα). Η μελέτη που αναφέρθηκαν από τον Zhang [14], δόθηκε μόνο το 1 αστέρων στην «συγκρισιμότητα», η οποία περιελάμβανε NSCLC ασθενείς με στάδια I-IV. Στην ενότητα «συγκρισιμότητα», θεωρήσαμε σχήματα χημειοθεραπείας ως ο πιο σημαντικός παράγοντας.

XPD πολυμορφισμών και απόκρισης

XPD Lys751Gln πολυμορφισμό.

Δεκατέσσερις μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 2241 NSCLC ασθενείς, συγκεντρώθηκαν για να εκτιμηθεί η δύναμη σύνδεση της Lys751Gln πολυμορφισμού με την απάντηση. Σε συνολική ανάλυση, ο πολυμορφισμός Lys751Gln δεν συσχετίστηκε με ποσοστό ανταπόκρισης σε οποιοδήποτε από τα μοντέλα 5 σύγκρισης (Πίνακας 2). ανάλυση υπο-ομάδας από την εθνικότητα δεν έδειξε διαφορές μεταξύ της Ασίας και του Καυκάσου? Ωστόσο, το κυρίαρχο μοντέλο, φορείς του αλληλόμορφου 751Gln θα μπορούσαν να έχουν καλή ανταπόκριση από εκείνες του αλληλόμορφου Lys751 σε Καυκάσιο πληθυσμό (LysGln + GlnGln εναντίον LysLys, OR = 1.597, 95% CI: 0,994 – 2,564, P

ετερογένεια = 0.064). Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση της XPD Lys751Gln πολυμορφισμού με την απάντηση στην υπο-ομάδα των GP χημειοθεραπεία. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης ανιχνεύθηκε.

Η

XPD Asp312Asn πολυμορφισμό.

Ένα σύνολο από 9 μελέτες με 1145 άτομα συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση για Asp312Asn πολυμορφισμού και απόκρισης. Όπως έδειξε στον Πίνακα 2, η παραλλαγή 312Asn αλληλόμορφο συσχετίστηκε με κακή απόκριση σε σύγκριση με το άγριο Asp312 αλληλόμορφο (Asn vs. Asp, OR = 0.435, 95% CI: 0,261 έως 0,726, Ρ

ανομοιογένεια = 0.017? Σχήμα 2) . Η σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε επίσης στην υπο-ομάδα των ασιατικών πληθυσμών (Αδη εναντίον Asp, OR = 0.058, 95% CI: 0,014 – 0,243, P

ετερογένεια = 0.630? Σχήμα 2) και του Καυκάσου πληθυσμού (Αδη vs. Asp, OR = 0.548, 95% CI: 0,380 έως 0,791, Ρ

ανομοιογένεια = 0.194? Σχήμα 2). Καμία σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε στην υπο-ομάδα των GP χημειοθεραπεία. Δεν προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε.

Το δάσος αυτό εκτιμήθηκε με σύγκριση αλληλόμορφο (Αδη εναντίον Asp).

Η

XPD πολυμορφισμών και OS

XPD Lys751Gln πολυμορφισμό.

OS και XPD Lys751Gln πολυμορφισμός αναφέρθηκε σε 10 μελέτες. Με τη συγκέντρωση όλων των επιλέξιμων μελέτες, ο πολυμορφισμός Lys751Gln δεν σχετίστηκε OS σε σύγκριση ετεροζυγώτες (HR = 0,978, 95% CI: 0,803 – 1,191, P

ετερογένεια = 0.288) ή κυρίαρχο μοντέλο (HR = 1,036, 95% CI: 0,786 -1.366, P

ετερογένεια = 0,063). Στις αναλύσεις υπο-ομάδα, δεν παρατηρήσαμε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της Ασίας και του Καυκάσου. Ο πολυμορφισμός Lys751Gln δεν συνδέθηκε με λειτουργικό σύστημα των ασθενών με GP χημειοθεραπεία. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης ανιχνεύθηκε.

XPD Asp312Asn πολυμορφισμό.

Επτά μελέτες, συμπεριλαμβανομένων ήταν διαθέσιμα για τις αναλύσεις των Asp312Asn πολυμορφισμού. Καμία σημαντική συσχέτιση της XPD Asp312Asn πολυμορφισμού με το OS παρατηρήθηκε στη συνολική σύγκριση. Ωστόσο, με στρωματοποίηση αναλύσεις σύμφωνα με την εθνικότητα, βρήκαμε το γονότυπο Asp312Asn συσχετίστηκε με ευνοϊκή επιβίωση σε Καυκάσιο πληθυσμό, σε σχέση με την άγρια ​​γονότυπο Asp312Asp (σύγκριση ετεροζυγώτες, HR = 0,78, 95% CI: 0,619 – 0,986, P

ετερογένεια = 0.419? πίνακα 3, Σχήμα 3). Ενώ, στην υπο-ομάδα της Ασίας, οι φορείς του αλληλόμορφου 312Asn σχετίζονται με την κακή επιβίωση (κυρίαρχο μοντέλο, HR = 1,550, 95% CI: 1,038 – 2,315)? Ωστόσο, μόνο μία μελέτη που περιλαμβάνονται σε αυτή την υπο-ομάδα. Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση στην υπο-ομάδα των GP χημειοθεραπεία. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης ανιχνεύθηκε.

Το δάσος αυτό εκτιμήθηκε με σύγκριση ετεροζυγώτες (AspAsn εναντίον AspAsp).

Η

Συζήτηση

Στην παρούσα μετα-ανάλυση, παρέχουμε αποδεικτικά στοιχεία ότι ο πολυμορφισμός XPD Asp312Asn θα μπορούσε να προβλέψει μικρή ανταπόκριση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν Pt-χημειοθεραπεία, ενώ δεν υπήρξε καμία σημαντική συσχέτιση του πολυμορφισμού Lys751Gln με κλινικές εκβάσεις (ανταπόκριση και επιβίωση) παρατηρήθηκε. Ο πολυμορφισμός XPD Asp312Asn συνδέθηκε με ευνοϊκό OS σε Καυκάσιο πληθυσμό, αλλά δυσμενείς OS στο ασιατικό πληθυσμό.

Έχει καλά τεκμηριωμένο ότι παράγοντες πλατίνας μπλοκάρουν την αντιγραφή του DNA και να οδηγήσει σε θάνατο των καρκινικών κυττάρων με το σχηματισμό προϊόντων προσθήκης DNA-πλατίνα. ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA είναι ένας βασικός παράγοντας που ρυθμίζει την ευαισθησία στην πλατίνα. Το γονίδιο κωδικοποιεί μια XPD ΑΤΡ-εξαρτώμενη 5′-3 ‘ελικάση, μία υπομονάδα του συμπλόκου βασικής παράγοντα μεταγραφής ΙΙΗ (TFIIH), που απαιτείται για το διαχωρισμό της διπλής έλικας κατά την διάρκεια NER. Απόδειξη έχει προτείνει ότι XPD υπερέκφραση οδηγεί σε αντίσταση σισπλατίνη [13]. Έχει αποδειχθεί ότι οι Lys751Gln και Asp312Asn πολυμορφισμοί XPD μπορεί να ρυθμίζουν λειτουργία NER, δηλαδή η XPD 312Asn και XPD 751Gln είναι σημαντικά ελαττωματικές σε NER [43]. Έτσι, είναι λογικό να συμπεράνουμε ότι αυτά τα δύο λειτουργικά SNPs μπορεί να προβλέψει ευαισθησία σε Pt-χημειοθεραπεία και στη συνέχεια κλινική έκβαση των ασθενών με NSCLC με Pt-χημειοθεραπεία. Οι διάφορες SNPs που σχετίζονται με τον κίνδυνο και την εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονα [44] – [47] και SNPs επίσης υποτίθεται ως πιθανούς βιοδείκτες. Η λειτουργική πολυμορφισμός του γονιδίου XPD μπορεί να είναι μια έξυπνη βιοδεικτών, δεδομένου κρίσιμη λειτουργία του.

Στην παρούσα μετα-ανάλυση, δείξαμε ότι το αλληλόμορφο XPD 312Gln συσχετίστηκε με κακή απόκριση σε Pt-χημειοθεραπεία. Τα αποτελέσματά μας ήταν σε συνέπεια με μια πρόσφατη μετα-ανάλυση [48] σχετικά με διασταυρούμενη συμπλήρωση ομάδα επισκευής x-ray 1 (ΧΚΧΧ1) πολυμορφισμών και κλινικά αποτελέσματα των Pt-χημειοθεραπείας σε NSCLC. Τόσο ΧΚΧΧ1 399Gln και XPD 312Asn σχετίζονται με ελαττωματική ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA, καθώς επίσης, και οι δύο να προβλέψει δυσμενή αντίδραση σε Pt-χημειοθεραπεία. Σε στρωματοποιημένη αναλύσεις από την εθνικότητα, το αλληλόμορφο XPD 312Asn προβλέψει διαφορετικές επιβίωση μεταξύ της Ασίας και του Καυκάσου. Ωστόσο, στην υπο-ομάδα των ασιατικό πληθυσμό, μόνο 1 μελέτη [16] ήταν διαθέσιμα για ανάλυση (κυρίαρχο μοντέλο), ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επικυρώσει αυτή τη συσχέτιση. Για XPD Lys751Gln πολυμορφισμός, καμία σημαντική σχέση με την ανταπόκριση ή την επιβίωση βρέθηκε και αυτή ήταν σύμφωνη με τις προηγούμενες μετα-αναλύσεις [18], [19], αν και η οριακή συσχέτιση παρατηρήθηκε σε κυρίαρχη σύγκριση (τυχαίων δράσεων μοντέλο: OR = 1.597, 95% CI: 0,994 – 2,564? ορισμένου συνέπειες μοντέλο: OR = 1.629, 95% CI: 1,188 – 2,235). Σε σύγκριση με δύο μετα-αναλύσεις για XPD πολυμορφισμό και κλινικές εκβάσεις του καρκίνου του πνεύμονα, έχουμε εντοπίσει περισσότερες επιλέξιμες μελέτες και έκανε ολοκληρωμένη συγκρίσεις. Στην παρούσα μετα-ανάλυση, συμπεριλάβαμε 20 επιλέξιμες μελέτες για XPD Lys751Gln και 12 μελέτες για Asp312Asn? ενώ για την τελευταία μετα-ανάλυση των Yin και συνεργάτες [4], ο αριθμός των μελετών που περιλαμβάνονται για κάθε SNP ήταν 11 και 7, αντίστοιχα. Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε 5 μοντέλα σύγκρισης για απόκριση και 3 μοντέλα για την επιβίωση, ενώ μόνο κυρίαρχο μοντέλο για την ανταπόκριση και την επιβίωση αναλύθηκαν στις δύο μετα-αναλύσεις [3], [4].

Η ισχύς της παρούσης ανάλυσης έγκειται στην ένταξη των 22 επιλέξιμες μελέτες. Για να ελαχιστοποιηθεί η προκατάληψη, αποκλείσαμε μελέτες που περιλαμβάνουν ασθενείς που έλαβαν χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία. προκατάληψη η δημοσίευση δεν ανιχνεύθηκε σε μας μετα-ανάλυση. Εντούτοις, πρέπει επίσης να σημειωθεί περιορισμός αυτής της μετα-ανάλυσης. Κατ ‘αρχάς, όλα τα δεδομένα που αναλύθηκαν ήταν άμεσα εξάγεται από πρωτότυπα άρθρα, και τα δεδομένα που αναφέρθηκαν από κάθε μελέτης διέφεραν σημαντικά. Δεν επαρκή στοιχεία ήταν διαθέσιμα για να εκτελέσει περαιτέρω στρωματοποιημένη αναλύσεις, όπως το κάπνισμα, το φύλο, σχήματα χημειοθεραπείας, την κατάσταση απόδοσης και παρακολούθηση. Δεύτερον, ο αριθμός των μελετών που περιλαμβάνονται σε κάθε υποομάδα ήταν μικρή, ειδικά για την ανάλυση υπο-ομάδα των πολυμορφισμών XPD και OS. Τρίτον, η τοξικότητα είναι ένα σημαντικό θέμα της Pt-χημειοθεραπείας. Λόγω του γεγονότος ότι λίγες μελέτες έχουν αναφέρει τη συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών XPD και την τοξικότητα, δεν είχαμε αναλύσει προφίλ τοξικότητας.

Για να Συνοψίζοντας, στην παρούσα μετα-ανάλυση βρέθηκε ότι XPD Lys751Gln πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε με κλινικά αποτελέσματα της Pt-χημειοθεραπείας σε NSCLC, ενώ ο πολυμορφισμός XPD Asp312Asn μπορούσε να προβλέψει μικρή ανταπόκριση σε Pt-χημειοθεραπεία, ευνοϊκή επιβίωση σε Καυκάσιους, αλλά δυσμενείς επιβίωσης σε ασιατικό πληθυσμό. Περαιτέρω μελέτες με μεγάλο μέγεθος δείγματος δικαιολογείται να επικυρώσει αυτά τα συμπεράσματα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0072251.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

αξιολόγηση της ποιότητας των επιλέξιμων μελετών με Newcastle-Οττάβα Κλίμακα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0072251.s002

(DOCX)