Αφηρημένο

διαταραχή του φάσματος του αυτισμού (ASD) είναι μια φαινοτυπική πτυχή πολλών μονογονιδιακών, κληρονομικά σύνδρομα καρκίνου. Πλειοτροπικές επιδράσεις των γονιδίων του καρκίνου στον φαινότυπο αυτισμού μπορούσε να οδηγήσει σε αναπροσανατολισμό των φαρμάκων ογκολογίας για την αντιμετώπιση αυτού όλο και περισσότερο διαδεδομένη νευροαναπτυξιακή πάθηση για την οποία δεν υπάρχει σήμερα καμία θεραπεία. Για να διερευνήσουν αυτή την υπόθεση θα προσπαθήσει να ανακαλύψει εάν τα αυτιστικά ασθενείς έχουν πιο συχνά σπάνια κωδικοποίηση, παραλλαγές single-νουκλεοτιδίων στο ογκοκατασταλτικό και ογκογονιδίων και κατά πόσον τα αυτιστικά ασθενείς είναι πιο συχνά διαγιγνώσκεται με νεοπλάσματα. δεδομένα exome-αλληλούχιση από τη συνεργασία ARRA Autism Sequencing συγκρίθηκε με εκείνη ενός ομάδα ελέγχου από τη βάση δεδομένων exome Variant διακομιστή αποκαλύπτοντας ότι σπάνια, που κωδικοποιεί παραλλαγές εντός ογκογονίδια εμπλουτίστηκαν στο κοόρτη ARRA ASD (ρ Chicago, IL). Λογιστικής παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας SAS έκδοση 9.4 (SAS Institute? Cary, NC). Το λογιστικό μοντέλο εξέτασε την διάγνωση του νεοπλάσματος ως εξαρτημένη μεταβλητή και τη διάγνωση της αυτιστικής διαταραχής ως ανεξάρτητη μεταβλητή. Το μοντέλο περιλάμβαναν την ηλικία, το φύλο και την αλληλεπίδρασή τους με αυτιστική διαταραχή. Αποδόσεις αναλογίες και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν.

Επιπλέον ανάλυση εξετάζονται οι ασθενείς με τις διαγνώσεις της ατοπικής δερματίτιδας (ICD-9 κωδικός 691), οισοφαγική παλινδρόμηση (ICD-9 κωδικό 530.81), αλλεργική ρινίτιδα (ICD-9 κωδικός 477), και κοντό ανάστημα (ICD-9 0,054). Ένα σύνολο τυχαία επιλεγμένους ασθενείς, το ίδιο μέγεθος με κοόρτη ASD, με οποιαδήποτε διάγνωση παρήχθη. Οι ασθενείς με τη διάγνωση της ASD αποκλείστηκαν σε όλες αυτές τις ομάδες. Στο μέτρο του δυνατού, οι ασθενείς με κάθε ασθένεια αντιστοιχήθηκαν με την ηλικία και το φύλο με την ομάδα ASD. Κάθε ασθενής μέσα σε κάθε μία από αυτές τις ομάδες υπόθεση δείκτη για τη διάγνωση του νεοπλάσματος. Η ομάδα ελέγχου ήταν ένα άλλο μεγάλο τυχαία ομάδα ασθενών με οποιαδήποτε διάγνωση (αλλά ASD), σε συνδυασμό με ακρίβεια από την ηλικιακή ομάδα και φύλο. Λογιστική παλινδρόμηση διεξήχθη με νεόπλασμα ως εξαρτημένη μεταβλητή και η ατοπική δερματίτιδα, οισοφαγική παλινδρόμηση, αλλεργική ρινίτιδα, και κοντό ανάστημα ήταν ανεξάρτητες μεταβλητές. Λογιστικής παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκε επίσης να συγκρίνει την ομάδα των 1.837 ασθενών με οποιαδήποτε διάγνωση (εκτός από ASD) στη μεγαλύτερη ομάδα ελέγχου.

Αποτελέσματα

Εμπλουτισμός για ογκογονίδιο παραλλαγές στα αυτιστικά ομάδα

για να διερευνηθεί η γενετική σχέση μεταξύ αυτισμού και του καρκίνου, ένα προηγουμένως αλληλουχία ομάδα αυτισμό εξετάστηκε για τη συχνότητα των παραλλαγών σε ογκογονίδια και κατασταλτικά του όγκου. Και στις δύο ομάδες αυτισμό και ελέγχου, καθιερωμένη ογκογονίδια και καταστολείς όγκων (βλέπε Μέθοδοι) εντοπίστηκαν και σαρώνονται για σπάνιες (& lt? 1% MAF), κωδικοποίηση (μη συνώνυμες, ανοησίες, θέση ματίσματος), single-νουκλεοτιδίων παραλλαγές (SNVs ). Εκτός από την συχνότητα του πληθυσμού και την κατάσταση κωδικοποίησης, οι παραλλαγές διηθήθηκαν για να εξασφαλίσει τον έλεγχο της ποιότητας (βλέπε Μέθοδοι). δεδομένα ακολουθίας για την ομάδα του αυτισμού δημιουργήθηκε αρχικά με τη συνεργασία ARRA Αυτισμό αλληλουχίας (dbGaP Μελέτη Προσχώρησης: phs000298.v1.p1)? και τα δεδομένα αλληλουχίας για την ομάδα ελέγχου μας, δημιουργήθηκε από την exome αλληλουχίας Έργου NHLBI GO (ESP) και έχουν κατατεθεί στη βάση δεδομένων exome Παραλλαγή διακομιστή [41].

Εμπλουτισμός ανάλυση εξέτασε το επίπεδο διακύμανσης μεταξύ λίστα των ογκοκατασταλτικών γονίδια και ογκογονίδια. Για τον υπολογισμό μιας τιμής εμπλουτισμού, το συνολικό αριθμό των σπάνιων, κωδικοποίησης παραλλαγές ανιχνεύθηκαν διαιρέθηκε με το μέσο αριθμό των genotypable αλληλόμορφα για την εν λόγω ομάδα (βλέπε Μέθοδοι και Πίνακας 1). Σημασία και ρ-τιμές υπολογίστηκαν με ανάλυση chi-τετράγωνο. Ο αριθμός των σπάνιων, κωδικοποίησης παραλλαγές βρίσκονται εντός ογκοκατασταλτικών γονιδίων ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη στην ομάδα του αυτισμού σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου ΕΕΥ αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,20). Σε σύγκριση, σπάνιες παραλλαγές κωδικοποίηση των ογκογονιδίων ήταν υπερ-εκπροσωπούνται στην ομάδα αυτισμό, φθάνοντας στατιστική σημασία. (P & lt? 1.0×10

-8)

Η

Πολλές πρόσθετες λίστες γονιδίου αναλύθηκαν επίσης για τον έλεγχο σκοποί. Γονιδίων που εμπλέκονται στις διαταραχές του αυτισμού, νοητική αναπηρία, και επιληψία συμπεριλήφθηκαν ως λίστες γονίδιο θετικού ελέγχου. Δεδομένης της επικάλυψης στους καταλόγους των γονιδίων που εμπλέκονται σε αυτές τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές, δεν ήταν έκπληξη το γεγονός ότι οι τρεις πίνακες έδειξαν στατιστικά σημαντικό εμπλουτισμό για τις παραλλαγές στην κοόρτη ASD σύγκριση με την ομάδα ελέγχου EVS (Πίνακας 1). Για να προσδιορίσετε αν ο εμπλουτισμός για παραλλαγές στην ASD ήταν ειδικά για τα ογκογονίδια και νευροαναπτυξιακές γονίδια, ως αρνητικό έλεγχο αναλύσαμε επίσης τους καταλόγους των γονιδίων που εμπλέκονται σε άλλες διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων των σκελετική δυσπλασία, διατατική μυοκαρδιοπάθεια, μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια, και μη-συνδρομική βαρηκοΐα. Οι κατάλογοι αυτοί δεν επικαλύπτονται σημαντικά με τις νευροαναπτυξιακές λίστες γονιδίου. Στατιστική ανάλυση έδειξε παραλλαγές στα γονίδια στους καταλόγους αυτούς δεν είχαν υπερ-εκπροσωπούνται στην ASD (Πίνακας 1). Από τη στιγμή που χρησιμοποιούνται τόσο θετικές όσο και αρνητικές λίστες γονίδιο ελέγχου, είναι εξαιρετικά απίθανο ότι οι τιμές εμπλουτισμού που παρατηρήθηκαν για τα ογκογονίδια και καταστολείς των όγκων είναι το αποτέλεσμα ενός λάθους του πληθυσμού που ταιριάζουν ή άλλες τεχνικές τεχνούργημα. Όλες οι λίστες παραλλαγή είναι διαθέσιμες στην Συμπληρωματικές πληροφορίες (S1 και S2 Files). Συνώνυμο SNVs μέσα σε κάθε λίστα γονίδιο δεν εμπλουτίστηκαν σημαντικά στην ομάδα ASD.

Λιγότερες καρκίνων στο δεύτερο αυτιστικό ομάδα

είναι

Ηλεκτρονική δημογραφικά στοιχεία ιατρικού φακέλου των αυτιστικών ασθενών και τους ελέγχους που περιγράφονται στον Πίνακα 2. Καρκίνο ήταν πολύ λιγότερο διαδεδομένο σε ασθενείς αυτισμό σε σύγκριση με μάρτυρες (1,3% έναντι 3,9%), με μια αναλογία πιθανοτήτων του νεοπλάσματος του 0.33 (95% CI: 0,22, 0,50? ρ & lt? 0.001). Οι διαφορές ήταν πιο βαθιά στους νεότερους ασθενείς, με τους ασθενείς αυτιστική διαταραχή 0-14 ετών έχουν ένα σχεδόν 10 φορές χαμηλότερο ρυθμό των νεοπλασμάτων (0,3% έναντι 3,3%? Εικ. 1). Στη μελέτη μας, 24 ασθενείς ASD διαγνώστηκαν με νεόπλασμα, εννέα (~ 38%) με καλοήθη νεοπλάσματα και αιμαγγειώματα, και δύο με νεοπλάσματα που σχετίζονται με νευροϊνωμάτωση (δεν προσδιορίστηκαν καλοήθεις ή κακοήθεις συνθήκες). Στους ασθενείς της ομάδας ελέγχου, που δεν έχουν τη διάγνωση της ASD, τα πιο συχνά διαγιγνώσκεται νεοπλάσματα ήταν σύμφωνα με τις πιο κοινούς καρκίνους της παιδικής ηλικίας, συμπεριλαμβανομένης της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας και κακοήθεις όγκους του εγκεφάλου. Επίσης, στους ασθενείς ελέγχου, πάνω από το 80% των διαγνωσθεί νεοπλασμάτων ήταν κακοήθεις, προ-κακοήθη, ή αβέβαιης συμπεριφοράς (Πίνακας Α σε S3 File).

Τιμές του νεοπλάσματος σε ασθενείς στο Πανεπιστήμιο της Αϊόβα Νοσοκομεία και Κλινικές με τη διάγνωση της αυτιστικής διαταραχής (n = 1.837) έναντι ενός πληθυσμού ελέγχου, που επιλέγονται τυχαία ασθενείς με οποιαδήποτε διάγνωση, εκτός από αυτιστική διαταραχή, σε συνδυασμό με τους ασθενείς με αυτιστική διαταραχή με την ηλικιακή ομάδα και φύλο (n = 9.336). Σε κάθε ηλικιακή ομάδα, οι ασθενείς με αυτιστική διαταραχή είχαν χαμηλότερα ποσοστά νεοπλάσματος σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου. Σε ασθενείς 0-14 ετών, η ομάδα ελέγχου είχε σχεδόν 10 φορές το ποσοστό του νεοπλάσματος σε σύγκριση με τους ασθενείς με αυτιστική διαταραχή. Όλα τα μοντέλα παλινδρόμησης μας, που περιλαμβάνουν την ηλικία και το φύλο καθώς και τις επιπτώσεις της αλληλεπίδρασης, παρουσιάζουν στατιστικώς σημαντικές επιδράσεις της αυτιστικής διαταραχής για την πιθανότητα της ανάπτυξης ενός νεοπλάσματος.

Η

Λογιστική παλινδρόμηση ανάλυση σε σύγκριση ποσοστά καρκίνου μεταξύ ασθενείς ASD και τους ελέγχους με οποιαδήποτε διάγνωση εκτός από την ASD, και περιλάμβαναν την ηλικία και το φύλο (καθώς και την αλληλεπίδραση ηλικίας και φύλου με αυτιστική διαταραχή), δείχνοντας χαμηλότερες πιθανότητες νεοπλασμάτων σε ασθενείς με ASD. Η επίδραση της αυτιστικής διαταραχής στις αποδόσεις του νεοπλάσματος μειώθηκε με την αύξηση της ηλικίας (Σχήμα 2? Αυτισμό * αλληλεπίδραση ηλικία p = 0,009). Η αναλογία πιθανοτήτων του νεοπλάσματος για τα άτομα με αυτιστική διαταραχή σε σχέση με τους μάρτυρες ήταν 0,06 (95% CI: 0,02, 0,19? P & lt? 0,0001) στην ηλικιακή ομάδα 0 έως 14, 0,35 (95% CI: 0,14, 0,87? P = 0,024) σε το 15 έως 29 ηλικιακή ομάδα? 0.41 (95% CI: 0,15, 1,17? P = 0,095) στο 30-54 ηλικιακή ομάδα? και 0.49 (95% CI: 0,14, 1,74? p = 0.267) σε εκείνα τα 55 και άνω. Αυτισμός και το φύλο φάνηκε να αλληλεπιδρούν (p = 0,080)? σε σύγκριση με τους μάρτυρες, οι πιθανότητες λόγοι για νεοπλασματικές καταστάσεις με αυτιστική διαταραχή ήταν 0,13 στις γυναίκες (95% CI: 0,03, 0,54? p = 0,005) και 0,50 στους άνδρες (95% CI: 0,30, 0,81? p = 0,005? Πίνακα Β στην S3 Αρχείο). Η αθροιστική επίδραση του αυτισμού με την ηλικία και το φύλο στα log-αποδόσεις του νεοπλάσματος μετρήθηκε ποσοτικά από αυτό εντοιχισμένες μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με υπολογισμό αναλογιών πιθανοτήτων για κάθε συνδυασμό με την ηλικία το φύλο (σχήμα Α και Πίνακας C σε S3 αρχείου). Η διαφορά των αποδόσεων των νεοπλασμάτων ήταν μεγαλύτερη στις γυναίκες τα 14 έτη ή νεότεροι (97% χαμηλότερες πιθανότητες νεοπλάσματος σε άτομα με αυτισμό)? η μικρότερη διαφορά ήταν στους άνδρες 55 ετών και άνω, με μια αναλογία πιθανοτήτων 0,95.

Ο λόγος των πιθανοτήτων εμφάνισης καρκίνου για τους ασθενείς με αυτιστική διαταραχή σε σχέση με τους ελέγχους τροποποιήθηκε με την ηλικία και το φύλο, με αυτισμό μειώνοντας τις πιθανότητες για νεόπλασμα (σε σύγκριση με τους μάρτυρες) πιο συχνά σε γυναίκες ασθενείς, και πιο συχνά σε νεαρούς ασθενείς.

η

Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 30 αποτελείται λιγότερο από το 10% της ομάδα μας, και δεν έχουν σημαντικά διαφορετικές πιθανότητες αναλογίες για νεοπλασματικές συνθήκες σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου της ίδιας ηλικίας. Δεδομένη τιμή ap 0,09, μια μεγαλύτερη ομάδα των αυτιστικών ασθενών ηλικίας άνω των 30 θα μπορούσε να δώσει ένα στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα.

Σε αντίθεση με την αρνητική συσχέτιση μεταξύ του αυτισμού και του καρκίνου, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ αυτισμού και άλλων κοινές συστηματικές νόσους, δηλαδή, ο σακχαρώδης διαβήτης και ιδιοπαθούς υπέρτασης (Σχήματα Β και C σε S3 File).

Τέλος, λογιστική παλινδρόμηση σε σύγκριση ποσοστά καρκίνου μεταξύ των ελέγχων και των ασθενών με ατοπική δερματίτιδα, οισοφαγική παλινδρόμηση, αλλεργική ρινίτιδα, και σύντομες ανάστημα, αλλά δεν έδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές στις αποδόσεις για νεόπλασμα (σελ τιμές: ατοπική δερματίτιδα: 0.162, οισοφαγική παλινδρόμηση: 0.687, αλλεργική ρινίτιδα: 0,13, χαμηλό ανάστημα: 0.054). Η ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης συγκρίνοντας την μικρότερη ομάδα τυχαία επιλεγμένους ασθενείς με οποιαδήποτε διάγνωση με την ομάδα ελέγχου αποκάλυψε επίσης στατιστικά σημαντικές διαφορές στις αποδόσεις για νεόπλασμα. (P = 0.386? Σχήμα 3 και στον Πίνακα Α S3 αρχείου)

Επικράτηση των νεοπλασμάτων σε διάφορες διαγνώσεις του πληθυσμού UIHC σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου από 9336 ασθενείς με οποιαδήποτε διάγνωση. Όταν σε σύγκριση με τους μάρτυρες, μόνο αυτιστική διαταραχή έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά στις αποδόσεις για τον καρκίνο.

Η

Συζήτηση

Εξετάσαμε τη σχέση μεταξύ αυτισμού και του καρκίνου με την αξιοποίηση των μεγάλων υφιστάμενων βάσεων δεδομένων της αλληλουχίας exome και πληροφοριών EMR. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν τα αυτιστικά ασθενείς πιο συχνά φιλοξενούν σπάνια, κωδικοποίησης SNVs σε ογκογονίδια, έχει την τάση να αναπτύσσουν λιγότερα νεοπλάσματα. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν πρόσφατες αναφορές που θέτει γονιδίων σχετίζονται τόσο καρκίνο και νευροαναπτυξιακές [50,51].

Ορισμένες αναπτυξιακές θεωρίες του αυτισμού, όπως η ακραία αρσενικά θεωρία εγκεφάλου και του αποτυπώνεται θεωρία του εγκεφάλου, προβλέπουν ότι τα άτομα με αυτισμό, θα έχουν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του [52-55]. Αυτές οι θεωρίες υποθέτω ότι η αυξημένη κυτταρική σήματα πολλαπλασιασμού, που οφείλονται είτε σε αυξημένα επίπεδα των στεροειδών του φύλου ή αποτύπωση ελαττώματα, μπορεί να dysregulate την ανάπτυξη και την κακοήθεια σκανδάλη στη μιτωτική κύτταρα, ενώ σε μετα-μιτωτικά κύτταρα, όπως οι νευρώνες, που επηρεάζουν άλλες ιδιότητες της ανάπτυξης (νευροαναπτυξιακές) . Ένας μικρός αριθμός επιδημιολογικών μελετών πρότεινε επίσης είτε καμία αλλαγή ή μια μέτρια αύξηση του ποσοστού των συγκεκριμένων τύπων καρκίνου στην ASD (δηλαδή αυτά του κεντρικού νευρικού και ουροποιογεννητικού συστήματος) [56-58]. Αν και η πιο πρόσφατη από αυτές τις μελέτες που απασχολούνται μια προσέγγιση παρόμοια με τη δική μας (δηλαδή, με τους κωδικούς διάγνωσης), δεν συγκρίνουν άμεσα την ομάδα του αυτισμού σε ένα πληθυσμό ελέγχου προέρχονται από την ίδια πηγή δεδομένων, αλλά αντ ‘αυτού χρησιμοποιούνται στοιχεία για την επίπτωση του καρκίνου από ένα εθνικό μητρώο καρκίνου .

Άλλες μελέτες θα μπορούσαν επίσης φαίνεται να έρχονται σε αντίθεση με τη δική μας, δεδομένου ότι συνδέεται με τον αυτισμό σε αλλαγές όχι μόνο ογκογονίδια, αλλά και καταστολείς των όγκων, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που εμπλέκονται στην κανονική του καρκίνου σηματοδότηση μονοπατιών (π.χ., η PI3K-AKT-PTEN-TSC -mTOR ή ΡΙ3Κ-RAS-ΜΑΡΚ μονοπάτια), καθώς και πρωτεΐνες χρωματίνης τροποποίησης. Η διαφορά αυτή πιθανότατα αντικατοπτρίζει το γεγονός ότι η Συνεργασία ομάδα ARRA αυτισμός αλληλουχίας που χρησιμοποιείται περιέχει λίγες συνδρομικού περιπτώσεις (π.χ., τα αυτιστικά ασθενείς με συνδρομικού μεταλλάξεις στα ογκοκατασταλτικά γονίδια, όπως

NF1

,

PTEN

,

TSC1 /2

). Έχουμε επικεντρωθεί σε ένα γενικό αυτιστικό πληθυσμό ασθενών, διαπιστώνοντας ότι ογκοκατασταλτικά γονίδια ήταν λιγότερο εμπλουτισμένο για σπάνιες, κωδικοποίηση παραλλαγή. Επιπλέον, τα αποτελέσματα από τις ομάδες μας είναι συνεπείς, δεδομένου ότι εάν οι ασθενείς ASD επίσης εμπλουτισμένα για σπάνιες, κωδικοποίηση παραλλαγές καταστολείς όγκων (η πλειοψηφία των οποίων πιθανότατα θα είναι επιζήμια), το ποσοστό του καρκίνου θα πρέπει να είναι υψηλότερο, όχι χαμηλότερη.

Μια πιο ολοκληρωμένη αξιολόγηση των παραλλαγών ογκογονιδίου και ογκοκατασταλτικών βρεθεί σε αυτή τη μελέτη είναι σε εξέλιξη? Παρ ‘όλα αυτά, οι αποκλίσεις που ανακαλύφθηκε σε δύο ογκογονίδια,

PIK3CA

και

ΚΟΑ

, εμπλέκουν τους ειδικούς μηχανισμούς που θα μπορούσαν να συνδέουν τον αυτισμό και νεόπλασμα. Για παράδειγμα, η ομάδα ASD είχε μόνο δύο παραλλαγές στην

PIK3CA

ογκογονίδιο και τα δύο ήταν στο εξόνιο έξι (Y355F). Αισθητά απούσα στην ASD και ΕΕΥ ομάδα ήταν γνωστή ογκογόνο διακυμάνσεις

PIK3CA

(δηλαδή, E542K, E545K και Q546K στο εξώνιο 9 και H1047R στο εξώνιο 20) [59]. Αν το

PIK3CA

και άλλα ογκογονίδιο παραλλαγές που βρέθηκαν στη δραστηριότητα σηματοδότησης μείωση ομάδα ASD τότε αυτά τα ογκογονίδια σε ασθενείς ASD μπορεί να είναι «ασθενέστερη» στην τροφοδότηση της ανάπτυξης παράγοντα χαρακτηριστικό ανεξάρτητο πολλαπλασιασμό των νεοπλασμάτων. παραλλαγές αλληλουχίας εκτός του καρκίνου «καυτά σημεία» (π.χ.,

PIK3CA

εξόνιο έξι) θα μπορούσε να μειώσει ογκογόνο λειτουργία και επομένως η προστασία από κακοήθεια σε ασθενείς ASD [60]. Έχουμε διερευνηθούν εν συντομία την ιδέα αυτή με την επανάληψη του εμπλουτισμού ανάλυσης για ογκογονιδίων μετά την αφαίρεση παραλλαγές παρερμηνεύσιμη προβλέπεται να γίνει ανεκτή από το σύνολο μεταλλάξεων βαθμολογίας επιπτώσεις MetaSVM [49]. Βρήκαμε τον εμπλουτισμό για πιθανό «επιζήμια» (τροποποιήσεως της λειτουργίας των πρωτεϊνών) παραλλαγές σε ογκογονίδια να είναι ακόμη πιο σημαντικό στην ομάδα ASD σε σύγκριση με την ομάδα της ΕΕΥ (πίνακας 1 υποσημείωση).

Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός φαίνεται από παραλλαγές που εντοπίστηκαν στο ογκογονίδιο

ΚΟΑ

. Η κακή ρύθμιση της σηματοδότησης μέσω ΜΕΤ εμπλέκεται σε πολλές κακοήθειες του γαστρεντερικού σωλήνα, ουρογεννητική οδό, του μαστού, γυναικολογικών οργάνων, πνευμονική σύστημα και το δέρμα [61]. παραλλαγές του DNA σε

ΚΟΑ

εμπλέκονται επίσης στον αυτισμό και ειδικά σε οικογένειες με συνυπάρχουσες αυτισμό και γαστρεντερικές παθήσεις [62-64]. Ένας μηχανισμός που μπορεί να προταθεί για αυτό το πλειοτροπίας είναι ότι

ΚΟΑ

παραλλαγές που συνδέονται με ASD φαίνεται να μειώνουν την έκφραση της ΚΟΑ (και πιθανώς MET σηματοδότησης), ενώ παραλλαγές που συνδέονται με την αύξηση ογκογενετικότητας MET δραστηριότητα σηματοδότησης της κινάσης της τυροσίνης. Βρήκαμε 35 παραλλαγές σε

MET

μέσα στην ομάδα ASD και 598 μέσα στην ομάδα ΕΕΥ. Μερικές από τις παραλλαγές που ανακαλύφθηκε είναι καλά αναγνωρισμένες στην βιβλιογραφία ΜΕΤ συμπεριλαμβανομένων των T1010I και R988C μεταλλάξεων [61]. Στην πραγματικότητα, το 63% των

ΚΟΑ

παραλλαγές που βρέθηκαν στην ομάδα ASD ήταν αυτές οι δύο αλλαγές σε σύγκριση με μόνο το 25% στην ομάδα ΕΕΥ. Είναι ενδιαφέρον ότι, ενώ αυτές οι παραλλαγές έχουν βρεθεί σε όγκους και βλαστικές σειρές των ασθενών με καρκίνο και εμφανίζονται να αυξάνουν MET σηματοδότησης in vitro, δεν είναι στο ίδιο το πεδίο κινάσης, και υπάρχει σημαντική συζήτηση ως προς το μετασχηματισμό ογκογόνο ικανότητά τους [61,65-69 ].

τα δεδομένα από

MET

απεικονίζουν τον τρόπο μια συνέχεια της δραστηριότητας μπορεί να αποτελούν τη βάση των διαφορικών επιδράσεων των ογκογονιδίων μεταλλάξεις όπως αυτές εφαρμόζονται είτε καρκίνο ή νευροαναπτυξιακή φαινοτύπους. Το φαινόμενο αυτό ενισχύεται περαιτέρω από δεδομένα από το μονοπάτι PI3K-AKT-mTOR και συγκεκριμένα το ογκοκατασταλτικό PTEN. μελέτες λειτουργικής διαλογής δείχνουν

PTEN

παραλλαγές συχνή σε ασθενείς με κληρονομική σύνδρομα καρκίνου μείωση της δραστηριότητας της PTEN πολύ περισσότερο από ό, τι των παραλλαγών που βρίσκονται συνήθως σε ασθενείς με ASD ή DD [70].

Μέρος αυτής της συνεχούς δραστηριότητας μπορεί να περιλαμβάνει την διαδικασία της κυτταρικής γήρανσης. Εδώ, είναι αξιοσημείωτο ότι οι περισσότερες ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια κωδικοποιούν βασικές ρυθμιστές της ανάπτυξης που εκφράζεται στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια της πρώιμης ανάπτυξης [71]. Δεδομένου ότι η νευροπαθολογία του αυτισμού περιλαμβάνει απορρυθμισμένη νευρογένεση και εξασθενημένη νευρωνική μετανάστευση, είναι λογικό να πιστεύουμε τόσο το φαινότυπο ASD και την προστατευτική επίδραση έναντι του καρκίνου αποτέλεσμα από την αύξηση της κυτταρικής γήρανσης [72]. Η ιδέα αυτή υποστηρίζεται από τις παρατηρήσεις που αυτιστικά παιδιά έχουν σχετικά μικρότερη τελομερή [73] και πιο νευρωνική γήρανση στον καθορισμό των μειωμένων MECP2 (δηλαδή, όπως στο σύνδρομο Rett) [74].

νευροαναπτυξιακές και ογκογένεση είναι πολυ -Step διαδικασίες, και είναι πιθανό ότι η σηματοδότηση μέσω των ίδιων οδών κυτταρικού πολλαπλασιασμού μπορεί να έχει διαφορετικά αποτελέσματα ανάλογα με εμβρυολογικές χρονισμού, καθώς και τον τύπο των κυττάρων, και μιτωτική κατάσταση. Ίσως το πιο συναρπαστικό επίπτωση εδώ είναι ότι ήδη οι παρεμβάσεις βρίσκονται σε εξέλιξη με στόχο κυτταρικές οδούς μοιράζονται πολλά από τα μεταλλαγμένα γονίδια που εξετάζονται στην παρούσα μελέτη. Έτσι, φάρμακα που είναι γνωστό για τη θεραπεία του καρκίνου μπορεί επίσης την αντιμετώπιση των διαταραχών του φάσματος του αυτισμού στο μέλλον. Στην πραγματικότητα, αρκετά φάρμακα, όπως ραπαμυκίνη, έχουν αναπτυχθεί για να στοχεύουν και να αναστέλλουν αυξημένη δράση του mTOR [75]. Η ραπαμυκίνη έχει βρεθεί όχι μόνο να μειώσει τον όγκο του όγκου του αστροκυτώματα υποεπενδυματικό, αλλά και για την πρόληψη της ανάπτυξης αυτισμού σε TSC-ανεπαρκή ποντίκια [76]. Μια μελέτη φάσης ΙΙ στη Βοστώνη είναι σε εξέλιξη για να μελετήσει τα οφέλη ενός παραγώγου ραπαμυκίνης για ασθενείς με αυτισμό [77]. Ένα άλλο παράγωγο ραπαμυκίνης, το everolimus, είναι προς όφελος των ασθενών με επιληψία με μείωση των κρίσεων [78].

Συμπεράσματα

Οι ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με διαταραχή του φάσματος του αυτισμού έχουν αυξηθεί σπάνια, κωδικοποίησης διακύμανση ογκογονίδια ακόμα μειωμένα ποσοστά καρκίνου σε σύγκριση με τους μάρτυρες.

το έργο αυτό είχε προηγουμένως παρουσιάστηκε ως μια αφηρημένη στο 3ο Συνέδριο Μπιενάλε σχετικά με την παιδιατρική νευρο-Ογκολογίας βασικής και εφαρμοσμένης έρευνας [79].

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 αρχείου. Παραλλαγές που βρέθηκαν σε όλα τα γονίδια συνδυασμούς κατά την ομάδα ASD

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149041.s001

(XLSX)

S2 αρχείου. Παραλλαγές που βρέθηκαν σε όλα τα γονίδια σύνολα στην ομάδα αυτή ΕΕΥ

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149041.s002

(XLSX)

S3 αρχείου. αναλογία Ειδήσεις, Live αναλύσεις του νεοπλάσματος κατά φύλο και ηλικία υπολογίζεται από την λογιστική παλινδρόμηση με 2-παράγοντας αλληλεπίδρασης των αυτιστική διαταραχή με την ηλικία και με το φύλο (σχήμα Α). Γραφική απεικόνιση των ποσοστών του σακχαρώδη διαβήτη σε ασθενείς που διατρέχουν UIHC με τη διάγνωση της αυτιστικής διαταραχής εναντίον ενός πληθυσμού αναφοράς (Σχήμα Β). Γραφική απεικόνιση των ποσοστών της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ασθενείς σε UIHC με τη διάγνωση της αυτιστικής διαταραχής εναντίον ενός πληθυσμού αναφοράς (Σχήμα C). Νεοπλάσματα βρεθεί μέσα ασθενείς με αυτισμό και μέσα ελέγχου (Πίνακας Α). Αποδόσεις εκτιμήσεις αναλογία και Wald διαστήματα εμπιστοσύνης για την επίδραση της αυτιστικής διαταραχής σε ποσοστό καρκίνου στρωματοποιημένη ανά ηλικία και φύλο (Πίνακας Β). εκτιμήσεις αναλογία πιθανοτήτων και Wald διαστήματα εμπιστοσύνης για την αθροιστική επίδραση του αυτισμού με την ηλικία και το φύλο στα log-αποδόσεις του νεοπλάσματος (Πίνακας Γ). Σε μορφή πίνακα τα δεδομένα για το ποσοστό του καρκίνου στον αυτισμό και άλλες διαγνώσεις (Πίνακας Δ)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149041.s003

(PPTX)

S1 πίνακα. λίστες γονίδιο χρησιμοποιείται σε εμπλουτισμό ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149041.s004

(XLSX)

S2 πίνακα. Αναγνωριστικά των ατόμων εντός των Γενικών δημιουργείται αρχείο ΤΚΚ (c1_NIMH_Autism_HGSC_Broad_broad.vcf) με τη διάγνωση του αυτισμού, εξαιρουμένων των μη επηρεάζονται γονική δείγματα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0149041.s005

(XLSX)