Αφηρημένο

Ιστορικό

Πολλές γενετικές παραλλαγές συμπεριλαμβανομένων των

PSCA

rs2294008 C & gt? T και rs2976392 G & gt? Α,

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C, και

PLCE1

rs2274223 A & gt? G έχουν δείξει σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του στομάχου στις προηγούμενες μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWASs)

Μέθοδοι

Για την αξιολόγηση των ενώσεων αυτών. SNPs στα Κινέζων Χαν, μια ανεξάρτητη μελέτη του νοσοκομείου περίπτωση ελέγχου έγινε με τον προσδιορισμό του γονότυπου αυτές τις τέσσερις πολυμορφισμοί σε συνολικά 692 περιπτώσεις καρκίνου του στομάχου και 774 υγιείς μάρτυρες που αποκτήθηκαν με τη χρήση αντιστοίχιση συχνοτήτων για την ηλικία και το φύλο. Ψευδώς θετική έκθεση πιθανότητα ανάλυση (FPRP) πραγματοποιήθηκε επίσης να επικυρώσει όλα τα στατιστικά σημαντικά ευρήματα.

Αποτελέσματα

Στην παρούσα μελέτη, σημαντική συσχέτιση με την ευαισθησία του καρκίνου του στομάχου παρατηρήθηκε σε όλες τις τέσσερις πολυμορφισμοί ενδιαφέροντος. Συγκεκριμένα, μια σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου του στομάχου συνδέθηκε με

PSCA

rs2294008 (CT εναντίον CC: προσαρμογή OR = 1.37, 95% CI = 1,07 – 1,74, και CT /TT vs.CC: προσαρμογή OR = 1,30 , 95% CI = 1,03 – 1,63),

PSCA

rs2976392 (AG εναντίον GG: προσαρμογή OR = 1,30, 95% CI = 1,02 – 1,65, και AG /AA εναντίον GG: προσαρμογή OR = 1,26, 95% CI = 1,00 – 1,59), ή

PLCE1

rs2274223 (AG έναντι ΑΑ: προσαρμογή OR = 1.48, 95% CI = 1,15-1,90, και AG /GG εναντίον ΑΑ: προσαρμογή OR = 1,45, 95% CI = 1,14 – 1,84), αντίστοιχα. Σε αντίθεση,

MUC1

rs4072037 φάνηκε να μειώνουν τον κίνδυνο καρκίνου (CT έναντι ΤΤ: προσαρμογή OR = 0.77, 95% CI = 0,60 – 0,98). Οι ασθενείς με περισσότερες από μία γονότυπων κινδύνου είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο του στομάχου (προσαρμογή OR = 1,30, 95% CI = 1,03 – 1,64), σε σύγκριση με εκείνες που έχουν 0-1 γονότυπους κίνδυνο. Στρωματοποιημένη ανάλυση έδειξε ότι ο αυξημένος κίνδυνος ήταν πιο έντονη σε νεότερα άτομα, άνδρες, ποτέ καπνιστές, οι καπνιστές με χρόνια πακέτο ≤ 27, οι ασθενείς με υψηλό ΔΜΣ, ή ο καρκίνος του στομάχου μη καρδιακή.

Συμπεράσματα

Αυτή η μελέτη τεκμηριώνεται τις ενώσεις μεταξύ των τεσσάρων προηγούμενων αναφερθεί γενετικές παραλλαγές και την ευαισθησία του καρκίνου του στομάχου σε ένα ανεξάρτητο πληθυσμό Κινέζων Χαν. Περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος και διαφορετικές εθνότητες, επιβεβλημένη προκειμένου να επικυρωθούν τα συμπεράσματά μας

Παράθεση:. Sun Η Γου Χ, Wu F, Li Υ, Yu Z, ο Τσεν Χ, et al. (2015) Ενώσεις γενετικές παραλλαγές στο

PSCA

,

MUC1

και

PLCE1

γονίδια με καρκίνο του στομάχου Ευαισθησία σε ένα κινεζικό πληθυσμό. PLoS ONE 10 (2): e0117576. doi: 10.1371 /journal.pone.0117576

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Ιατρικό Ινστιτούτο, ΙΝΔΙΑ

Ελήφθη: 30ης Ιουνίου 2014? Αποδεκτές: 27 Δεκεμβρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 6 Φεβ 2015

Copyright: © 2015 Sun et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή υποστηρίχθηκε από την Κίνα Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών (Νο 81370563) χορήγηση και Zhejiang Provincial Πρόγραμμα για την καλλιέργεια υψηλού επιπέδου Καινοτόμες ταλέντα Υγείας και επαρχιακή Διοίκηση της Παραδοσιακής Κινέζικης ιατρικής της επαρχίας Zhejiang, Κίνα (No.2011ZA072) και του έργου υποστηρίζεται από το Υπουργείο υγείας της Κίνας, της μείζονος ιατρικής επιστήμης και της τεχνολογίας του έργου στην επαρχία Zhejiang (Αρ WKJ2012-2-033) και την εφαρμογή της τεχνολογίας Κοινής Ωφέλειας ερευνητικό πρόγραμμα που υποστηρίζεται από το τμήμα τεχνολογίας της επιστήμης της επαρχίας Zhejiang (No.2012C23108) και Εξαιρετική Ίδρυμα Νεότητας της Zhejiang Provincial Φυσικών Επιστημών (No.LR14H030001) και έργο της επιστήμης και της τεχνολογίας των Wencheng νομού. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου

στομάχου είναι η τέταρτη πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται με όλο τον κόσμο, με περίπου 738.000 καρκίνο θανάτων που σχετίζονται με το 2008. σε γενικές γραμμές, περισσότερο από το 70% των νέων κρουσμάτων και των θανάτων από καρκίνο του στομάχου συμβαίνουν στις αναπτυσσόμενες χώρες, με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην Ανατολική Ασία. Ιδιαίτερα, περίπου 40% των περιπτώσεων καρκίνου του στομάχου παγκοσμίως έχουν συμβεί στην Κίνα [1,2].

Helicobacter pylori

(

Η

.

pylori

) λοίμωξη είναι καθιερωμένη αιτιολογικός παράγοντας για τον καρκίνο του στομάχου σε όλο τον κόσμο, με τα ποσοστά μόλυνσης κυμαίνονται από 40% έως 80% σε ανθρώπους. Εκτός από το

Η

.

pylori

μόλυνση, αλατισμένα και κατανάλωση νιτρωμένα τρόφιμα, και το κάπνισμα έχουν επίσης αναφερθεί ότι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου, ενώ τα φρέσκα φρούτα και λαχανικά προσλήψεις αναγνωρίζονται ως παράγοντες προστασίας [3]. δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ), έχει επίσης προταθεί ως ένας παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του στομάχου στις δυτικές χώρες [4], αλλά όχι στην Κίνα [5]. Παρ ‘όλα αυτά, μόνο ένα μικρό κλάσμα των ατόμων που εκτίθενται σε παράγοντες κινδύνου τελικά αναπτύσσουν καρκίνο του στομάχου κατά τη διάρκεια ζωής [6], υποδηλώνοντας ότι οι γενετικοί παράγοντες μπορεί να παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του καρκίνου του στομάχου. Μέχρι σήμερα, η γενετική αιτιολογία του καρκίνου του στομάχου, όπως το γονίδιο-γονιδίου, και αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος, παραμένει ασαφής.

Κατά τα τελευταία χρόνια, μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWASs), υψηλής τεχνολογίας γονοτυπική απόδοσης, έχουν ήταν ένα ισχυρό εργαλείο για την ανακάλυψη νέων τόπων επιδεκτικότητα καρκίνου ή γονίδια σε ολόκληρη την γονιδιώματος [7]. Μέχρι στιγμής, GWASs έχουν εντοπίσει επιτυχώς εκατοντάδες γενετικούς δείκτες που σχετίζονται με την ευαισθησία σε ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του στομάχου [8]. Έχουμε ως στόχο να διερευνήσει πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) στο

PSCA

,

MUC1

, και

PLCE1

γονίδια σε αυτή τη μελέτη.

PSCA

γονίδιο (που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 8q24) κωδικοποιεί ένα αντιγόνο του προστάτη αρχέγονων κυττάρων (PSCA), μια πρωτεΐνη που αποτελείται από υπολείμματα 123 αμινοξέων. PSCA ανήκει στην LY-6 /Thy-1 οικογένεια αντιγόνων κυτταρικής επιφάνειας. Είναι ιδιαίτερα εκφράζεται σε φυσιολογικό προστάτη και περαιτέρω επάνω ρυθμισμένη στον καρκίνο του προστάτη [9], καθώς και μη-προστάτη κακοήθειες συμπεριλαμβανομένης γαστρικού καρκίνου [10]. PSCA διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην κυτταρική προσκόλληση, τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση [11].

In vitro

πειράματα έδειξαν ότι μερικές

PSCA

παραλλαγές (π.χ., rs2294008T) μπορεί να μειώσει την μεταγραφή του γονιδίου-ξενιστή μέσω διαμόρφωσης ανοδικό θραύσμα του [10]. Μια δύο σταδίων GWAS για τον καρκίνο του στομάχου που διεξήχθη μεταξύ Ιαπωνίας και της Κορέας πληθυσμών έδειξαν ότι

PSCA

rs2976392 G & gt? Α και rs2294008 C & gt? T SNPs σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου [10]. Οι ενώσεις του

PSCA

SNPs με καρκίνο του στομάχου επιβεβαιώθηκαν επίσης στην κινεζική πληθυσμούς [12-18]. Επιπλέον, σε δύο στάδια GWAS μεταξύ ενός κινεζικού πληθυσμού από Abnet et al. [19] εντοπίστηκαν πρόσφατα δύο συστάδες των SNPs στο 1q22 (

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C) και 10q23 (

PLCE1

rs2274223 gt A &? G) και τις ενώσεις τους με την ευαισθησία του καρκίνου του στομάχου [19]. Ταυτόχρονα, τριών σταδίων GWAS σε άλλο κινεζικού πληθυσμού από τον Wang et al. [20] παρατήρησαν επίσης τη σύνδεση με rs2274223 A & gt? G SNP. Η βλεννίνη 1 (MUC 1) είναι μία δεσμευμένη σε μεμβράνη πρωτεΐνη η οποία μπορεί να αγκυροβολεί στην κορυφαία επιφάνεια των γαστρεντερικών επιθηλίων μέσω μιας διαμεμβρανικής περιοχής [21]. MUC1 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην βλεννογόνου λίπανση, προστασία έναντι των παθογόνων, μεταγωγή σήματος, και την αλληλεπίδραση κυττάρου-κυττάρου [22,23]. Η προστατευτική λειτουργία του MUC1 έναντι μόλυνσης σε φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα επιβεβαιώθηκε τόσο από

in vitro

και

in vivo πειράματα

[24]. Επιπλέον,

PLCE1

γονίδιο κωδικοποιεί τη φωσφολιπάση C. Αυτό το πρωτεϊνικό προϊόν μπορεί να καταλύει την υδρόλυση του polyphatidylinositol 4,5-διφωσφορικής (ΡΙΡ2) σε δύο κρίσιμα δεύτερους αγγελιοφόρους: ινοσιτόλη 1,4,5-τριφωσφορική (Insl, 4, 5P3) και 4,5-διακυλογλυκερόλη (DAG) [25], και με αυτόν τον τρόπο ρυθμίζουν κυτταρική κινητικότητα, λίπανση, και αισθητικές μεταγωγής [26]. Οι ενώσεις του

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C και

PLCE1

rs2274223 A & gt? G με τον κίνδυνο καρκίνου του στομάχου έχουν επίσης αναπαραχθεί σε διαφορετικές εθνότητες [27-31]. Παρ ‘όλα αυτά, οι συνδυασμένες επιδράσεις όλων αυτών των τεσσάρων πολυμορφισμούς στον κίνδυνο καρκίνου του στομάχου δεν έχουν διερευνηθεί.

Στην παρούσα μελέτη, ο γονότυπος αυτών των τεσσάρων GWAS-αταξινόμητους SNPs και να αξιολογηθούν οι ενώσεις τους με τον καρκίνο του στομάχου σε ένα νοσοκομείο με βάση την περίπτωση -Έλεγχος της μελέτης, η οποία περιλαμβάνει 692 περιπτώσεις και 774 του καρκίνου χωρίς ελέγχους.

Μέθοδοι

πληθυσμός μελέτη

μελέτης

Αυτή η περίπτωση ελέγχου περιλαμβάνονται 692 γενετικά άσχετη εθνοτική κινεζική ασθενείς Χαν και 774 χωρίς καρκίνο ελέγχους. Όλες οι περιπτώσεις είχαν πρόσφατα διαγνωστεί και ιστοπαθολογικά επιβεβαίωσε ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο του στομάχου, που έχουν προσληφθεί από το Τμήμα Γαστρεντερολογίας, Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Wenzhou Ιατρικό Πανεπιστήμιο μεταξύ Ιανουαρίου 2010 και Σεπτεμβρίου 2013. Οι ασθενείς με interstitialoma, μετάσταση καρκίνου από άλλα όργανα και επαναλαμβανόμενες όγκους αποκλείστηκαν. Όλοι οι έλεγχοι επιλέχθηκαν τυχαία από τους επισκέπτες του νοσοκομείου ο οποίος συνόδευσε τους ασθενείς στο νοσοκομείο, αλλά δεν αναζητούν ιατρική φροντίδα κατά την ίδια χρονική περίοδο, γενετικά άσχετη με τα συμμετέχοντα άτομα υπόθεση. Ήταν η συχνότητα ταιριάζει με τις περιπτώσεις κατά ηλικία (± εντός 5 ετών) και το φύλο. Κατά τη διάρκεια της πρόσληψης των συμμετεχόντων στην έρευνα, κάθε συμμετέχων είχε προγραμματιστεί για μια συνέντευξη με εκπαιδευμένους ερευνητές μετά από γραπτή συγκατάθεση υπεγράφη. Δημογραφικά δεδομένα και την ιστορία περιβαλλοντικής έκθεσης συγκεντρώθηκαν, όπως η ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα, το ιστορικό καπνίσματος, την κατανάλωση αλκοόλ και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Κάθε συμμετέχων δωρίσει περίπου 5 mL αίματος, από τα οποία 2 mL χρησιμοποιήθηκε για την εκχύλιση γενωμικού DNA. Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 95% περίπου για το στομάχι θέματα καρκίνου και 92% για τους ελέγχους. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την Κλινική Επιτροπή Ερευνητικής Δεοντολογίας του Wenzhou Ιατρικό Πανεπιστήμιο, και όλοι οι συμμετέχοντες παρέχεται γραπτή συγκατάθεση για τη δωρεά βιολογικών δειγμάτων τους. Ποτέ καπνιστές αναφέρεται σε λιγότερο από 100 τσιγάρα όλη του τη ζωή. Εκείνοι που έπιναν αλκοολούχα ποτά τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα για ένα χρόνο ή περισσότερο ή τακτικά ορίστηκαν ως πότες.

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται και υποβάλλεται σε επεξεργασία όπως περιγράφηκε προηγουμένως [32]. Υιοθετήσαμε Taqman πραγματικού χρόνου PCR μέθοδο για να γονότυπο των επιλεγμένων τέσσερα SNPs σε περιπτώσεις και τους ελέγχους, χρησιμοποιώντας ένα σύστημα ανίχνευσης ακολουθίας 7900 HT (Applied Biosystems). Οκτώ θετικοί μάρτυρες οκτώ αρνητικοί μάρτυρες περιλήφθηκαν σε κάθε πλάκα 384 φρεατίων για την εξασφάλιση της ακρίβειας των αποτελεσμάτων προσδιορισμού του γονότυπου. Έχουμε, επίσης, επανειλημμένα ο γονότυπος 10% των δειγμάτων, και τα αποτελέσματα ήταν 100% συγκλίνουσες.

Η στατιστική ανάλυση

Ο χ

2 τεστ υπολογίστηκε για να αξιολογήσει τις διαφορές στις κατανομές του αλληλόμορφου και τις συχνότητες γονότυπο, καθώς και δημογραφικές μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων. Καλοσύνη-of-fit χ

2 τεστ χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) στους μάρτυρες. αναλογίες του αργού και προσαρμόζονται πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ) υπολογίστηκαν με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης, αντίστοιχα. Πραγματοποιήσαμε περαιτέρω διαστρωμάτωση αναλύσεις με βάση την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα /κατάστασης πόσιμο, πακέτο-έτος, BMI, η περιοχή του όγκου και το στάδιο TNM. Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση ψευδώς θετική έκθεση πιθανότητα (FPRP) για όλα τα στατιστικά σημαντικά ευρήματα [33]. Εν συντομία, θα προκαθοριστεί το όριο FPRP 0,2 και εκ των προτέρων πιθανότητα της τάξης του 0,1 για ένα δεδομένο συσχέτιση μεταξύ επιλεγμένων SNP και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στομάχου. Στατιστική ισχύς υπολογίστηκε για την ανίχνευση ενός ή 1,50 /0,67 για αλληλόμορφα με κινδύνου /προστατευτική επίδραση. Σύνδεσης με την αξία FPRP & lt? 0.2 ανακηρύχθηκε ως αξιοσημείωτο [34]. Όλες οι στατιστικές διεξήχθησαν με τη χρήση λογισμικού SAS (έκδοση 9.1? SAS Institute, Cary, NC). Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν δύο όψεων, και

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Τα άτομα της μελέτης

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά της. οι περιπτώσεις καρκίνου του στομάχου 692 και 774 έλεγχοι συνοψίζονται στον πίνακα 1. δεν υπήρξαν σημαντικές φύλων διαφορετικές μεταξύ ασθενών και μαρτύρων (

P

= 0.944). Ωστόσο, οι έλεγχοι είχαν περισσότερες πιθανότητες να είναι καπνιστές (

P

& lt? 0.0001) και πότες (

P

= 0,0006) σε σύγκριση με τους ασθενείς. Οι περιπτώσεις είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν ελλείψεις θρεπτικών συστατικών και χαμηλότερο ΔΜΣ (

P

& lt? 0,0001). Ως εκ τούτου, το κάπνισμα, το πακέτο-ετών, το καθεστώς και BMI πόσιμο προσαρμόστηκαν στο αναλύει την επακόλουθη πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση. Μεταξύ όλες τις περιπτώσεις, 199 (28,76%) είχαν καρδιακή καρκίνο και 493 (71,24%) είχε καρκίνο μη καρδιακή. Επιπλέον, οι καρκίνοι του στομάχου οργανώθηκαν σύμφωνα με το σύστημα ΤΝΜ σταδιοποίηση στο 7

η έκδοση του AJCC [35]. Ως αποτέλεσμα, 274 περιπτώσεις (39,60%) ορίστηκαν ως στάδιο TNM Ι ή ασθένειες II, ενώ 418 (60,40%) παρουσιάζονται με το στάδιο TNM III ή IV ασθενειών.

Η

σύνδεσης μεταξύ επιλεγμένων SNPs και το στομάχι ευαισθησία του καρκίνου

Ο γονότυπος κατανομές των τεσσάρων επιλεγμένων SNPs σε όλα τα μαθήματα φαίνονται στον πίνακα 2. όλες οι παρατηρούμενες κατανομές γονότυπου των ελέγχων ήταν σε συμφωνία με HWE (

P

= 0,105 για rs2294008,

P

= 0.130 για rs2976392,

P

= 0,155 για rs2274223, και

P

= 0,735 για rs4072037).

Η

Όπως αναφέρεται στην Πίνακας 2, όλα αυτά τα τέσσερα επιλεγμένα πολυμορφισμοί συνδέονταν με επιδεκτικότητα καρκίνου του στομάχου. Όταν το

PSCA

rs2294008 CC γονότυπο χρησιμοποιήθηκε ως αναφορά, το CT γονότυπο και ένα συνδυασμό CT και TT γονότυπους συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στομάχου (προσαρμογή OR = 1.37, 95% CI = 1,07 – 1,74 για CT, και προσαρμογή OR = 1,30? 95% CI = 1,03 – 1,63 για CT /ΤΤ). Μια παρόμοια συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του στομάχου βρέθηκε επίσης για το

PSCA

rs2976392 G & gt? Ένα πολυμορφισμός (AG εναντίον GG: προσαρμογή OR = 1,30, 95% CI = 1,02 – 1,65, και AG /AA εναντίον GG : προσαρμογή OR = 1,26? 95% CI = 1,00 – 1,59). Επιπλέον, η

PLCE1

rs2274223 A & gt? G πολυμορφισμός βρέθηκε να αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στομάχου υπό την ομόζυγη μοντέλο (AG έναντι ΑΑ: προσαρμογή OR = 1.48, 95% CI = 1,15-1,90), και κυρίαρχο μοντέλο (AG /GG εναντίον ΑΑ: προσαρμογή OR = 1.45, 95% CI = 1,14 – 1,84). Σε αντίθεση,

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C πολυμορφισμός έδειξε να μειωθεί σημαντικά επιδεκτικότητα καρκίνου του στομάχου υπό την ομόζυγη μοντέλο (CT vs. ΤΤ: ρυθμίζεται OR = 0.77, 95% CI = 0,60 – 0,98). Επιπλέον, βρήκαμε ότι τα άτομα με 2-4 γονότυπους κινδύνου (γονότυπος κινδύνου που αναφέρεται CT /ΤΤ για rs2294008 C & gt? T, AG /AA για rs2976392 G & gt? Α, AG /GG για rs2274223 A & gt? G, και ΤΤ για rs4072037 Τ & gt ? πολυμορφισμός C) είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο (προσαρμογή OR = 1,30, 95% CI = 1,03 – 1,64) σε σύγκριση με εκείνους με μόνο 0-1 γονότυπους κίνδυνο

διαστρωμάτωση ανάλυση

Συλλόγου. μεταξύ παραλλαγή γονότυπων και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στομάχου αξιολογήθηκε περαιτέρω στην ανάλυση διαστρωμάτωση με βάση την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, το πακέτο ετών, το καθεστώς πόσιμο, και ΔΜΣ κάτω από ένα κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (Πίνακας 3). Βρήκαμε ότι το

PSCA

rs2294008 CT /γονότυπους ΤΤ συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου σε νεότερα άτομα, το φως τους καπνιστές και άτομα με καρκίνο μη καρδιακή, σε σύγκριση με τις αντίστοιχες ομάδες αναφοράς. Σε σχέση με το

PLCE1

rs2274223 A & gt? G πολυμορφισμό, διαστρωμάτωση αναλύσεις παρατηρείται αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου με τους γονότυπους AG /GG σε νεότερους συμμετέχοντες, οι γυναίκες, που δεν κάπνισαν ποτέ, ποτέ πότες, οι συμμετέχοντες με υψηλό ΔΜΣ, και άτομα με καρκίνο καρδιακή ή το στάδιο TNM III + IV ασθένειες. Ενώ γονότυπους κίνδυνο συνδυάστηκαν, βρήκαμε ότι τα άτομα με 2-4 γονότυπους κίνδυνο είχαν περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν καρκίνο του στομάχου μεταξύ των νεότερων υποομάδα, άνδρες, ποτέ καπνιστές, ή υποομάδες με υψηλό ΔΜΣ και σε άτομα με καρκίνο μη καρδιακή, από κάθε αντίστοιχη υποομάδα ομολόγους με γονότυπο 0-1 κίνδυνο. Οι περαιτέρω δοκιμές ετερογένεια για στρωματοποιημένη ανάλυση δεν ανίχνευσε καμία διαφορά μεταξύ των υποομάδων με διαφορετικό συν-variates, όπως η ηλικία, το φύλο και την κατάσταση καπνίσματος. Επιπλέον, δεν υπήρχε στατιστικά στοιχεία αλληλεπίδρασης μεταξύ αυτών των επιλεγμένων SNPs και συν-variates (ηλικία, φύλο, BMI, κλπ), είτε.

Η

Οι τιμές FPRP για όλα τα στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα φαίνεται στον Πίνακα 4. Ψευδώς θετικές τιμές έκθεσης πιθανότητα για τις ενώσεις μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου του στομάχου και τη συχνότητα των γονότυπων των επιλεγμένων γονιδίων. 4, με ένα προκαθορισμένο εκ των προτέρων πιθανότητα της τάξης του 0,1 και ένα κατώτατο όριο FPRP 0.2. ανάλυση FPRP έδειξε ότι η σημαντική συσχέτιση μεταξύ

PSCA

rs2294008 C & gt? T και τον καρκίνο του στομάχου κίνδυνος ήταν αξιοσημείωτο κάτω από ομόζυγο μοντέλο. Επιπλέον, η συσχέτιση ήταν επίσης αξίζει της προσοχής για νεότερα άτομα και τα άτομα με μη καρδιακή. Παρομοίως, η σημαντική συσχέτιση με το

PLCE1

rs2274223 G & gt? Α ήταν αξιοσημείωτο για όλα τα θέματα, καθώς και για τα νεότερα άτομα, που δεν κάπνισαν ποτέ, ποτέ πότες, τα άτομα με ΔΜΣ & gt? 24.0, καρκίνο καρδιακή ή το στάδιο TNM III + ασθένειες IV. FPRP επιβεβαίωσε επίσης τη σημαντική σχέση με το

PSCA

rs2976392 G & gt? Α υπό ομόζυγη και κυρίαρχα πρότυπα και η σημαντική συσχέτιση με το

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C υπό ομόζυγη μοντέλο. Ως προς τις συνδυασμένες γονότυπους, επιβεβαιώσαμε τη σημαντική συσχέτιση για τα άτομα με πακέτο-έτος ≤27 ή καρκίνο μη καρδιακή. Σχετικά μεγαλύτερες τιμές FPRP αποτελέσματα για την υπόλοιπη σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ επιλεγμένων πολυμορφισμών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στομάχου, που θα μπορούσε να αποδοθεί στο σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος της μελέτης αυτής, καθώς και μέτρια αποτελέσματα των επιλεγμένων SNPs. Τα ευρήματα αυτά χρήζουν περαιτέρω επικύρωση στις έρευνες με μεγάλο μέγεθος του δείγματος.

Η

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση το νοσοκομείο, ερευνήσαμε τις πιθανές ενώσεις του

PSCA

rs2294008 C & gt? T και rs2976392 G & gt? ένα,

PLCE1

rs2274223 A & gt? G και

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C πολυμορφισμών με την ευαισθησία του καρκίνου του στομάχου μεταξύ ενός κινεζικού πληθυσμού. Βρήκαμε ότι

PSCA

rs2294008 CT /ΤΤ,

PSCA

rs2976392 AG /ΑΑ και

PLCE1

rs2274223 AG /γονότυπους GG συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου σε ένα κινεζικό πληθυσμό, ενώ η

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C συσχετίστηκαν με μειωμένη ευαισθησία καρκίνο του στομάχου. Βρήκαμε επίσης ότι τα άτομα που μεταφέρουν 2-4 γονότυπους του κινδύνου είχε η έντονα αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου, σε σύγκριση με εκείνους που μεταφέρουν 0-1 γονότυπο κινδύνου. Η επίδραση της συνδυασμένης γονότυπων κινδύνου στον κίνδυνο καρκίνου ήταν περισσότερο εμφανής σε νεότερα άτομα, άνδρες, ποτέ καπνιστές, άτομα με υψηλό ΔΜΣ και καρκίνου του στομάχου μη-καρδιακή. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι επιλεγμένες SNPs από GWASs μπορεί να συμβάλει στην καρκινογένεση του στομάχου.

κίνδυνο Μέχρι στιγμής, τέσσερις GWASs έχουν ερευνήσει τον καρκίνο του στομάχου [10,16,19,20], όπως αναφέρεται στην εισαγωγή, η οποία οδήγησε στην διαπίστωση των τεσσάρων SNPs ενδιαφέροντος. Η

PSCA

rs2294008 C & gt? T αποτελέσματα σε αντικατάσταση Met /Thr, και το

PSCA

rs2976392 G & gt? Α μπορεί να αλλάξει μεταγραφικού παράγοντα δεσμευτική δραστηριότητα θέση του γονιδίου [10]. Επιπλέον,

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C μπορεί να οδηγήσει σε μάτισμα αλλοίωση, ενώ,

PLCE1

rs2274223 A & gt? G ενδέχεται να προκαλέσει ένα Arg-to-His αλλαγή που συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στομάχου στην αρχική φάση της σάρωσης [19]. Ενώ φάσεις σάρωσης και την επικύρωση συνδυάστηκαν, μια ένωση του γονιδιώματος σε επίπεδο παρατηρήθηκε μόνο για το gt

PLCE1

rs2274223 A &? G πολυμορφισμό, αλλά όχι το

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C πολυμορφισμός [19]. Ταυτόχρονα, Wang et al. Επίσης, βρέθηκε ο πολυμορφισμός rs2274223 συσχετίστηκε με γαστρικό καρδιακή αδενοκαρκίνωμα (

P

= 1.74 × 10

-39) [20]. Πιο πρόσφατα, GWAS από Shi et al. [16], επιβεβαίωσε αναφέρθηκε προηγουμένως οι ενώσεις των μη καρδιακή γαστρικό καρκίνο ευαισθησία όχι μόνο

PSCA

rs2294008 και rs2976392, αλλά και

MUC1

rs4072037.

Τα ευρήματα των προηγούμενων GWASs ευρέως επικυρωθεί μεταξύ διαφορετικών εθνοτικών πληθυσμών κατά τα τελευταία έτη (S1 πίνακα). Για παράδειγμα, Wu et al. [18] έδειξαν ότι η συσχέτιση μεταξύ των

PSCA

rs2294008 και τον καρκίνο του στομάχου ήταν πιο εμφανείς μεταξύ των ασθενών με μη-καρδιακή καρκίνο του στομάχου από εκείνους με καρκίνο του στομάχου καρδιακή. Η σημαντική συσχέτιση επίσης επικυρωθεί από μελέτες που διεξήχθησαν μεταξύ των διαφορετικών εθνοτήτων σε όλο τον κόσμο [14-17,19,36-40]. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ rs2294008 C & gt? T και τον καρκίνο του στομάχου δεν επικυρώθηκε από άλλους [12,41]. Για να επιλύσετε τη διαμάχη, έχουν έξι μετα-αναλύσεις έχουν διεξαχθεί για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ

πολυμορφισμούς PSCA

και γαστρική ευαισθησία του καρκίνου [42-47]. Qiao et al. [42] περιελάμβανε οκτώ μελέτες ασθενών-μαρτύρων από επτά άρθρα και διαπίστωσε ότι rs2294008 Τ αλληλόμορφου και rs2976392 αλληλόμορφο σχετίζονταν σημαντικά με αυξημένο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου. Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν και από άλλες μετα-ανάλυση [43-46]. Πιο πρόσφατα, για να αποκτήσετε πρόσβαση στις εισφορές αυτών των δύο ευρέως διερευνηθεί

PSCA

SNPs σε γαστρική ευαισθησία του καρκίνου, Gu et al. [47] πραγματοποιείται μια μετα-ανάλυση 16 μελετών με συνολικά 18.820 περιπτώσεις και 35.756 ελέγχους. Η συγκεντρωτική Ή ήταν 1,46 (95% CI = 1.30-1.69) για τα

PSCA

rs2294008 και 1,49 (95% CI = 1,22 – 1,82) για πολυμορφισμοί rs2976392. Επιπλέον, μετά ανακαλύφθηκε από Abnet et al. [19] και Wang et al. [23], η

PLCE1

rs2274223 πολυμορφισμού έχουν ερευνηθεί εκτενώς μεταξύ διαφορετικών εθνότητες σε διάφορες μορφές καρκίνου, όπως ο καρκίνος του στομάχου, καρκίνο του οισοφάγου, καρκίνο κεφαλής και λαιμού και καρκίνο της χοληδόχου κύστης [48-60]. Ωστόσο, τα συμπεράσματα σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ του gt

PLCE1

rs2274223 A &? G πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου είναι αμφιλεγόμενη. Η σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε σε ορισμένες μελέτες [49-52,56,58], αλλά όχι σε άλλους [48,53-55,57,59,60]. Τέσσερις μετα-αναλύσεις έγιναν για να επαναξιολογήσει τη σχέση [27-30]. Hao et al. [27] συμπεριλήφθηκαν συνολικά 13 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, εκ των οποίων πέντε μελέτες με 5127 περιπτώσεις και 5791 ελέγχους εξέτασαν το ρόλο αυτού του SNP στο γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Βρήκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ του πολυμορφισμού rs2274223 και αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου σύμφωνα με την ομόζυγη μοντέλο και ετερόζυγο μοντέλο. Τα αποτελέσματα αυτά ήταν συνεπή με εκείνα των άλλων τριών μετα-αναλύσεις που περιλαμβάνονται λιγότερες μελέτες συσχέτισης για τον καρκίνο του στομάχου. Όσον αφορά το

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C πολυμορφισμός, η σχέση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και γαστρικό καρκίνο ελέγχθηκε μεταξύ των διαφορετικών εθνοτήτων [49,53,61]. Saeki et al. [61] και Zhang et al. [49] διαπιστώθηκε ότι αυτός ο πολυμορφισμός σχετίζεται με μειωμένη καρκίνο του στομάχου μεταξύ Ασιάτες, ενώ καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ των Καυκασίων [53] .Υπάρχουν ήταν μόνο μία μετα-ανάλυση για το

MUC1

rs4072037 Τ & gt? C πολυμορφισμός [31 ], στην οποία συμπεριλήφθηκαν συνολικά 10 μελέτες με 6580 γαστρικό περιπτώσεις καρκίνου και 10.324 ελέγχους. Διαπιστώθηκε ότι το

MUC1

αλληλόμορφο rs4072037 G συσχετίστηκε με μειωμένο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου (OR = 0,72, 95% CI = 0,68 – 0,77), σε σύγκριση με το Α αλληλόμορφο.

Πολυάριθμες μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί για την επικύρωση των πορισμάτων GWAS για τον καρκίνο του στομάχου. Παρ ‘όλα αυτά, καμία από τις μελέτες που καλύπτει το σύνολο των τεσσάρων SNPs όπως κάναμε εδώ, εκτός από μια μελέτη που διεξήχθη από Palmer et al. μεταξύ των Καυκασίων, η οποία διερεύνησε

PLCE1

rs2274223,

C20orf54

rs13042395 και

MUC1

πολυμορφισμοί rs4072037 [53]. Βρήκαν ότι το

MUC1

rs4072037 πολυμορφισμού συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο του εντερικού τύπου καρκίνο του στομάχου (OR = 0,4, 95% CI = 0,2-0,9)? Ωστόσο, δεν υπάρχουν σύλλογοι βρέθηκαν τόσο με το

PLCE1

rs2274223 και

C20orf54

rs13042395. Στην παρούσα μελέτη, βρήκαμε όλα αυτά τα τέσσερα SNPs ατομικά σχετίζονται με την ευαισθησία του καρκίνου του στομάχου στους Κινέζους. Βρήκαμε επίσης ότι 2-4 μεταφορείς γονότυπος κινδύνου είχε ένα πολύ υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του στομάχου από τα 0-1 μεταφορείς. Αυτό το φαινόμενο ήταν πιο έντονη σε νεότερα άτομα, άνδρες, ποτέ καπνιστής, τα άτομα με υψηλό ΔΜΣ, και σε άτομα με καρκίνο του στομάχου μη-καρδιακή. Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει περίπου 55 καρκινογόνες ουσίες που μπορούν να παράγουν αντιδραστικά είδη οξυγόνου να προκαλέσει μια ποικιλία των ζημιών του DNA. Αρσενικό ποτέ καπνιστές εκτίθενται συστηματικά σε τσιγάρα καπνίζουν μπορεί ενδεχομένως να φιλοξενούν βλάβες του DNA που μπορεί να αλληλεπιδράσει με γενετικές παραλλαγές να οδηγήσει στην ανάπτυξη του καρκίνου. Με άλλα λόγια, η αλληλεπίδραση γονιδίου-περιβάλλοντος μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη και προαγωγή της καρκινογένεσης [62]. Υψηλό ΔΜΣ έχει αναγνωριστεί ως παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του στομάχου στις δυτικές χώρες [4]. Καρδία καρκίνο του στομάχου εντοπίζεται στη διασταύρωση γαστροοισοφαγικής και μπορεί να διαφέρουν από καρκίνο μη καρδιακή σχετικά επιδημιολογικά χαρακτηριστικά και τα κλινικά χαρακτηριστικά [16] .Ως εκ τούτου, η συσχέτιση με τον καρκίνο του στομάχου μη καρδιακή φαίνεται να είναι η βιολογία εύλογες.

Συνοψίζοντας, επιβεβαίωσε τις ενώσεις μεταξύ των τεσσάρων προηγούμενων GWAS-αταξινόμητους SNPs και την ευαισθησία του καρκίνου του στομάχου σε αυτή τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων που βασίζονται στο νοσοκομείο. Ωστόσο, θα πρέπει να αντιμετωπιστούν αρκετούς περιορισμούς στην παρούσα μελέτη. Πρώτον, την εγγενή προκατάληψη επιλογής και προκατάληψη πληροφορίες μπορεί να είναι αναπόφευκτη σε αυτό το νοσοκομείο με βάση την περίπτωση ελέγχου σχεδιασμένη μελέτη. Δεύτερον, συμπεριλάβαμε μόνο τέσσερα SNPs στην παρούσα μελέτη, αντί να καλύπτει όλες τις πολλά υποσχόμενες GWAS-αταξινόμητους SNPs. Σε γενικές γραμμές, οι μελέτες που περιλαμβάνουν περισσότερα SNPs πιθανώς σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στομάχου μπορεί να είναι πιο ικανή να φωτίζει τον ακριβή ρόλο των γενετικών παραλλαγών στην καρκινογένεση του στομάχου. Τέλος, λόγω της φύσης της αναδρομικής σχεδιασμού της μελέτης, δεν είχαμε αξιόπιστες και επαρκείς πληροφορίες για τα άτομα σε άλλες περιβαλλοντικές εκθέσεις, όπως

Η

.

πυλωρού

μόλυνσης, διατροφικές, κατάληψη της έκθεσης, καθώς και το στομάχι ταξινόμηση και υποτύπους, όπως η εντερική και η διάχυτη υπότυπο του καρκίνου. Έλλειψη όλες τις πολύτιμες πληροφορίες μας εμπόδισε να διερευνηθούν περαιτέρω οι αιτιολογικός ρόλος αυτών των παραγόντων στην καρκινογένεση του στομάχου. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, τα ευρήματα της μελέτης μας ήταν κατατοπιστική για τους ερευνητές και τους γιατρούς στον τομέα αυτό. Πρόσθετες καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό που απαιτούνται για να επιβεβαιώσουν περαιτέρω τα ευρήματά μας, ιδιαίτερα εκείνους με λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του στομάχου και του μεγάλου μεγέθους του δείγματος, συμπεριλαμβανομένων των διαφόρων εθνοτικών ομάδων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Δεδομένα. Αρχικά δεδομένα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0117576.s001

(XLS)

S1 πίνακα. Χαρακτηριστικά της προηγούμενες μελέτες επικεντρώνονται στις ακόλουθες τέσσερις SNPs

doi:. 10.1371 /journal.pone.0117576.s002

(DOC)